一种卡巴他赛的制备方法
阅读说明：本技术 一种卡巴他赛的制备方法 (Preparation method of cabazitaxel ) 是由 黄春 王旭阳 王莉佳 陆叶梦 于 2021-08-27 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种卡巴他赛的制备方法,具体步骤包括：10-去乙酰基巴卡亭III用二氯甲烷和吡啶溶解,滴加氯甲酸-222-三氯乙酯进行反应,处理得中间体Ⅰ；将甲苯、4-二甲氨基吡啶、中间体I和多西侧链酸混合后搅拌,滴加N,N’-二环己基碳二亚胺,搅拌反应得中间体Ⅱ；中间体Ⅱ用乙酸乙酯和乙酸溶解,加入锌粉,搅拌反应得中间体Ⅲ,中间体Ⅲ用二氯甲烷溶清,加入1,8-双二甲氨基萘、分子筛和三甲基氧鎓四氟硼酸,搅拌反应得中间体Ⅳ；中间体Ⅳ用甲醇溶清,滴加1mol/L的盐酸甲醇溶液,搅拌反应得卡巴他赛,本发明常温即可实现甲基化,产品纯度好,收率高,起始物料易得,能进行大量制备。(The invention discloses a preparation method of cabazitaxel, which comprises the following specific steps: dissolving 10-deacetylbaccatin III with dichloromethane and pyridine, dropwise adding chloroformic acid-222-trichloroethyl ester for reaction, and processing to obtain an intermediate I; mixing toluene, 4-dimethylaminopyridine, the intermediate I and doxy side chain acid, stirring, dropwise adding N, N' -dicyclohexylcarbodiimide, and stirring to react to obtain an intermediate II; dissolving the intermediate II with ethyl acetate and acetic acid, adding zinc powder, stirring and reacting to obtain an intermediate III, dissolving the intermediate III with dichloromethane, adding 1, 8-bis (dimethylamino) naphthalene, a molecular sieve and trimethyl oxonium tetrafluoroborate, and stirring and reacting to obtain an intermediate IV; and dissolving the intermediate IV in methanol, dropwise adding 1mol/L hydrochloric acid methanol solution, and stirring to react to obtain cabazitaxel.)
技术领域
本发明涉及抗肿瘤原料药制备技术领域，尤其是涉及一种卡巴他赛的制备方法。
背景技术
卡巴他赛(Cabazitaxel，XRP-6258，商品名Jevtana)是法国赛诺菲.安万特(Sanofi-aventis)公司研发，于2010年6月17日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市的药物。该药物为注射剂，主要用于治疗晚期的、激素难治性、多西他赛治疗期间或之后恶化的前列腺癌症。
卡巴他赛的制备方法有很多种，有大致三类。第一类是以10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ为原料，在各种保护羟基的措施下通过分步实现甲基化的方式得到卡巴他赛，专利US5847170公开的方法就是典型的这类路线。该路线的缺点是路线偏长，总体收率偏低，而且使用的甲基化试剂为传统的碘甲烷，毒性非常大。
第二类路线是以10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ/2’位保护的多西他赛为原料，直接进行7,10位的甲基化，最后和侧链缩合及开环/脱保护等得到卡巴他赛。这类路线的甲基化需要使用三氟甲磺酸甲酯作为甲基化试剂，反应条件非常苛刻，不仅需要较低的温度(-70～-30℃)，所使用的溶剂四氢呋喃还需用二苯甲酮重蒸，非常不利于工业化生产。
第三类专利是原研赛诺菲使用的氢化路线，国内同族专利为CN1179775，整体路线偏长，7,10位甲基化是分两步进行，先在DMSO/醋酐/醋酸条件下，上2个二甲硫醚键，再通过雷尼镍氢化实现甲基化。雷尼镍本身在干燥状态下就特别容易起火星，配合氢气的存在，危险性非常大，对于放大生产的要求比较高。
但是，上述路线均有各自劣势，有的分2步实现7和10位甲基化导致路线偏长，有的使用了传统剧毒甲基化试剂(碘甲烷/硫酸二甲酯等)，有的需进行危险性较大的雷尼镍氢化，有的需要在较低温度实现甲基化，综合来讲都不适合放大生产。
发明内容
针对上述现有技术的缺点，本发明的目的是提供一种卡巴他赛的制备方法，本方法使用一步完成7和10位甲基化，使用了非常安全的甲基化试剂，常温即可实现甲基化，产品纯度好，收率高，能进行大量制备。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种卡巴他赛的制备方法，包括以下步骤：
S1：将10-去乙酰基巴卡亭III，以下简称10-DAB，用二氯甲烷和吡啶溶解，缓慢滴加氯甲酸-222-三氯乙酯，反应完全后，加水淬灭反应，之后萃取，浓缩有机相至大量固体析出，抽滤烘干得中间体Ⅰ；
S2：将甲苯、4-二甲氨基吡啶、中间体I和多西侧链酸混合后搅拌，滴加N,N’-二环己基碳二亚胺，搅拌反应，反应完全后，加入水和乙酸乙酯终止反应，离心收集滤液，滤液萃取，浓缩有机相得中间体Ⅱ；
S3：中间体Ⅱ加入乙酸乙酯和乙酸，搅拌溶清，缓慢加入锌粉，搅拌反应，反应结束后，进行过滤和中和，收集有机相；将有机相浓缩至无溶剂蒸出，之后结晶，抽滤干燥得中间体Ⅲ；
S4：将中间体Ⅲ用二氯甲烷溶清，加入1,8-双二甲氨基萘、分子筛和三甲基氧鎓四氟硼酸，搅拌反应；反应结束后，抽滤，将滤液浓缩至无溶剂蒸出，加入甲醇，搅拌溶清，加水析出固体，抽滤后干燥得中间体Ⅳ；
S5：将中间体Ⅳ用甲醇溶清，滴加1mol/L的盐酸甲醇溶液，搅拌反应，反应结束后，加水析出固体，抽滤、烘干、结晶得卡巴他赛；
上述制备过程发生的反应路线如下：
进一步的，在步骤S1中，采用稀盐酸、碳酸氢钠溶液萃取。
进一步的，在步骤S2中，N,N’-二环己基碳二亚胺使用甲苯稀释，甲苯与N,N’-二环己基碳二亚胺的比例为1.4～1.5(W/W)。
进一步的，在步骤S2中，滤液分别用稀盐酸和氯化钠溶液萃取。
进一步的，在步骤S3中，过滤后滤液用碳酸氢钠溶液中和；用乙酸乙酯和正庚烷结晶。
进一步的，在步骤S1中，氯甲酸-222-三氯乙酯的用量与原料10-DAB的比例为1.2～1.4(W/W)；反应温度为0～10℃，反应时间0.5～1h。
进一步的，在步骤S2中，所述多西侧链酸的结构如下所示，它与中间体I的比例为0.62～0.64(W/W)；4-二甲氨基吡啶与中间体I的比例为0.07～0.12(W/W)；甲苯与中间体I的比例为8～11(W/W)；N,N’-二环己基碳二亚胺与中间体I的比例为0.40～0.65(W/W)；反应温度为10～20℃，反应时间0.5～1h。
进一步的，在步骤S3中，所述锌粉与中间体I的比例为2.1～3.4(W/W)；乙酸乙酯与中间体I的比例为13～14(W/W)；乙酸与中间体I的比例为3.8～4.2(W/W)。
进一步的，在步骤S4中，所述1,8-双二甲氨基萘与中间体Ⅲ的比例为2.0～2.4(W/W)，三甲基氧鎓四氟硼酸与中间体Ⅲ的比例为1.4～1.6(W/W)；分子筛与中间体Ⅲ的比例为0.9～1.1(W/W)；反应温度为10～20℃，反应时间为8～12h。
进一步的，在步骤S5中，1mol/L的盐酸甲醇溶液和中间体Ⅳ的比例为1.50～1.65(W/W)；反应温度为10～20℃，反应时间为3～5h。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
1.本发明的工艺中所有条件均不涉及其他路线涉及的超低温、氢化等极端条件，条件温和，更容易实现工业化生产。另外，传统的甲基化试剂碘甲烷具有非常低的沸点，反应过程中难免挥发，生产人员容易吸入后产生较高致癌风险，而本发明所述甲基化试剂为三甲基氧鎓四氟硼酸盐，是一种固体，不具挥发性，可以避免生产人员暴露于高致癌风险生产区域中。
2.通过一步反应实现了7位和10位的甲基化，缩短了反应步骤，相较于CN104109142A等分步式进行7、10位甲基化的工艺路线，提高了反应收率，进一步提高经济效益。
3.起始物料10-去乙酰基巴卡亭III为天然提取产物，相对于一些路线使用的半合成工业制品(如CN103242267B使用7,10-二甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭III为原料)，产量及价格都更加有优势，本工艺适合大量制备。
附图说明
图1为本发明实施例1所得卡巴他赛的HPLC图谱。
图2为本发明实施例1所得卡巴他赛MS图谱。
图3为本发明实施例1所得卡巴他赛1H NMR图谱。
图4为本发明实施例1所得卡巴他赛13C NMR图谱。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图和具体实施方式对本发明提出的技术方案作进一步详细说明。根据下面说明，本发明的优点和特征将更清楚。需要说明的是，附图采用非常简化的形式且均使用非精准的比例，仅用以方便、明晰地辅助说明本发明实施方式的目的。为了使本发明的目的、特征和优点能够更加明显易懂，请参阅附图。任何结构的修饰、比例关系的改变或数值的调整，在不影响本发明所能产生的功效及所能达成的目的下，均应仍落在本发明所揭示的技术内容能涵盖的范围内。
实施例1：
一种卡巴他赛的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1：将79.50kg二氯甲烷、29.46kg吡啶和6kg10-去乙酰基巴卡亭III(简称10-DAB)加入反应釜，搅拌，使之溶清，降温至0～5℃；将7.2kg氯甲酸-222-三氯乙酯用3.99kg二氯甲烷溶解后滴加到反应釜中，加完在0～10℃下搅拌反应30分钟，TLC监控反应。
反应结束后，加入纯化水淬灭反应，再加约125.4kg3mol/L的稀盐酸中和，搅拌，静置后分层，收集有机相，用16.5kg 9％的碳酸氢钠溶液洗涤，有机相分批转入旋转蒸发仪中减压蒸馏至无溶剂蒸出，得9kg中间体I。
步骤S2：将78kg甲苯、0.63kg 4-二甲氨基吡啶、上述9kg中间体I和5.61kg多西侧链酸加入反应釜，搅拌；将3.6kg N,N’-二环己基碳二亚胺用5.19kg甲苯溶解后滴加到反应釜中，加完后控温10～20℃搅拌反应30分钟。
反应结束后，加入30kg纯化水和27kg乙酸乙酯终止反应，搅拌约1.5小时，离心收集滤液，用约30.6kg 0.2mol/L稀盐酸洗涤，静置后分层，水相用5.4kg乙酸乙酯萃取，静置后分层，合并有机相，用9％氯化钠溶液洗涤两次(每次用16.5kg氯化钠溶液)，有机相用24kg无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩至无明显溶液流出得中间体Ⅱ。
步骤S3：中间体Ⅱ中加入120L乙酸乙酯和36L乙酸，搅拌溶清。分批缓慢加入19kg锌粉，在0～10℃继续搅拌反应1小时。
反应结束后，过滤，有机相用约110kg 9％的碳酸氢钠溶液中和，收集有机相，将有机相浓缩至无溶剂蒸出，加入90L乙酸乙酯，搅拌0.5h，再缓慢加入300L正庚烷，继续搅拌1h。离心收集固体，烘干得7.8kg中间体Ⅲ。
步骤S4：将7.8kg中间体Ⅲ和156L二氯甲烷加入反应釜，搅拌溶清，加入18kg 1,8-双二甲氨基萘和7.8kg分子筛，将12.48kg三甲基氧鎓四氟硼酸分批加入反应釜中，加完在10～20℃搅拌反应10h。
反应结束后，将反应液离心，将滤液浓缩至无溶剂蒸出。加入138L甲醇，搅拌溶清，准备330L纯化水，缓慢加入至溶液变浑浊，搅拌0.5h，再将剩余的纯化水全部加入，搅拌1h。离心收集固体，烘干得8.8kg中间体Ⅳ。
步骤S5：将8.8kg中间体Ⅳ和264L甲醇加入反应釜中，搅拌使之溶清。控温15±5℃，开始滴加14.52kg 1mol/L的盐酸甲醇溶液。加料完毕后，继续控温10～20℃反应3h。
反应结束后，缓慢加入500L纯化水，析出大量固体，抽滤，烘干得卡巴他赛粗品。卡巴他赛粗品用20L二氯甲烷和5L甲醇溶清，搅拌下加入50L正庚烷，析出大量固体，抽滤、烘干后加28L丙酮溶清，缓慢加纯化水，析出大量固体，抽滤烘干得2.83kg卡巴他赛，纯度为99.47％(HPLC图谱见图1)，总收率为30.7％(以10-去乙酰基巴卡亭III计)。这是与根据以往的国际公开专利WO 96/30355号中公开的方法制造卡巴他赛时的约4％的总收率相比大幅地提高的水平。
如图2所示，本实施例中卡巴他赛的MS图谱，其中，其质荷比m/z＝858.3[M+Na]+，可以推断分子量为835，与目标化合物一致。
如图3所示，为本实施例卡巴他赛的1H NMR图谱，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ：8.11(2H,d,J＝7.5Hz,ArH),7.62(1H,t,J＝7.0Hz,ArH),7.51(2H,t,J＝7.5Hz,ArH),7.41(4H,m,ArH),7.34(1H,m,ArH),6.24(1H,t,J＝8.3Hz,H13),5.66(1H,d,J＝6.5Hz,H2),5.55(1H,d,J＝9Hz,H32),5.29(1H,m,H31),4.99(1H,d,J＝9.5Hz,H5),4.83(1H,s,H10),4.65(1H,s,H37),4.31(1H,d,J＝8.5Hz,H20),4.20(1H,d,J＝8Hz,H20),3.89(1H,dd,J＝10Hz,6.5Hz,H7),3.84(1H,d,J＝6.5Hz,H3),3.47(3H,s,H29),3.32(3H,s,H28),2.71(1H,m,H6),2.38(3H,s,H27),2.30(2H,m,2H14),1.91(3H,s,H18),1.84(1H,m,H6),1.74(3H,s,H19),1.38(9H,s,H40),1.24(3H,s,3H16/3H17),1.22(3H,s,3H16/3H17).
如图4所示，本实施例卡巴他赛13C NMR图谱，其中，13C NMR(125MHz,CDCl3)δ：206.816,204.834,172.592,170.315,166.842,155.267,138.617,138.466,135.587,133.499,130.047,129.24,128.68,128.538,127.903,126.777,84.041,82.584,81.664,80.682,80.053,78.655,77.251,74.564,73.69,72.373,57.228,56.91,56.852,56.211,47.337,43.241,35.256,32.046,30.773,28.139,26.762,22.567,20.655,14.504。
实施例2：
步骤S1：将1325g二氯甲烷、491g吡啶和100g10-去乙酰基巴卡亭III(简称10-DAB)加入500mL反应瓶，搅拌，使之溶清，降温至0～5℃；将140g氯甲酸-222-三氯乙酯用66.5g二氯甲烷溶解后滴加到反应釜中，加完在0～10℃下搅拌反应1h。
反应结束后，加入纯化水淬灭反应，再加稀盐酸中和，搅拌，静置后分层，收集有机相，用9％的碳酸氢钠溶液洗涤，有机相减压蒸馏至无溶剂蒸出，得149.5g中间体I。
步骤S2：将1495mL甲苯、10.5g 4-二甲氨基吡啶、上述149.5g中间体I和95.7g多西侧链酸加入反应瓶，搅拌；将59.9g N,N’-二环己基碳二亚胺用甲苯溶解后滴加到反应液中，加完后控温10～20℃搅拌反应1h。
反应结束后，加入纯化水和乙酸乙酯终止反应，搅拌约1.5小时，抽滤收集滤液，用0.2mol/L稀盐酸洗涤，静置后分层，用9％氯化钠溶液洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩至无明显溶液流出得中间体Ⅱ。
步骤S3：中间体Ⅱ中加入1993mL乙酸乙酯和598mL乙酸，搅拌溶清。分批缓慢加入318.9g锌粉，在0～10℃继续搅拌反应1小时。
反应结束后，过滤，有机相用饱和碳酸氢钠溶液中和，收集有机相，将有机相浓缩至无溶剂蒸出，加入4L乙酸乙酯，搅拌0.5h，再缓慢加入15L正庚烷，继续搅拌1h。抽滤收集固体，烘干得118.9g中间体Ⅲ。
步骤S4：将118.9g中间体Ⅲ和2.4L二氯甲烷加入反应瓶，搅拌溶清，加入285g 1,8-双二甲氨基萘和118.9g分子筛，将167g三甲基氧鎓四氟硼酸缓慢加入反应瓶中，加完在10～20℃搅拌反应12h。
反应结束后，将反应液抽滤，将滤液浓缩至无溶剂蒸出。加入2.3L甲醇，搅拌溶清，准备5.5L纯化水，缓慢加入至溶液变浑浊，搅拌0.5h，再将剩余的纯化水全部加入，搅拌1h。抽滤收集固体，烘干得142g中间体Ⅳ。
步骤S5：将142g中间体Ⅳ和4.3L甲醇加入反应瓶中，搅拌使之溶清。控温15±5℃，开始滴加213g 1mol/L的盐酸甲醇溶液。加料完毕后，继续控温10～20℃反应5h。
反应结束后，缓慢加入8L纯化水，析出大量固体，抽滤，烘干得卡巴他赛粗品。卡巴他赛粗品用330mL二氯甲烷和85mL甲醇溶清，搅拌下加入800mL正庚烷，析出大量固体，抽滤、烘干得45.6g卡巴他赛，总收率为29.7％(以10-去乙酰基巴卡亭III计)。
实施例3：
步骤S1：将1325g二氯甲烷、491g吡啶和100g10-去乙酰基巴卡亭III(简称10-DAB)加入500mL反应瓶，搅拌，使之溶清，降温至0～5℃；将130g氯甲酸-222-三氯乙酯用66.5g二氯甲烷溶解后滴加到反应釜中，加完在0～10℃下搅拌反应40分钟。
反应结束后，加入纯化水淬灭反应，再加稀盐酸中和，搅拌，静置后分层，收集有机相，用9％的碳酸氢钠溶液洗涤，有机相减压蒸馏至无溶剂蒸出，得146.4g中间体I。
步骤S2：将1500mL甲苯、10.5g 4-二甲氨基吡啶、上述146.4g中间体I和93g多西侧链酸加入反应瓶，搅拌；将60g N,N’-二环己基碳二亚胺用甲苯溶解后滴加到反应液中，加完后控温10～20℃搅拌反应1h。
反应结束后，加入纯化水和乙酸乙酯终止反应，搅拌约1.5小时，抽滤收集滤液，用0.2mol/L稀盐酸洗涤，静置后分层，用9％氯化钠溶液洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩至无明显溶液流出得中间体Ⅱ。
步骤S3：中间体Ⅱ中加入2L乙酸乙酯和600mL乙酸，搅拌溶清。分批缓慢加入310g锌粉，在0～10℃继续搅拌反应1小时。
反应结束后，过滤，有机相用饱和碳酸氢钠溶液中和，收集有机相，将有机相浓缩至无溶剂蒸出，加入4L乙酸乙酯，搅拌0.5h，再缓慢加入15L正庚烷，继续搅拌1h。抽滤收集固体，烘干得114.5g中间体Ⅲ。
步骤S4：将114.5g中间体Ⅲ和2.4L二氯甲烷加入反应瓶，搅拌溶清，加入229g 1,8-双二甲氨基萘和114.5g分子筛，将172g三甲基氧鎓四氟硼酸缓慢加入反应瓶中，加完在10～20℃搅拌反应8h。
反应结束后，将反应液抽滤，将滤液浓缩至无溶剂蒸出。加入2.3L甲醇，搅拌溶清，准备5.5L纯化水，缓慢加入至溶液变浑浊，搅拌0.5h，再将剩余的纯化水全部加入，搅拌1h。抽滤收集固体，烘干得135g中间体Ⅳ。
步骤S5：将135g中间体Ⅳ和4L甲醇加入反应瓶中，搅拌使之溶清。控温15±5℃，开始滴加205g 1mol/L的盐酸甲醇溶液。加料完毕后，继续控温10～20℃反应5h。
反应结束后，缓慢加入8L纯化水，析出大量固体，抽滤，烘干得卡巴他赛粗品。卡巴他赛粗品用330mL二氯甲烷和85mL甲醇溶清，搅拌下加入800mL正庚烷，析出大量固体，抽滤、烘干得43.0g卡巴他赛，总收率为28.0％(以10-去乙酰基巴卡亭III计)。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
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