一种10-甲氧基多西他赛的制备方法
阅读说明：本技术 一种10-甲氧基多西他赛的制备方法 (Preparation method of 10-methoxy docetaxel ) 是由 黄春 陆叶梦 王莉佳 王旭阳 石宏宇 于 2021-09-07 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种10-甲氧基多西他赛的制备方法,其技术方案包括以下步骤：S1、将Cab-3用二氯甲烷溶清,加入双二甲氨基萘,搅拌下加入三甲基氧鎓四氟硼酸；加水淬灭反应,萃取分液得混合物；S2、将S1所得混合物用二氯甲烷和吡啶溶清,加入氯甲酸三氯乙酯,搅拌反应,加水淬灭反应,经柱层析纯化得甲氧基多西他赛前体；S3、将甲氧基多西他赛前体用乙酸乙酯和乙酸溶清,加入锌粉,搅拌反应,加入碳酸氢钠溶液,浓缩有机相得甲氧基多西他赛前体,S4、10-甲氧基多西他赛前体用甲醇溶解,加入稀盐酸,搅拌反应,经柱层析纯化得10-甲氧基多西他赛；本发明的优点在于有效实现10-甲氧基多西他赛与极性相近的其他产物的分离,收率较高,操作简易。(The invention discloses a preparation method of 10-methoxy docetaxel, which comprises the following steps: s1, dissolving Cab-3 with dichloromethane, adding bis-dimethylamino-naphthalene, and adding trimethyloxonium tetrafluoroborate while stirring; adding water to quench the reaction, and extracting and separating liquid to obtain a mixture; s2, dissolving the mixture obtained in the step S1 with dichloromethane and pyridine, adding trichloroethyl chloroformate, stirring for reaction, adding water for quenching reaction, and purifying by column chromatography to obtain a methoxy docetaxel precursor; s3, dissolving the methoxy docetaxel precursor in ethyl acetate and acetic acid, adding zinc powder, stirring for reaction, adding a sodium bicarbonate solution, concentrating an organic phase to obtain a methoxy docetaxel precursor, dissolving the S4 and 10-methoxy docetaxel precursor in methanol, adding diluted hydrochloric acid, stirring for reaction, and purifying by column chromatography to obtain 10-methoxy docetaxel; the method has the advantages of effectively realizing the separation of the 10-methoxy docetaxel and other products with similar polarity, along with higher yield and simple and easy operation.)
技术领域
本发明涉及抗癌药品制备技术领域，尤其涉及一种10-甲氧基多西他赛的制备方法。
背景技术
卡巴他赛(Cabazitaxel，XRP-6258，商品名Jevtana)是法国赛诺菲.安万特(Sanofi-aventis)公司研发，于2010年6月17日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市的药物。该药物为注射剂，主要用于治疗晚期的、激素难治性、多西他赛治疗期间或之后恶化的前列腺癌症。
卡巴他赛的杂质有很多，其中有一个几乎所有合成路线都会涉及到的杂质为10-甲氧基多西他赛，它是由于合成工艺中会有部分物料无法同时完成7和10位的甲基化，导致了卡巴他赛前体杂质的产生，最终脱去保护得到10-甲氧基多西他赛。该杂质的性质较为特殊，与7/10位均为甲基化衍生得到的杂质多西他赛极性接近，很难实现分离。10-甲氧基多西他赛的制备对于原料药的质量控制和质量研究来说非常重要。
发明内容
针对上述现有技术的缺点，本发明的目的是提供一种10-甲氧基多西他赛的制备方法，其优点在于通过控制反应条件及选择性保护，可以有效实现10-甲氧基多西他赛与极性相近的其他产物的分离，收率较高，操作简易。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种10-甲氧基多西他赛的制备方法，包括以下步骤：
S1、将卡巴他赛Cab-3用二氯甲烷溶清，加入1,8-双二甲氨基萘，搅拌下加入三甲基氧鎓四氟硼酸。反应完全后，加水淬灭反应，萃取分液，浓缩有机相至无溶剂蒸出，柱层析纯化得Cab-3和10-甲氧基杂质的混合物；
S2、将S1所得混合物用二氯甲烷和吡啶溶清，加入氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯，搅拌反应，反应完全后，加水淬灭反应，加入盐酸萃取，有机相浓缩，经柱层析纯化得7-Troc-10-甲氧基多西他赛前体；
S3、将7-Troc-10-甲氧基多西他赛前体用乙酸乙酯和乙酸溶清，加入锌粉，搅拌反应，反应完全后，反应液抽滤，滤液加入碳酸氢钠溶液，中和至无气泡产生，分液收集有机相，再用水洗涤，浓缩有机相得10-甲氧基多西他赛前体；
S4、将10-甲氧基多西他赛前体用甲醇溶解，加入1mol/L稀盐酸，搅拌反应，反应完全后，加入纯化水，析出大量固体，抽滤，滤饼经柱层析纯化得10-甲氧基多西他赛；
上述制备过程的反应路线如下：
进一步的，在步骤S1中，1,8-双二甲氨基萘的用量与原料Cab-3的比例为0.69～0.92(W/W)。
进一步的，步骤S1中，三甲基氧鎓四氟硼酸的用量与原料Cab-3的比例为0.32～0.48(W/W)。
进一步的，在步骤S1中，二氯甲烷的用量与原料Cab-3的比例为18～22(V/W)，反应温度为20～25℃，反应时间1～2h。
进一步的，在步骤S2中，氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯与混合物的比例为0.68～0.80(W/W)。
进一步的，在步骤S2中，二氯甲烷的用量与混合物的比例为9～10(V/W)，吡啶的用量与混合物的比例为2.8～3.2(V/W)，反应温度为15～20℃，反应时间1～2h。
进一步的，在步骤S3中，锌粉与7-Troc-10-甲氧基多西他赛前体的比例为1.16～1.50(W/W)。
进一步的，步骤S3中，乙酸乙酯的用量与7-Troc-10-甲氧基多西他赛前体的比例为9.5～10(V/W)，乙酸的用量与7-Troc-10-甲氧基多西他赛前体的比例为2.5～2.8(V/W)，反应温度为0～10℃，反应时间2～3h。
进一步的，在步骤S4中，1mol/L稀盐酸与10-甲氧基多西他赛前体的比例为2.12～2.50(W/W)。
进一步的，在步骤S4中，反应温度为0～10℃，反应时间2～3h。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
1.通过严格控制甲基化反应条件，尽可能多地生成10-甲氧基的杂质(10-MeOImpurity)，在步骤1中进行柱层析使得目标物与10-甲氧基的杂质以及Cab-4得以有效分离，此步骤不进行分离将在后续选择性保护后无法与上述两种物质分离，再通过选择性保护，使得10-甲氧基的杂质和极性一致的Cab-3衍生成极性差距较大的产物，以便于通过柱层析纯化进行分离，最后脱去保护得到目标物，提高收率。
2.采用四个步骤分离相关产物，大大简化了步骤，并且相关反应的时间都在几个小时以内，有利于提高药品的生产效率。
3.反应条件在0～25℃的范围中，反应条件容易达到，适用于大规模工业生产。
附图说明
图1为本发明实施例1所得10-甲氧基多西他赛的HPLC图谱。
图2为本发明实施例1所得10-甲氧基多西他赛的MS图谱。
图3为本发明实施例1所得10-甲氧基多西他赛的1H NMR图谱。
图4为本发明实施例1所得10-甲氧基多西他赛的13C NMR图谱。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图和具体实施方式对本发明提出的装置作进一步详细说明。根据下面说明，本发明的优点和特征将更清楚。需要说明的是，附图采用非常简化的形式且均使用非精准的比例，仅用以方便、明晰地辅助说明本发明实施方式的目的。为了使本发明的目的、特征和优点能够更加明显易懂，请参阅附图。须知，本说明书所附图式所绘示的结构、比例、大小等，均仅用以配合说明书所揭示的内容，以供熟悉此技术的人士了解与阅读，并非用以限定本发明实施的限定条件，故不具技术上的实质意义，任何结构的修饰、比例关系的改变或大小的调整，在不影响本发明所能产生的功效及所能达成的目的下，均应仍落在本发明所揭示的技术内容能涵盖的范围内。
实施例1：
步骤S1：将10g卡巴他赛Cab-3用200ml二氯甲烷溶清，加入6.9g 1,8-双二甲氨基萘，搅拌下加入3.2g三甲基氧鎓四氟硼酸，室温25℃反应1h。反应完全后，加水淬灭反应，萃取分液，浓缩有机相至无溶剂蒸出，柱层析纯化得8.2g Cab-3和10-甲氧基杂质的混合物。
S2：将上述8.2g混合物用80ml二氯甲烷和25ml吡啶溶清，加入5.6g氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯，15℃搅拌反应2h。反应完全后，加水淬灭反应，加入盐酸萃取，有机相浓缩，经柱层析纯化得3.6g 10-甲氧基多西他赛前体。
S3：将3.6g 7-Troc-10-甲氧基多西他赛前体用36ml乙酸乙酯和10ml乙酸溶清，加入4.2g锌粉，冰浴0℃搅拌反应3h。反应完全后，反应液抽滤，滤液加入碳酸氢钠溶液，中和至无气泡产生，分液收集有机相，再用水洗涤，浓缩有机相得3.0g 10-甲氧基多西他赛前体。
S4：将3.0g 10-甲氧基多西他赛前体用100ml甲醇溶解，加入6.4g 1mol/L稀盐酸，0℃搅拌反应3h。反应完全后，加200ml入纯化水，析出大量固体，抽滤，滤饼经柱层析纯化得2.5g 10-甲氧基多西他赛，纯度为99.234％，总收率为28.2％，液相图谱见附图1。
如图2所示，本实施例中10-甲氧基多西他赛的MS图谱，其中，其质荷比m/z＝844.3[M+Na]+，可以推断分子量为821，与目标化合物一致。
如图3所示，为本实施例10-甲氧基多西他赛的1H NMR图谱，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ：8.10(2H,d,J＝7.5Hz,ArH),7.60(1H,t,J＝7.3Hz,ArH),7.49(2H,t,J＝7.8Hz,ArH),7.41(4H,m,ArH),7.32(1H,m,ArH),6.24(1H,t,J＝8.5Hz,H13),5.68(1H,d,J＝7.0Hz,H2),5.41(1H,d,J＝8.5Hz,H31),5.26(1H,m,H30),4.94(2H,H5 overlapped withH10),4.62(1H,s,H36),4.29(1H,d,J＝8.5Hz,H20),4.22(1H,dd,J＝10.5Hz,7.0Hz,H7),4.18(1H,d,J＝8.5Hz,H20),3.86(1H,d,J＝7.0Hz,H3),3.44(3H,s,H28),2.57(1H,m,H6),2.36(3H,s,H27),2.28(2H,m,2H14),1.88(3H,s,H18),1.81(1H,m,H6),1.69(3H,s,H19),1.35(9H,s,H39),1.22(3H,s,3H16/3H17),1.20(3H,s,3H16/3H17)。
如图4所示，本实施例10-甲氧基多西他赛13C NMR图谱，其中，13C NMR(125MHz,CDCl3)δ：206.696,170.256,167.073,155.367,139.175,135.193,133.645,130.179,129.273,128.835,128.677,128.056,126.812,102.506,84.256,82.709,81.355,80.239,78.856,76.638,74.906,73.684,72.498,71.96,58.69,57.9,56.892,56.236,46.804,43.223,37.107,35.431,28.201,26.47,22.61,20.891,14.477,9.725。
以上相关图谱见附图。
实施例2：
步骤S1：将10g Cab-3用200ml二氯甲烷溶清，加入9.2g 1,8-双二甲氨基萘，搅拌下加入4.8g三甲基氧鎓四氟硼酸，20℃反应2h。反应完全后，加水淬灭反应，萃取分液，浓缩有机相至无溶剂蒸出，柱层析纯化得8.5gCab-3和10-甲氧基杂质的混合物。
S2：将上述8.5g混合物用80ml二氯甲烷和25ml吡啶溶清，加入6.8g氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯，20℃搅拌反应1h。反应完全后，加水淬灭反应，加入盐酸萃取，有机相浓缩，经柱层析纯化得3.8g 10-甲氧基多西他赛前体。
S3：将3.8g 7-Troc-10-甲氧基多西他赛前体用38ml乙酸乙酯和10ml乙酸溶清，加入5.7g锌粉，10℃搅拌反应2h。反应完全后，反应液抽滤，滤液加入碳酸氢钠溶液，中和至无气泡产生，分液收集有机相，再用水洗涤，浓缩有机相得3.2g 10-甲氧基多西他赛前体。
S4：将3.2g 10-甲氧基多西他赛前体用100ml甲醇溶解，加入8g 1mol/L稀盐酸，10℃搅拌反应2h。反应完全后，加200ml入纯化水，析出大量固体，抽滤，滤饼经柱层析纯化得2.7g 10-甲氧基多西他赛，纯度98.7％，总收率为30.4％。
对比例1：(更换为最为常见的碘甲烷和氢化钠组合作为甲基化试剂)
步骤S1：将10g Cab-3用200ml二氯甲烷溶清，加入2ml碘甲烷移入冰浴中，搅拌下加入1.3g氢化钠(60％)，反应2h。加水淬灭反应，萃取分液，浓缩有机相至无溶剂蒸出，柱层析纯化得2.8g Cab-3和10-甲氧基杂质的混合物。由于碘甲烷和氢化钠的组合甲基化能力太强，很难控制在单甲基化产物的阶段，更容易实现多位置的甲基化，故得到所需的10-甲氧基杂质偏少。
S2：将上述2.8g混合物用28ml二氯甲烷和9ml吡啶溶清，加入2.2g氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯，20℃搅拌反应1h。反应完全后，加水淬灭反应，加入盐酸萃取，有机相浓缩，经柱层析纯化得0.2g 10-甲氧基多西他赛前体。
S3：将0.2g 10-甲氧基多西他赛前体用10ml甲醇溶解，加入0.5ml 1mol/L稀盐酸，10℃搅拌反应2h。反应完全后，加20ml入纯化水，析出固体，抽滤，滤饼经柱层析纯化得0.0528g 10-甲氧基多西他赛，纯度95.4％，总收率为0.6％。
实验结果：对最终10-甲氧基多西他赛的纯度和总收率进行对比，传统的方法制备的10-甲氧基多西他赛，其纯度和收率远低于本发明。
对比例2：(将1,8-双二甲氨基萘更换为同类型的2,3-二氨基萘)
制备步骤与实施例1相同，将S1中使用同当量的1,8-双二甲氨基萘替换为2,3-二氨基萘。
将1g Cab-3用20ml二氯甲烷溶清，加入0.5g 2,3-二氨基萘，搅拌下加入0.3g三甲基氧鎓四氟硼酸，室温25℃反应1h。TLC监测，未见明显的目标产物生成。补加5.1g 2,3-二氨基萘和0.3g三甲基氧鎓四氟硼酸，继续反应2h，TLC监测，仍未见明显的新产物生成。放弃此路线。
实验结果：由于2,3-二氨基萘与1,8-双二甲氨基萘虽然都是碱且结构类似，但与三甲基氧鎓四氟硼酸的组合不能起到甲基化的效果。
对比例3：(将1,8-双二甲氨基萘更换为其他类型的碱)
制备步骤与实施例1相同，将S1中使用1,8-双二甲氨基萘分别替换为碳酸钠、N,N-二异丙基乙胺、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶、三乙胺和叔丁醇钾进行反应。(以上各种碱均能找到文献报道，与三甲基氧鎓四氟硼酸组合使用实现羟基的甲基化)
实验结果：更换为其他碱也无法实现甲基化。
对比例4：(将三甲基氧鎓四氟硼酸更换为同类型的对三氟甲磺酸甲酯)
制备步骤与实施例1相同，将S1中使用三甲基氧鎓四氟硼酸更换更换为三氟甲磺酸甲酯，并且与1,8-双二甲氨基萘不能起到最佳的反应结果，最终纯化得10-甲氧基多西他赛，纯度为95.6％，总收率为9.8％。
实验结果：三甲基氧鎓四氟硼酸与三氟甲基硼酸的甲基化能力存在差异，三氟甲磺酸甲酯活性太强，目标产物较少，影响了最终10-甲氧基多西他赛的纯度和收率。
对比例5：(未进行衍生，即未进行本发明S2和S3的处理)
步骤S1：将10g Cab-3用200ml二氯甲烷溶清，加入9.2g 1,8-双二甲氨基萘，搅拌下加入4.8g三甲基氧鎓四氟硼酸，20℃反应2h。反应完全后，加水淬灭反应，萃取分液，浓缩有机相至无溶剂蒸出，柱层析纯化得8.8gCab-3和10-甲氧基杂质的混合物。
S2：将8.8g上述混合物用250ml甲醇溶解，加入8g 1mol/L稀盐酸，10℃搅拌反应2h。反应完全后，加200ml入纯化水，析出大量固体，抽滤，滤饼尝试柱层析纯化，无法有效分离。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
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