一种除去卡巴他赛中特定单杂的方法
阅读说明：本技术 一种除去卡巴他赛中特定单杂的方法 (Method for removing specific single impurity in cabazitaxel ) 是由 王莉佳 黄春 陆叶梦 王旭阳 于 2021-08-31 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种除去卡巴他赛中特定单杂的方法,其技术方案要点包括以下步骤：S1、将卡巴他赛前体用四氢呋喃溶清,加入4-二甲氨基吡啶,搅拌下滴加乙酸酐,反应完全后,加水淬灭反应,加二氯甲烷萃取,浓缩有机相至无溶剂蒸出,得卡巴他赛前体衍生物；S2：将卡巴他赛前体衍生物用甲醇溶清,加入盐酸甲醇溶液,搅拌反应,反应完全后,加入碳酸氢钠溶液至pH为6～7,滴加纯化水,析出固体,离心、干燥得卡巴他赛粗品；S3：卡巴他赛粗品经柱层析纯化、结晶得卡巴他赛成品,本发明的优点在于使得最难除去的7-甲氧基多西他赛转化为7-甲氧基-10-乙酰基多西他赛,未破坏卡巴他赛前体的结构,保证了卡巴他赛主线的反应不受影响,保证收率。(The invention discloses a method for removing specific single impurity in cabazitaxel, which has the technical scheme key points that the method comprises the following steps: s1, dissolving and cleaning a cabazitaxel precursor with tetrahydrofuran, adding 4-dimethylaminopyridine, dropwise adding acetic anhydride while stirring, adding water to quench the reaction after the reaction is completed, adding dichloromethane to extract, concentrating an organic phase until no solvent is evaporated out, and obtaining a cabazitaxel precursor derivative; s2: dissolving a cabazitaxel precursor derivative in methanol, adding a hydrochloric acid methanol solution, stirring for reaction, after the reaction is completed, adding a sodium bicarbonate solution until the pH value is 6-7, dropwise adding purified water, separating out a solid, centrifuging, and drying to obtain a cabazitaxel crude product; s3: the invention has the advantages that 7-methoxy docetaxel which is most difficult to remove is converted into 7-methoxy-10-acetyl docetaxel without damaging the structure of a cabazitaxel precursor, the reaction of a cabazitaxel mainline is not influenced, and the yield is ensured.)
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物制备技术领域，尤其涉及一种除去卡巴他赛中特定单杂的方法。
背景技术
卡巴他赛(Cabazitaxel，XRP-6258，商品名Jevtana)是法国赛诺菲.安万特(Sanofi-aventis)公司研发，于2010年6月17日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市的药物。该药物为注射剂，主要用于治疗晚期的、激素难治性、多西他赛治疗期间或之后恶化的前列腺癌症。
卡巴他赛的杂质有很多，其中有一个几乎所有合成路线都会涉及到的杂质为7-甲氧基多西他赛，它是由于合成工艺中会有部分物料无法同时完成7和10位的甲基化，导致了卡巴他赛前体杂质的产生(杂质产生机制如下所示)，最终脱去保护得到7-甲氧基多西他赛,杂质产生机制如下所示:
该杂质的性质较为特殊，结构同卡巴他赛类似，在液相色谱中保留时间与卡巴他赛很接近，TLC无法实现7-甲氧基多西他赛和卡巴他赛的分离，这就导致了无法通过柱层析(正相/反相)进行有效纯化，为卡巴他赛工艺中最难除去的杂质。该杂质在卡巴他赛粗品中含量较高，如果实现不了高效的纯化，就无法得到高纯度的卡巴他赛产品。实践表明，单纯通过重结晶也是很难将该杂质降低至0.1％的水平，同时保证一定的收率。
发明内容
针对上述现有技术的缺点，本发明的目的是提供一种除去卡巴他赛中特定单杂的方法，本方法通过对杂质进行衍生化处理，同时保证卡巴他赛本身不反应，再进行柱层析分离，产品纯度好(单杂小于0.1％)，收率高，能进行大量制备。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种除去卡巴他赛中特定单杂的方法，单杂为7-甲氧基多西他赛，包括以下步骤：
S1、将卡巴他赛前体用四氢呋喃溶清，加入4-二甲氨基吡啶，搅拌下滴加乙酸酐，反应完全后，加水淬灭反应，加二氯甲烷萃取，浓缩有机相至无溶剂蒸出，得卡巴他赛前体衍生物，在S1中卡巴他赛前体未反应，卡巴他赛前体杂质反应转化为卡巴他赛前体杂质衍生物；
S2：将卡巴他赛前体衍生物用甲醇溶清，加入盐酸甲醇溶液，搅拌反应，反应完全后，加入碳酸氢钠溶液至pH为6～7，滴加纯化水，析出固体，离心、干燥得卡巴他赛粗品，其中卡巴他赛前体杂质衍生物其中转化为7-甲氧基-10-乙酰基多西他赛；
S3：卡巴他赛粗品经柱层析纯化、结晶，将7-甲氧基-10-乙酰基多西他赛与卡巴他赛分离，得卡巴他赛成品；
上述制备过程发生的反应路线如下：
进一步的，在步骤S1中，4-二甲氨基吡啶的用量与原料卡巴他赛前体的比例为0.5～1.0(W/W)。
进一步的，在步骤S1中，乙酸酐的用量与原料卡巴他赛前体的比例为0.4～0.8(W/W)。。
进一步的，在步骤S1中，四氢呋喃的用量与原料卡巴他赛前体的比例为8～10(W/W)。
进一步的，在步骤S1中，反应温度为20～25℃，反应时间1～2h。
进一步的，在步骤S1中，二氯甲烷的用量与原料卡巴他赛前体的比例为20～30(W/W)。
进一步的，在步骤S2中，盐酸甲醇溶液的浓度为1～2mol/L。
进一步的，在步骤S2中，盐酸甲醇溶液与卡巴他赛前体衍生物的比例为2～2.5(W/W)。
进一步的，在步骤S2中，反应温度为15～20℃，反应时间2～4h。
进一步的，在步骤S3中，所述柱层析纯化为正相硅胶柱层析纯化，其流动相为乙酸乙酯和正庚烷。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
1.在步骤S1中，卡巴他赛前体杂质发生反应转变为卡巴他赛前体杂质衍生物，而卡巴他赛前体未发生反应；在步骤S2中，卡巴他赛前体脱保护转变为卡巴他赛，卡巴他赛前体杂质衍生物脱保护转变为7-甲氧基-10-乙酰基多西他赛；使得最难除去的卡巴他赛杂质(7-甲氧基多西他赛)转化为7-甲氧基-10-乙酰基多西他赛，而7-甲氧基-10-乙酰基多西他赛恶毒极性与卡巴他赛相差较大，可以通过常规正相柱层析有效除去，有利于得到高纯度的卡巴他赛产品。
2.整个工艺并未破坏卡巴他赛前体的结构，保证了卡巴他赛主线的反应不受影响，最终依然得到的是卡巴他赛，保证了工艺的收率。
附图说明
图1为本发明实施例1所用原料卡巴他赛前体的HPLC图谱。
图2为本发明实施例1所得卡巴他赛前体衍生物的HPLC图谱。
图3为本发明实施例1所得卡巴他赛成品的HPLC图谱。
图4为本发明实施例1所得卡巴他赛MS图谱。
图5为本发明实施例1所得卡巴他赛1H NMR图谱。
图6为本发明实施例1所得卡巴他赛13C NMR图谱。
图7为本发明对比例1所得卡巴他赛成品的HPLC图谱。
图8为本发明对比例2所得卡巴他赛成品的HPLC图谱。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图和具体实施方式对本发明提出的装置作进一步详细说明。根据下面说明，本发明的优点和特征将更清楚。需要说明的是，附图采用非常简化的形式且均使用非精准的比例，仅用以方便、明晰地辅助说明本发明实施方式的目的。须知，本说明书所附图式所绘示的结构、比例等，均仅用以配合说明书所揭示的内容，以供熟悉此技术的人士了解与阅读，并非用以限定本发明实施的限定条件，故不具技术上的实质意义，任何结构的修饰、比例关系的改变或大小的调整，在不影响本发明所能产生的功效及所能达成的目的下，均应仍落在本发明所揭示的技术内容能涵盖的范围内。
实施例1：
步骤S1：将1.72kg卡巴他赛前体(含上述卡巴他赛前体杂质6.482％，液相检测图谱见附图1)用15kg四氢呋喃搅拌溶清，加入0.88kg 4-二甲氨基吡啶，搅拌下滴加0.74kg乙酸酐。室温(25℃)反应2h，加水淬灭反应，加35kg二氯甲烷萃取，浓缩有机相至无溶剂蒸出，得1.4kg卡巴他赛前体衍生物。(HPLC图谱见附图2，卡巴他赛前体杂质基本转化为卡巴他赛前体杂质衍生物)
S2：将1.4kg卡巴他赛前体衍生物用31kg甲醇溶清，加入2.8kg 1mol/L盐酸甲醇溶液，15℃搅拌反应4h。反应完全后，加入碳酸氢钠溶液至pH为6～7，滴加50kg纯化水，析出固体，离心、干燥得1.1kg卡巴他赛粗品Ⅰ；
S3：上述1.1kg卡巴他赛粗品经正相硅胶柱层析纯化(流动相为乙酸乙酯和正庚烷)得卡巴他赛粗品Ⅱ，再经过重结晶得405.5g卡巴他赛成品，纯度99.9％，HPLC图谱见附图3。
如图4所示，本实施例中卡巴他赛的MS图谱，其中，其质荷比m/z＝858.3[M+Na]+，可以推断分子量为835，与目标化合物一致。
如图5所示，为本实施例卡巴他赛的1H NMR图谱，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ：8.11(2H,d,J＝7.5Hz,ArH),7.62(1H,t,J＝7.0Hz,ArH),7.51(2H,t,J＝7.5Hz,ArH),7.41(4H,m,ArH),7.34(1H,m,ArH),6.24(1H,t,J＝8.3Hz,H13),5.66(1H,d,J＝6.5Hz,H2),5.55(1H,d,J＝9Hz,H32),5.29(1H,m,H31),4.99(1H,d,J＝9.5Hz,H5),4.83(1H,s,H10),4.65(1H,s,H37),4.31(1H,d,J＝8.5Hz,H20),4.20(1H,d,J＝8Hz,H20),3.89(1H,dd,J＝10Hz,6.5Hz,H7),3.84(1H,d,J＝6.5Hz,H3),3.47(3H,s,H29),3.32(3H,s,H28),2.71(1H,m,H6),2.38(3H,s,H27),2.30(2H,m,2H14),1.91(3H,s,H18),1.84(1H,m,H6),1.74(3H,s,H19),1.38(9H,s,H40),1.24(3H,s,3H16/3H17),1.22(3H,s,3H16/3H17).
如图6所示，本实施例卡巴他赛13C NMR图谱，其中，13C NMR(125MHz,CDCl3)δ：206.816,204.834,172.592,170.315,166.842,155.267,138.617,138.466,135.587,133.499,130.047,129.24,128.68,128.538,127.903,126.777,84.041,82.584,81.664,80.682,80.053,78.655,77.251,74.564,73.69,72.373,57.228,56.91,56.852,56.211,47.337,43.241,35.256,32.046,30.773,28.139,26.762,22.567,20.655,14.504.
实施例2：
步骤S1：将170g卡巴他赛前体(含上述卡巴他赛前体杂质8.428％)用1.7L四氢呋喃搅拌溶清，加入170g 4-二甲氨基吡啶，搅拌下滴加136g乙酸酐。室温(20℃)反应1h，加水淬灭反应，加5.1kg二氯甲烷萃取，浓缩有机相至无溶剂蒸出，得142g卡巴他赛前体衍生物。
S2：将142g卡巴他赛前体衍生物用4L甲醇溶清，加入355g 2mol/L盐酸甲醇溶液，20℃搅拌反应2h。反应完全后，加入碳酸氢钠溶液至pH为6～7，滴加5L纯化水，析出固体，离心、干燥得113g卡巴他赛粗品Ⅰ；
S3：上述113g卡巴他赛粗品经正相硅胶柱层析纯化(流动相为乙酸乙酯和正庚烷)得卡巴他赛粗品Ⅱ，再经过重结晶得42.3g卡巴他赛成品，纯度99.9％。
对比例1：
步骤S1：将170g卡巴他赛前体(含上述卡巴他赛前体杂质8.428％)用4L甲醇溶清，加入355g 1mol/L盐酸甲醇溶液，20℃搅拌反应2h。反应完全后，加入碳酸氢钠溶液至pH为6～7，滴加5L纯化水，析出固体，离心、干燥得125g卡巴他赛粗品Ⅰ；
S2：上述125g卡巴他赛粗品经正相硅胶柱层析纯化(流动相为乙酸乙酯和正庚烷)得卡巴他赛粗品Ⅱ，再经过重结晶得42.3g卡巴他赛，纯度97.435％，HPLC图谱见附图7，其中7-甲氧基多西他赛(图中杂质B)的含量高达1.721％。
对比例2：
步骤S1：将170g卡巴他赛前体(含上述卡巴他赛前体杂质8.428％)用4L甲醇溶清，加入355g 2mol/L盐酸甲醇溶液，15℃搅拌反应4h。反应完全后，加入碳酸氢钠溶液至pH为6～7，滴加5L纯化水，析出固体，离心、干燥得132g卡巴他赛粗品Ⅰ；
S2：上述132g卡巴他赛粗品Ⅰ以1.3L二氯甲烷和130ml甲醇溶清，室温下搅拌，滴加2.5L正庚烷，析出固体，抽滤，将滤饼再重复以上重结晶操作2次，得22.8g卡巴他赛，纯度96.218％，HPLC图谱见附图8，其中7-甲氧基多西他赛(图中杂质B)的含量高达2.558％。
由对比例可知，常规工艺中存在的杂质7-甲氧基多西他赛，使用普通的纯化手段，无法有效除去该杂质。通过过柱可以以较高的收率得到卡巴他赛，但是杂质B仍高达1.7％；通过重结晶得到的卡巴他赛不仅收率低，杂质B可以高达2.5％。通过本发明所述的方法，可以将原有特定单杂7-甲氧基多西他赛转化为7-甲氧基-10-乙酰基多西他赛，从而得到非常明显的除杂效果。以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
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