一种制备碘佛醇的方法
阅读说明：本技术 一种制备碘佛醇的方法 (Method for preparing ioversol ) 是由 边奕澄 黄成伟 熊峰 时秋燕 魏菱 于 2021-10-09 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种药物碘佛醇的制备方法,属于医药中间体技术领域。从(5-羟基乙酰胺基)-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(1)出发,经过丙酮叉保护得到中间体(2)；接着中间体(2)与氯乙醇发生取代反应得到中间体(3),最后中间体(3)脱丙酮叉保护反应得到碘佛醇。本发明通过不同层级的保护,即使强碱性条件也不产生重排异构体,避免了杂质II的生成,工艺重现性好,可顺利放大到公斤级反应规模。(The invention discloses a preparation method of a medicine ioversol, belonging to the technical field of medical intermediates. Starting from (5-hydroxyacetamido) -N, N' -bis (2, 3-dihydroxypropyl) -2,4, 6-triiodo-1, 3-benzenedicarboxamide (1), obtaining an intermediate (2) through acetonide protection; then the intermediate (2) and chloroethanol are subjected to substitution reaction to obtain an intermediate (3), and finally the intermediate (3) is subjected to deacetonylidene protection reaction to obtain ioversol. Through different levels of protection, the method does not produce rearrangement isomers even under strong alkaline conditions, avoids the generation of impurities II, has good process reproducibility, and can be smoothly amplified to kilogram-level reaction scale.)
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种上市药物碘佛醇的制备方法。
背景技术
碘佛醇(英文名Ivoersol)是美国万灵科医药有限公司(Mallinkrodt MedicalInc.)研发的一种新型的非离子型造影剂，1988年被美国FDA批准上市，目前已在日本、英国、法国、中国等地区上市。碘佛醇注射后由于其含电量高使X射线衰减，能使途径的血管显像清楚。
碘佛醇化学名为N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-5-[N-(2-羟乙基)羟乙酰氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，化学结构式为
碘佛醇的制备方法文献报道较多。多以5-氨基-2,4,6-三碘异钛酸为起始物料依次经侧链取代制备得碘佛醇，文献报道工艺多围绕该方法进行调整。
美国专利US4396598公开了一种碘佛醇的制备方法，以5-氨基-2,4,6-三碘异钛酸为起始物料，经酰氯化1,3位侧链取代(2,3-二羟基丙胺)、乙酰基保护、与乙酰氧基乙酰氯、脱乙酰基保护、最后与氯乙醇取代得碘佛醇成品。该工艺最后一步与氯乙醇反应易发生Smiles重排产生杂质II杂质II在成品中难以去除。
美国专利US5648536报道制备碘佛醇的方法，将乙酰氧基乙酰氯替换为稳定性更好的氯乙酰氯，工艺最后一步仍需在碱性条件下进行烷基化，难以避免杂质II生成。
中国专利CN187317公开了另一种制备碘佛醇的方法，在US5648536的基础上调整了氯水解的顺序，但依然难以避免杂质II产生。
目前已公开的碘佛醇制备方法均无法有效避免杂质II的产生，制备所得成品需经多次精制方能达到药用要求。
为此，本发明提供了一种碘佛醇的制备新方法，路线可显著降低或避免产生难以去除的杂质II。
发明内容
针对现有技术的上述不足，本发明提供一种操作简便稳定、各步产物容易分离、收率高、环境友好、适合工业化规模生产的碘佛醇的制备方法。
本发明提供的一种碘佛醇的制备方法，合成路线如下：
包括以下步骤：从(5-羟基乙酰胺基)-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(1)出发，经过丙酮叉保护得到中间体(2)；接着中间体(2)与氯乙醇发生取代反应得到中间体(3)，最后中间体(3)脱丙酮叉保护反应得到碘佛醇。
进一步地，本发明所述技术方法，采用具体步骤如下：
第一步：中间体(2)的合成
将(5-羟基乙酰胺基)-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(1)依次与丙酮缩二醇和乙烯基醚，在酸性条件下反应得到丙酮叉保护得到中间体(2)。
进一步地，所述丙酮缩二醇选自丙酮缩二甲醇、丙酮缩二乙醇或丙酮缩二异丙醇。
进一步地，所述乙烯基醚选自乙烯基甲醚或乙烯基乙醚。
进一步地，所述酸为对甲苯磺酸或氯化铵。
进一步地，所述溶剂选自丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷等，主要起到溶解作用，对反应收率无明显影响；优选溶剂为二氯甲烷。
进一步地，所述(5-羟基乙酰胺基)-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(1)与酸摩尔比为1：0.01-0.12。
第二步：中间体(3)的合成
将中间体(2)、氯乙醇与碱在有机溶剂中反应得到中间体(3)。
进一步地，所述有机溶剂选自甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、异丙醇或上述溶剂的任意组合，优选溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
进一步地，所述碱选自碳酸铯、磷酸氢二钾、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠等。
进一步地，所述中间体(2)，碱与氯乙醇摩尔比为1：1-3：1-2。
第三步：碘佛醇(I)的合成
将中间体(3)和酸在有机溶剂中反应得到碘佛醇(I)。
进一步地，所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙腈、甲醇或上述溶剂的任意组合，优选溶剂为甲醇。
进一步地，所述酸为盐酸或冰醋酸。
进一步地，所述中间体(3)与酸摩尔比为1：1-2。
本发明有益效果
1)本发明通过不同层级的保护，即使强碱性条件也不产生重排异构体，避免了杂质II生成，提高了产品的品质；
2)本发明优化了制备工艺，反应能够连续进行，在最终步骤通过甲醇重结晶即可得到高纯产品，后处理过程操作简单，工艺重现性好，可顺利放大到公斤级反应规模。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
实施例1
第一步：
将(5-羟基乙酰胺基)-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(1)(1.0g，1.31mmol)和对甲苯磺酸(2.26mg，0.013mmol)加入丙酮缩二甲醇(163.78mg，1.57mmol)/丙酮(18mL)溶液中，反应回流加热5小时后冷却至0-5℃，将乙烯基甲醚(83mg，1.44mmol)/丙酮(2mL)溶液慢慢滴加到反应体系中，然后室温搅拌18小时，加入碳酸氢钠水溶液洗涤，二氯甲烷萃取，旋干得到中间体2(0.98g，收率：84％)。
第二步：
将中间体2(0.71g，0.79mmol)、氯乙醇(0.126g，1.58mmol)与碳酸钾(0.327g，2.37mmol)加入甲醇(14mL)中，室温搅拌4小时，加入饱和氯化铵水溶液，二氯甲烷萃取。有机层旋干得中间体3(0.74g)，直接用于下一步；
第三步：
将冰醋酸(0.094g，1.57mmol)在0-5℃下加入中间体3(0.74g，0.78mmol)/甲醇(3.7ml)溶液中，室温搅拌2小时，溶剂旋干，粗品经甲醇重结晶得碘佛醇(0.5g，收率79％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):3.40-3.51(m,4H),3.57-3.71(m,4H),3.75(m,2H),3.79(m,2H),3.83(s,2H),3.96(m,2H),4.6-4.9(m,6H),8.4-8.6(d,2H).
实施例2
第一步：
将(5-羟基乙酰胺基)-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(1)(100g，131.05mmol)和氯化铵(83.9mg，1.57mmol)加入丙酮缩二乙醇(20.79g，157.26mmol)和四氢呋喃(1.8L)的溶液中，反应回流加热5小时后冷却至0-5℃，将乙烯基乙醚(11.34g，157.26mmol)/四氢呋喃(0.2L)溶液慢慢滴加到反应体系中，然后室温搅拌18小时，加入碳酸氢钠水溶液洗涤，二氯甲烷萃取，旋干得到中间体2(103.2g，收率：86％)。
第二步：
将中间体2(74.37g，81.25mmol)、氯乙醇(9.81g，121.88mol)与碳酸铯(52.94g，162.5mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(1.5L)中，室温搅拌4小时，加入饱和氯化铵水溶液，二氯甲烷萃取。有机层旋干得中间体3(78g)，直接用于下一步；
第三步：
将浓盐酸(6.77mL，81.33mmol)在0-5℃下加入中间体3(78g，81.3mmol)/乙腈(390mL)溶液中，室温搅拌2小时，溶剂旋干，粗品经甲醇重结晶得碘佛醇(53.2g，收率81％)。
实施例3
第一步：
将(5-羟基乙酰胺基)-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(1)(1kg，1.31mol)和对甲苯磺酸(2.71g，15.73mmol)加入丙酮缩二异丙醇(252.02g，1.57mol)/二氯甲烷(18L)溶液中，反应回流加热5小时后冷却至0-5℃，将乙烯基甲醚(83.72g，1.44mol)/二氯甲烷(2L)溶液慢慢滴加到反应体系中，然后室温搅拌18小时，加入碳酸氢钠水溶液洗涤，二氯甲烷萃取，旋干得到0.95kg中间体2。
第二步：
将中间体2(0.71kg，787.78mmol)、氯乙醇(63.43g，787.78mmol)与叔丁醇钾(88.9mmol，787.78mmol)加入乙腈(14L)中，室温搅拌4小时，加入饱和氯化铵水溶液，二氯甲烷萃取。有机层旋干得中间体3(0.74kg)，直接用于下一步；
第三步：
将冰醋酸(70.51g，1.17mol)在0-5℃下加入中间体3(0.74kg，0.78mol)/四氢呋喃(3.7L)溶液中，室温搅拌2小时，溶剂旋干，粗品经甲醇重结晶得碘佛醇(0.51kg，收率80.9％)。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。