一种8-氨基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}辛烷-3-酮的合成方法
阅读说明：本技术 一种8-氨基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}辛烷-3-酮的合成方法 (Synthesis method of 8-amino-1- { [2- (trimethylsilyl) ethoxy ] methoxy } octane-3-one ) 是由 吴磊 石晓青 赵雪锋 曾陵 于 2021-10-28 设计创作，主要内容包括：一种8-氨基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}辛烷-3-酮的合成方法,属于药物化学合成技术领域。步骤：先将二苯甲胺上N-Boc保护,再与氢化钠作用制得其钠盐中间体,其与1,5-二溴戊烷进行取代反应,得到中间体-1；将中间体-1制得锌溴化物中间体,接着与3-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}丙酸甲酯反应,生成中间体-2,其通过催化氢化脱保护反应,得到硫辛酸中间体8-氨基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}辛烷-3-酮。本技术工艺条件温和,原料易得,各中间体的纯度高,有利于原料药生产的质量控制和提高,适合工业化生产。(A method for synthesizing 8-amino-1- { [2- (trimethylsilyl) ethoxy ] methoxy } octane-3-ketone, belonging to the technical field of pharmaceutical chemical synthesis. The method comprises the following steps: firstly, carrying out N-Boc protection on benzhydrylamine, then reacting with sodium hydride to prepare a sodium salt intermediate, and carrying out substitution reaction on the sodium salt intermediate and 1, 5-dibromopentane to obtain an intermediate-1; preparing the intermediate-1 into a zinc bromide intermediate, then reacting the zinc bromide intermediate with 3- { [2- (trimethylsilyl) ethoxy ] methoxy } methyl propionate to generate an intermediate-2, and carrying out deprotection reaction through catalytic hydrogenation to obtain a lipoic acid intermediate 8-amino-1- { [2- (trimethylsilyl) ethoxy ] methoxy } octane-3-ketone. The method has the advantages of mild process conditions, easily obtained raw materials, high purity of each intermediate, contribution to quality control and improvement of raw material medicine production, and suitability for industrial production.)
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种8-氨基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}辛烷-3-酮的合成方法。
背景技术
α-硫辛酸是一种能消除加速老化和致病的自由基、类似维他命的化合物，兼具水溶性又具脂溶性的特性，可协助辅酶进行有利于机体免疫力的生理代谢，是一种万能抗氧化剂药物。α-硫辛酸对肝脏疾病、糖尿病、HIV病毒、肿瘤、神经系统退化、放射性伤害症、砷、汞、镉等重金属中毒等许多疾病的治疗都有一定的效果，例如可以辅助治疗II型糖尿病改善胰岛功能葡萄糖代谢，保护神经细胞，可预防白内障，可预防肌肉损伤等等。
如下化学结构式所示，在α-硫辛酸的分子结构中，二硫戊环的位置3中有一个手性碳，具有旋光性，产生了两种相应的右旋(R)和左旋(S)对映异构体。研究表明，α-硫辛酸的这两种对映异构体显示出不同的生物活性和药理学性质，其中R-型生物活性远高于S-型，S-型基本无活性，但亦无毒副作用，这可能是由于在硫辛酸的代谢过程中，大量的R-型硫辛酸可透过细胞膜及线粒体膜进入细胞和线粒体中被还原成二氢硫辛酸，而S-型仅有少量进入细胞被还原。二氢硫辛酸具有比硫辛酸更强的抗氧化能力，内源性抗氧化剂的再生和氧化性损伤的修复均需通过二氢硫辛酸的形式才能实现。R-硫辛酸是人体内硫辛酸的天然形式，作为维生素类药物，疗效优于外消旋的α-硫辛酸，在治疗II型糖尿病促进骨骼肌摄取葡萄糖、减少血浆胰岛素和游离脂肪酸水平、改善胰岛素作用下的糖原合成以及葡萄糖氧化作用、增加动物血流含氧量等方面，R-硫辛酸比外消旋体α-硫辛酸更具有活性，在预防和治疗心脏病、糖尿病、肝病及老年痴呆症等疾病方面具有更广泛的前景，R-硫辛酸已经越来越多的代替、最终将全部代替消旋的α-硫辛酸，成为普遍使用的药品和营养补充品。
目前世界上制备R-硫辛酸的方法很多，但主要有三类：一是目前工业化制备R-硫辛酸的方法，以6，8-二氯辛酸乙酯为起始原料，经硫代、环合、水解，得到外消旋体α-硫辛酸，再用拆分剂多次拆分，精制得到R-硫辛酸，这一步的收率不超过50%。虽然人们已经开发了S-硫辛酸消旋方法，但是将S型硫辛酸转化成混旋硫辛酸对实际生产条件要求比较苛刻，对设备具有腐蚀性，并且收率较低，造成生产成本昂贵；二是以6，8-二羟基辛酸甲酯或6-羟基-8-氯辛酸甲酯为起始原料，制成甲磺酸酯，然后立体选择性成R-硫辛酸，此法工艺比较复杂，尤其不易得到纯品；三是将外消旋6，8-二氯辛酸乙酯水解成(±)二氯辛酸，再依次用拆分剂拆分、再硫代和环合，该方法基本可以节省成本，但由于仍有约50%的S-(-)-6，8-二氯辛酸没有利用，因而成本较高。
包括上面提及的三种方法在内的已有技术中R-硫辛酸的制备方法均存在成本高、收率低和原料消耗大而并不能满足工业化放大生产的要求，并且由于废物排放高而不符合绿色环保生产要求的缺憾。
针对现有技术中存在的不足和缺陷，本申请人已经提出一份专利申请，该专利申请公开了一种R-硫辛酸的合成方法（申请号202110776749.5），其中涉及的关键中间体是8-氨基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}辛烷-3-酮（式1），其工艺流程简单、操作安全可控、成本低廉而藉以适合工业化生产，公开的合成路线为：
发明内容
本发明的任务在于提供一种8-氨基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}辛烷-3-酮的合成方法。所述硫辛酸中间体的化学名称为8-氨基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}辛烷-3-酮，化学结构式如式1所示：
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本发明的任务是这样来完成的，一种硫辛酸中间体8-氨基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}辛烷-3-酮的合成方法，包括如下步骤：
A）合成中间体-1，二苯甲胺与二碳酸二叔丁酯反应上N-Boc保护，将得到的N-Boc-二苯甲胺，先与氢化钠在溶剂中发生N-H拔氢反应，生成氨基的钠盐中间体，并且控制N-H拔氢反应生成氨基的钠盐中间体的反应温度和反应时间，接着将氨基的钠盐中间体与1，5-二溴戊烷进行取代反应，得到中间体-1（式INT-1），反应式为：
；
B）合成中间体-2，将步骤A)得到的中间体-1与锌粉、氯化锂、三甲基氯硅烷、1，2-二溴乙烷和四氢呋喃混合，反应生成锌溴化物中间体，并且控制反应生成锌溴化物中间体的反应温度和反应时间，接着将3-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}丙酸甲酯与所述的锌溴化物中间体在四(三苯基膦)钯和四氢呋喃体系中进行取代反应，经酸解脱保护、水洗、后处理和纯化，得到中间体-2（式INT-2），反应式为：
；
C）合成成品，将步骤B)得到的中间体-2进行催化氢化脱保护反应，得到硫辛酸中间体8-氨基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}辛烷-3-酮（式1），反应式为：；
在进一步实施例中，步骤A）中所述的二苯甲胺与二碳酸二叔丁酯反应上N-Boc保护的方法和条件为本领域此类反应的常规方法和条件。
在进一步实施例中，步骤A）中所述的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；所述二苯甲胺、氢化钠、1，5-二溴戊烷的摩尔比为1.0∶（1.5~2.0）∶（1.3~1.5）。
在进一步实施例中，步骤A）中所述控制N-H拔氢反应生成氨基的钠盐中间体的反应温度和反应时间是将反应温度和时间分别控制为0~25℃以及30min~1h。
在进一步实施例中，步骤A）中所述的取代反应的温度为20~35℃，反应时间为6~12h。
在进一步实施例中，步骤B）中所述中间体-1、3-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}丙酸甲酯、锌粉、氯化锂、三甲基氯硅烷、四(三苯基膦)钯的投料摩尔比为1.0∶1.0∶（3.0~6.0）∶（1.5~2.5）∶（0.05~0.1）∶（0.05~0.1）。
在进一步实施例中，步骤B）中所述控制反应生成锌溴化物中间体的反应温度和反应时间是将反应温度和时间分别控制为40~60℃以及1~3h。
在进一步实施例中，步骤B）中所述的取代反应的温度为20~35℃，反应时间为2~6h。
在进一步实施例中，步骤B）中所述酸解脱保护是使用三氟乙酸。
在进一步实施例中，步骤C）中所述的催化氢化脱保护反应的方法和条件为本领域此类反应的常规方法和条件。
本发明提供的技术方案具有以下技术效果：其一，工艺条件温和，各中间体纯度高，有利于原料药的质量控制和提高；其二，本发明的工艺路线所用试剂原料易得，技术方案合理并且对环境友好，可以大量生产来满足使用需求，适用于工业化生产。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。起始原料3-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}丙酸甲酯，可通过由3-羟基丙酸甲酯与2-(三甲基硅基)乙氧甲基氯进行醚合成得到。
在下面的实施例中，对提及中间体-1同时采用式INT-1示意以及中间体-2同时采用式INT-2示意。
实施例1：
A）合成中间体-1：
二苯甲胺（5.0g，27.3mmol）溶于二氯甲烷（80mL），加入三乙胺（6.0g，59.3mmol），冷却至0℃，加入二碳酸二叔丁酯（6.0g，27.5mmol），升至20℃搅拌12h，滴加水淬灭，加入乙酸乙酯（50mL），搅拌5min，分层，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，加入N，N-二甲基甲酰胺（50mL），冷却至0℃，加入60%NaH（1.7g，42.5mol），0℃搅拌30min，加入1，5-二溴戊烷（8.2g，35.7mmol），20℃反应12h，滴加乙酸乙酯和饱和食盐水混合液（50mL，1∶1）淬灭，分层，收集有机相，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得中间体-1，白色固体（10.4g），收率88%，本实施例（即“本步骤”，以下同）的反应式如下：
；
B）合成中间体-2：
在500mL反应瓶中，加入无水四氢呋喃（40mL），在氮气保护和常温搅拌下，加入无水氯化锂（1.5g，35.4mmol）、锌粉（4.6g，70.3mmol），搅拌10min，加入1，2-二溴乙烷（4mL）和无水四氢呋喃（20mL）的混合溶剂，加入三甲基氯硅烷（0.13g，1.2mmol），升温至40℃搅拌30min，降温至常温，加入中间体-1（10.0g，23.1mmol），反应混合液升温至40℃反应3h，降至常温，抽滤除去不溶物，收集滤液，加入四(三苯基膦)钯（1.4g，1.2mmol），常温搅拌30min，加入3-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}丙酸甲酯（5.4g，23.0mmol）的无水四氢呋喃溶液（10mL），保温20℃反应6h，加入三氟乙酸，搅拌30min，滴加10%氯化铵水溶液，加入二氯甲烷萃取，分层，收集有机相，用食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经层析柱纯化，得到中间体-2（9.5g），收率90%，本实施例的反应式如下：
；
C）合成成品即硫辛酸中间体8-氨基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}辛烷-3-酮：
中间体-2（9.1g，20.0mmol）溶于甲醇（100mL），加入10%钯炭（0.10g，0.9mmol），通入氢气常压下35℃反应8h。抽滤通过硅藻土除去催化剂，滤液旋蒸浓缩至干，得成品（5.1g），收率88%，本实施例的反应式如下：
。
实施例2：
A）合成中间体-1：
二苯甲胺（12.0g，65.5mmol）溶于二氯甲烷（150mL），加入三乙胺（13.0g，0.13mol），冷却至0℃，加入二碳酸二叔丁酯（15.0g，68.7mmol），升至20℃搅拌12h，滴加水淬灭，加入乙酸乙酯（80mL），搅拌5min，分层，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，加入N，N-二甲基甲酰胺（100mL），冷却至0℃，加入60%NaH（4.5g，0.11mol），10℃搅拌45min，加入1，5-二溴戊烷（21.0g，91.3mmol），35℃反应6h，滴加乙酸乙酯和饱和食盐水混合液（100mL，1∶1）淬灭，分层，收集有机相，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得中间体-1，白色固体（25.2g），收率89%，本步骤的反应式同实施例1；
B）合成中间体-2：
在2L反应瓶中，加入无水四氢呋喃（30mL），在氮气保护和常温搅拌下，加入无水氯化锂（6.0g，0.14mol）、锌粉（22.0g，0.34mol），搅拌10min，加入1，2-二溴乙烷（3mL）和无水四氢呋喃（30mL）的混合溶剂，加入三甲基氯硅烷（0.6g，5.5mmol），升温至60℃搅拌30min，降温至常温，加入中间体-1（25.0g，57.8mmol），反应混合液升温至60℃反应1h，降至常温，抽滤除去不溶物，收集滤液，加入四(三苯基膦)钯（6.5g，5.6mmol），常温搅拌30min，加入3-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}丙酸甲酯（13.6g，58.0mmol）的无水四氢呋喃溶液（40mL），保温35℃反应2h，加入三氟乙酸，搅拌30min，滴加10%氯化铵水溶液，加入二氯甲烷萃取，分层，收集有机相，用食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经层析柱纯化，得到中间体-2（23.8g），收率90%，反应式同实施例1；
C）合成成品即硫辛酸中间体8-氨基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}辛烷-3-酮：
中间体-2（23.5g，51.6mmol）溶于异丙醇（300mL），加入10%钯炭（0.3g，2.8mmol），通入氢气常压下35℃反应8h。抽滤通过硅藻土除去催化剂，滤液旋蒸浓缩至干，得成品（14.0g），收率94%，反应式同实施例1。
实施例3：
A）合成中间体-1：
二苯甲胺（16.6g，90.6mmol）溶于二氯甲烷（200mL），加入三乙胺（18.0g，0.18mol），冷却至0℃，加入二碳酸二叔丁酯（20.0g，91.6mmol），升至20℃搅拌12h，滴加水淬灭，加入乙酸乙酯（100mL），搅拌5min，分层，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，加入N，N-二甲基乙酰胺（200mL），冷却至0℃，加入60%NaH（7.0g，0.18mol），15℃搅拌1h，加入1，5-二溴戊烷（29.0g，0.13mol），30℃反应9h，滴加乙酸乙酯和饱和食盐水混合液（500mL，1∶1）淬灭，分层，收集有机相，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得中间体-1，白色固体（34.5g），收率88%，反应式同实施例1；
B）合成中间体-2：
在2L反应瓶中，加入无水四氢呋喃（100mL），在氮气保护和常温搅拌下，加入无水氯化锂（6.5g，0.15mol）、锌粉（23.0g，0.35mol），搅拌10min，加入1，2-二溴乙烷（3mL）和无水四氢呋喃（30mL）的混合溶剂，加入三甲基氯硅烷（0.6g，5.5mmol），升温至50℃搅拌30min，降温至常温，加入中间体-1（34.0g，78.6mmol），反应混合液升温至50℃反应2h，降至常温，抽滤除去不溶物，收集滤液，加入四(三苯基膦)钯（7.0g，6.1mmol），常温搅拌30min，加入3-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}丙酸甲酯（18.4g，78.5mmol）的无水四氢呋喃溶液（80mL），保温30℃反应4h，加入三氟乙酸，搅拌30min，滴加10%氯化铵水溶液，加入二氯甲烷萃取，分层，收集有机相，用食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经层析柱纯化，得到中间体-2（32.0g），收率89%，反应式同实施例1；
C）合成成品即硫辛酸中间体8-氨基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}辛烷-3-酮：
中间体-2（32.0g，70.2mmol）溶于乙醇（400mL），加入10%钯炭（0.4g，3.8mmol），通入氢气常压下35℃反应8h。抽滤通过硅藻土除去催化剂，滤液旋蒸浓缩至干，得成品（19.0g），收率93%，反应式同实施例1。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种等同变换，这些等同变换均属于本发明的保护范围。
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