一种3，5-二甲基金刚烷胺盐酸盐的制备方法
阅读说明：本技术 一种3，5-二甲基金刚烷胺盐酸盐的制备方法 (Preparation method of 3, 5-dimethyl amantadine hydrochloride ) 是由 沈建伟 于 2021-09-17 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种3,5-二甲基金刚烷胺盐酸盐的制备方法,将1-硝基-3,5-二甲基金刚烷加入第一溶剂中,并在催化剂存在下进行氢化反应,氢化物料经脱溶后加水采用水蒸汽蒸馏,蒸馏液用第二溶剂萃取后加入盐酸共沸脱水后结晶分离得3,5-二甲基金刚烷胺盐酸盐。本发明方法原料便宜易得,反应条件温和,产率高,产品质量好,易于实现工业化生产。(The invention discloses a preparation method of 3, 5-dimethyl amantadine hydrochloride, which comprises the steps of adding 1-nitro-3, 5-dimethyl amantadine into a first solvent, carrying out hydrogenation reaction in the presence of a catalyst, desolventizing a hydrogenated material, adding water, distilling by adopting steam, extracting a distillate by using a second solvent, adding hydrochloric acid, carrying out azeotropic dehydration, and carrying out crystallization separation to obtain the 3, 5-dimethyl amantadine hydrochloride. The method has the advantages of cheap and easily-obtained raw materials, mild reaction conditions, high yield, good product quality and easy realization of industrial production.)
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种3，5-二甲基金刚烷胺盐酸盐的制备方法。
背景技术
3，5-二甲基金刚烷胺盐酸盐，化学名为3，5-二甲基三环[3，3，1，13，7]癸-1-胺盐酸盐。其CAS号为[41100-52-1]，结构式为：
金刚烷胺盐酸盐，由德国Merz公司研发的一种优良的痴呆症治疗药物。本品是一种电压依赖性、中等程度亲和力的非竞争性N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，可以阻断谷氨酸浓度病理性升高导致的神经元损伤。金刚烷胺盐酸盐不仅对轻度阿尔兹海默病(AD)有效，与乙酰胆碱酯酶抑制剂合用可显著增加疗效，是可用于治疗痴呆症(特别是AD)的神经保护类药物。
有关金刚烷胺盐酸盐的合成已有报道。主要有以下几种方法:
溴化物合成法
中国发明专利CN103965058 A、世界专利WO2010067252 A1采用1-溴-3，5-二甲基金刚烷为原料，先在乙腈和浓硫酸存在下进行乙酰胺基化反应，后碱性水解得到1-氨基-3，5-二甲基金刚烷，再成盐后精制得产品。该法使用大量浓硫酸，环境污染严重；碱性高温水解，反应条件苛刻，且步骤较多，工业化难度较大。
金刚烷直接合成法
文献安徽医药2013，1，17(1)报道了以1，3-二甲基金刚烷为原料，直接在乙腈、浓硫酸和叔丁醇存在下进行Ritter反应乙酰胺基化，后碱性水解得到1-氨基-3，5-二甲基金刚烷，再成盐后精制得产品。该法省略了溴化步骤，但仍需用大量浓硫酸，环境污染严重；碱性高温水解，反应条件苛刻，工业化难度较大。
硝化氢化法
文献中国医药工业杂志2009，1，40(4)报道了采用1，3-二甲基金刚烷为原料，经硝化，Pd/C催化氢化而得1-氨基-3，5-二甲基金刚烷，再成盐后精制得产品。该法使用昂贵的贵金属催化剂，生产成本高，且该法合成的产品产品含量仅为98％，难以达到药品生产要求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3，5-二甲基金刚烷胺盐酸盐的制备方法，该方法原料便宜易得，反应条件温和，产率高，产品质量好，易于实现工业化生产。
为实现上述目的，本发明的技术方案是设计一种3，5-二甲基金刚烷胺盐酸盐的制备方法，将1-硝基-3，5-二甲基金刚烷加入第一溶剂中，并在催化剂存在下进行氢化反应，氢化物料经脱溶后加水采用水蒸汽蒸馏，蒸馏液用第二溶剂萃取后加入盐酸共沸脱水后结晶分离得3，5-二甲基金刚烷胺盐酸盐。具体包括以下步骤：
(1)1-硝基-3，5-二甲基金刚烷(结构式Ⅱ)溶解在第一溶剂中，并在催化剂存在下进行氢化反应。氢化物料经脱溶后加水采用水蒸汽蒸馏的方法得到纯度很高的3，5-二甲基金刚烷胺(结构式Ⅲ)。
(2)上步水液用第二溶剂萃取后加入盐酸共沸脱水后结晶分离得高纯度的产品3，5-金刚烷胺盐酸盐(结构式Ⅰ)。
优选的，所述第一溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或多种。
优选的，所述催化剂为铝镍铁、铝镍锌、铝镍铜、铝镍钴、铝镍钼中的一种或多种。
优选的，所述1-硝基-3，5-二甲基金刚烷、催化剂和第一溶剂的质量比为1︰0.02～0.5︰2～10；所述氢化反应的氢气压力为0.5～5.0MPa，反应温度为50～120℃，反应时间为3～20小时。
优选的，所述1-硝基-3，5-二甲基金刚烷、催化剂和第一溶剂的质量比为1︰0.05～0.1︰4～6；所述氢化反应的氢气压力为2.0～
3.0MPa，反应温度为70～90℃；反应时间为8～12小时。
优选的，所述第二溶剂为纯苯、甲苯、正已烷、正庚烷中的一种或多种。
优选的，所述盐酸的浓度为5％～36％。
优选的，成盐反应中的3，5-二甲基金刚烷胺和第二溶剂的质量比为1：8～10；3，5-二甲基金刚烷胺和盐酸的摩尔比为1：1.2～1.6，结晶温度0～5℃，结晶温度为0～5℃，结晶时间为2～3小时。
本发明的优点和有益效果在于：
1、本发明氢化采用三元催化剂，可重复回用，生产成本低。
2、本发明采用水蒸汽蒸馏的方法对中间体进行纯化，简单可行，所得中间体3，5-二甲基金刚烷胺纯度高，容易实现工业化。
3、本发明的反应过程包括氢化和成盐。这些反应条件温和，副反应少，污染小，产率高，产品质量好。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1：3，5-二甲基金刚烷胺盐酸盐的合成
(1)1-氨基-3，5-二甲基金刚烷的合成
500ml压力釜中加入30.0g1-硝基-3，5-二甲基金刚烷、150ml甲醇和3.0g三元催化剂，密闭压力釜，氢气置换三次，压力加至0.1MPa，开启搅拌和加热，温度升至70℃，氢气压力升至2.5MPa，控制氢化温度在80℃左右，氢化压力在2.0～2.5MPa条件下氢化直至不吸氢，继续保温30min。
氢化结束，出料，过滤、甲醇洗涤，催化剂回用，合并滤液和洗液，减压脱除溶剂。脱尽溶剂后加入300ml水，加热进行蒸馏，根据情况补充水量进行水蒸汽蒸馏，蒸出400～450ml水，无油状物馏出为终点。
(2)萃取、成盐：
上步水液中加入200ml甲苯，搅拌分层，水层再用100ml甲苯萃取一次。合并甲苯层搅拌下缓缓加入20g浓盐酸，加完后继续搅拌30min。然后加热回流共沸脱水，脱尽水，析出大量固体。脱尽水后冷却，冷冻。冷至5℃以下，继续搅拌结晶2～3hrs。抽滤，用冷甲苯洗涤，60℃以下干燥得白色粉末状固体29.7g。含量99.8％，二步收率96.1％。产物核磁分析，氢谱为1HNMR(CDCl3)，0.85(s，6H)，1.15(m，2H)，1.27(q，J＝12.5Hz，4H)，1.65(m，J＝11.5Hz，4H)，1.86(s，2H)，8.27(s，3H)。
实施例2～5：
以下实施例2～5，均按实施例1进行操作，仅三元催化剂回用次数不同。其实施结果见下表：
实施例2～5实验结果
实施例6：3，5-二甲基金刚烷胺盐酸盐的合成
(1)1-氨基-3，5-二甲基金刚烷的合成
500ml压力釜中加入30.0g1-硝基-3，5-二甲基金刚烷，150ml乙醇和3.0g三元催化剂。密闭压力釜，氢气置换三次。压力加至0.1MPa，开启搅拌和加热，温度升至70℃，氢气压力升至2.5MPa，控制氢化温度在80℃左右，氢化压力在2.0～2.5MPa条件下氢化直至不吸氢，继续保温30min。
氢化结束，出料、过滤、甲醇洗涤，催化剂回用，合并滤液和洗液，减压脱除溶剂。脱尽溶剂后加入300ml水，加热进行蒸馏，根据情况补充水量进行水蒸汽蒸馏，蒸出400～450ml水，无油状物馏出为终点。
(2)萃取、成盐：
上步水液中加入200ml正庚烷，搅拌分层，水层再用100ml正庚烷萃取一次。合并甲苯层搅拌下缓缓加入18g浓盐酸，加完后继续搅拌30min。然后加热回流共沸脱水，脱尽水，析出大量固体。脱尽水后冷却，冷冻。冷至5℃以下，继续搅拌结晶2～3hrs。抽滤，用冷正庚烷洗涤，60℃以下干燥得白色粉末状固体30.1g。含量99.1％，二步收率97.4％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
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