一种手性吲哚并氧杂七元环化合物及其合成方法
阅读说明：本技术 一种手性吲哚并氧杂七元环化合物及其合成方法 (Chiral indolo-oxa-heptatomic ring compound and synthesis method thereof ) 是由 石枫 张家毅 谭伟 张宇辰 于 2021-10-18 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种手性吲哚并氧杂七元环化合物及其合成方法,该化合物的结构式如式3所示；以2,3-二取代吲哚甲醇衍生物与2-萘酚衍生物作为反应原料,以苯及其衍生物作为反应溶剂,手性磷酸作为催化剂,在室温条件下搅拌反应,TLC跟踪反应至完全,过滤、浓缩、纯化即得。本发明通过生物活性测试,显示该类化合物对Hela癌细胞具有一定的细胞毒活性。本合成方法反应过程温和,产物的对映选择性高、收率高,适宜工业化生产。(The invention discloses a chiral indolo-oxa-heptatomic ring compound and a synthesis method thereof, wherein the structural formula of the compound is shown as a formula 3; the method comprises the following steps of taking a 2, 3-disubstituted indole methanol derivative and a 2-naphthol derivative as reaction raw materials, taking benzene and the derivative thereof as reaction solvents, taking chiral phosphoric acid as a catalyst, stirring for reaction at room temperature, tracking and reacting by TLC until the reaction is complete, filtering, concentrating and purifying to obtain the product. The compounds have certain cytotoxic activity on Hela cancer cells through biological activity tests. The synthesis method has the advantages of mild reaction process, high enantioselectivity and high yield of the product, and is suitable for industrial production.)
技术领域
本发明涉及有机化学合成技术领域，具体涉及一种手性吲哚并氧杂七元环化合物及其合成方法。
背景技术
手性吲哚并氧杂七元环化合物在生命科学领域有着广泛的应用前景，同时由于药物分子中起生物活性作用的往往是消旋体中的一种对映异构体，所以人们迫切地需要设计新型的手性吲哚并氧杂七元环化合物，并发展高效合成这些手性吲哚并氧杂七元环化合物的方法。目前，现有技术中的手性吲哚并氧杂七元环化合物对Hela癌细胞的细胞毒活性研究尚不充分，几乎处于空白阶段；且这些手性吲哚并氧杂七元环化合物在合成时，反应条件苛刻，容易误操作，甚至引发安全事故，间接导致成本高，产率低且对映选择性较低等问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种手性吲哚并氧杂七元环化合物，该类化合物对Hela癌细胞具有一定的细胞毒活性。
本发明的另一个目的是提供上述手性吲哚并氧杂七元环化合物的合成方法，该方法反应条件温和，成本低，产率高。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一方面，本发明提供一种手性吲哚并氧杂七元环化合物，其化学结构如式3所示：
式中，R1选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素中的一种；R2选自氢、C1-C3烷基、卤素中的一种；R3选自氢、C1-C3烷基、卤素中的一种；R4选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、芳基、卤素中的一种。
另一方面，本发明还提供上述手性吲哚并氧杂七元环化合物的合成方法，具体步骤如下：
以2,3-二取代吲哚甲醇衍生物与2-萘酚衍生物作为反应原料，以苯及其衍生物作为反应溶剂，手性磷酸作为催化剂，在室温条件下搅拌反应，TLC跟踪反应至完全，过滤、浓缩、纯化即制得式3化合物；
其中，所述的2,3-二取代吲哚甲醇衍生物、2-萘酚衍生物的反应摩尔比为1:1.2至2:1；
所述的2,3-二取代吲哚甲醇衍生物的结构式为式中，R1选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素中的一种；R2选自氢、C1-C3烷基、卤素中的一种；R3选自氢、C1-C3烷基、卤素中的一种；
所述的2-萘酚衍生物的结构式为式中，R4选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、芳基、卤素中的一种；
所述的手性磷酸选自联萘骨架衍生物、八氢联萘骨架衍生物、螺环骨架衍生物中的一种或两种；所述的联萘骨架衍生物的结构式为式中G选自9-蒽基、9-菲基、2,4,6-三异丙基苯基、三苯基硅基、2-萘基或1-萘基中的一种；所述的八氢联萘骨架衍生物的结构式为式中G’选自9-蒽基、9-菲基、2,4,6-三异丙基苯基、三苯基硅基、2-萘基或1-萘基中的一种；所述的螺环骨架衍生物的结构式为式中G”选自9-蒽基、9-菲基、2,4,6-三异丙基苯基、三苯基硅基、2-萘基或1-萘基中的一种。
其反应路线如下：
优选的，所述的手性磷酸结构式为式中G选自2,4,6-三异丙基苯基。
优选的，所述的苯及其衍生物选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、均三甲苯、氟苯、溴苯、氯苯中的一种。
更优选的，所述的苯及其衍生物选自均三甲苯。
优选的，所述的2,3-二取代吲哚甲醇衍生物、2-萘酚衍生物的反应摩尔比为1：1.2。
优选的，所述的纯化为硅胶柱层析，洗脱剂采用体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯混合液。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1.本发明的一种手性吲哚并氧杂七元环化合物，通过生物活性测试，显示该类化合物对 Hela癌细胞具有一定的细胞毒活性，说明本发明合成的手性吲哚并氧杂七元环化合物在新型抗肿瘤药物研发中具有应用价值。
2.本发明的一种手性吲哚并氧杂七元环化合物的合成方法，采用手性磷酸作为催化剂，可获得高的对映选择性；本合成方法中，产物的对映选择性高、收率高、反应过程温和，适宜工业化生产；可采用多种类的底物作为反应物，获得结构多样性和复杂性的产物。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
下述实施例中，除非另有说明，所述的实验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施。
以下实施例中所使用的原料2,3-二取代吲哚甲醇衍生物(即式1化合物)根据文献： Org.Chem.Front.2018,5(18),2657-2667报道的方法合成得到，其余原料或试剂均可通过市售购买的方式获得。
实施例1
手性吲哚并氧杂七元环化合物3aa的合成路线如下所示：
上述反应中，催化剂手性磷酸结构式如下：
在1毫升均三甲苯中加入0.1毫摩尔的2,3-二取代吲哚甲醇衍生物1a与0.12毫摩尔的 2-萘酚化合物2a作为反应物，0.01毫摩尔的手性磷酸(即式4化合物)作为催化剂，在室温下搅拌反应12小时，TLC跟踪反应至结束，通过硅胶柱层析(洗脱液为石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合溶液)分离，即得到手性吲哚并氧杂七元环化合物3aa。
实施例1中产物3aa的结构表征数据如下：
产率:90％(46.3mg)；白色固体；熔点:250.1-251.0℃；[α]D 20＝+97.8(c＝0.42,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57–8.51(m,1H),7.96–7.90(m,1H),7.79–7.73(m,1H),7.64 –7.57(m,2H),7.47–7.41(m,1H),7.40–7.27(m,8H),7.26–7.13(m,9H),7.11–6.98(m,2H), 6.62(s,1H),6.44(d,J＝8.8Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.40,145.11,144.75, 140.68,135.74,135.52,135.42,132.01,131.61,131.17,130.60,130.12,128.80,128.70,128.52, 128.29,128.09,127.78,127.65,127.54,127.31,126.96,126.49,125.88,125.39,124.69,123.26, 122.59,122.46,120.14,118.53,114.11,110.96,87.00,37.05；IR(KBr):2360,2343,1260,795, 748,699,668,633,618,606,591,530,517,452；对映体过量(ee)值:92％,HPLC(Daicel Chiralpak OD-H,正己烷/异丙醇＝98:2,流速1.0mL/min,T＝30℃,254nm)；tR＝8.846min (minor),tR＝11.366min(major).
实施例2-8
反应合成路线如下所示：
反应原料及产率如表1所示：
表1*实施例2-8的反应原料及产率
*0.1毫摩尔的式1化合物和0.12毫摩尔的式2a化合物作为反应物，0.0l毫摩尔的式4 化合物作为催化剂，1毫升的均三甲苯作为溶剂。
实施例9-17
反应合成路线如下所示：
反应原料及产率如表2所示：
表2*实施例19-24的反应原料及产率
*0.1毫摩尔的式1a化合物和0.12毫摩尔的式2化合物作为反应物，0.0l毫摩尔的式4 化合物作为催化剂，1毫升的均三甲苯作为溶剂。
由表1、表2可知，本发明的方法不仅可以一步高原子经济性和环境友好性的实现手性吲哚并氧杂七元环化合物的合成，而且能够以优秀的收率、高对映选择性、多样性地得到预期的手性吲哚并氧杂七元环化合物。此外，反应原料易得、操作简单安全、条件温和、后处理简单，因而具有较大的实施价值和潜在社会经济效益。
本发明还通过本领域常规的MTT法测试了实施例1-15和实施例17中合成的手性吲哚并氧杂七元环化合物对Hela癌细胞的细胞毒活性，结果见表3。结果表明，本发明合成的化合物对Hela癌细胞有一定的细胞毒活性。
表3本发明中的化合物对Hela癌细胞的细胞毒活性
本发明对制备的手性吲哚并氧杂七元环化合物进行了生物活性测试，结果显示其对 Hela癌细胞具有一定的细胞毒活性，表明该类化合物在新型抗肿瘤药物研发中是一类潜在的药物先导化合物，具有不可忽视的应用研究价值。