含氮三环化合物的晶型及其用途
阅读说明：本技术 含氮三环化合物的晶型及其用途 (Crystal forms of nitrogen-containing tricyclic compounds and uses thereof ) 是由 单岳峰 陈亮 杨新业 王晓军 梁小小 陈红 肖勇 于 2019-11-29 设计创作，主要内容包括：本发明涉及含氮三环化合物的晶型及其用途。本发明还涉及包含所述晶型的药物组合物,以及所述晶型或所述药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻患者由FXR介导的疾病的药物中的用途。(The present invention relates to crystalline forms of a nitrogen-containing tricyclic compound and uses thereof. The invention also relates to a pharmaceutical composition comprising the crystalline form and the use of the crystalline form or the pharmaceutical composition for the manufacture of a medicament for preventing, treating or alleviating FXR mediated diseases in a patient.)
技术领域
本发明属于药物领域，涉及含氮三环化合物的晶型及其用途，具体涉及2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10H-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]-7-甲酸(式(I)所示化合物)的晶型及其用途，进一步涉及包含所述的晶型的药物组合物。所述的晶型或所述药物组合物用于预防、治疗或减轻患者由FXR介导的疾病。
背景技术
法尼醇X受体(FXR)是核激素受体超家族中的一员，主要在肝脏、肾脏和肠中表达(Seol等，Mol.Endocrinol(1995),9:72-85；Forman等，Cell(1995),81:687-693)。它以与维甲酸X受体(RXR)形成的异源二聚体的形式发挥作用，与靶基因启动子中的应答元件结合来调节基因转录。FXR-RXR异源二聚体以最高亲合力与反向重复-1(IR-1)应答元件结合，其中结合共有受体(consensus receptor)的六聚物被一个核苷酸分开。FXR可被胆汁酸(胆固醇代谢的终产物)激活(Makishima等Science(1999),284:1362-1365；Parks等Science(1999),284:1365-1368；Wang等,MoI.Cell.(1999),3:543-553)，而胆汁酸用于抑制胆固醇的分解代谢(Urizar等,(2000)J.Biol.Chem.275:39313-393170)。
FXR是胆固醇动态平衡、甘油三酯合成以及脂肪生成的关键调节子(Crawley,Expert Opinion Ther.Patents(2010),20:1047-1057)。除了可作为治疗血脂异常、肥胖、维生素D-相关疾病、肠道疾病、药物导致的副作用以及肝炎的靶点外(Crawley,ExpertOpinion Ther.Patents(2010),20:1047-1057)，FXR还可作为肝胆疾病、慢性肝炎、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胆汁淤积、肝纤维化、肝硬化、乙型肝炎、代谢性疾病、脂代谢疾病、碳水化合物代谢疾病、心血管代谢疾病、动脉粥样硬化、II型糖尿病和糖尿病并发症的治疗靶点(Frank G.Schaap等，Journal of Medicinal Chemistry(2005),48:5383-5402)。
专利申请WO 2018024224和CN 107686486公开了可以用作FXR活性调节剂的含氮三环化合物及其制备方法和应用，其中，具体公开了化合物7，即，化合物2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10H-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]-7-甲酸(式(I)所示化合物)。但该专利申请中并未公开该化合物的具体微观结构，即并未公开其任何晶型结构。
本领域公知，药物多晶型是药物研发中的常见现象，是影响药物质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效等方面产生不同的影响。因此，在药物研发中，应全面考虑药物的多晶型问题。
发明内容
本发明提供了式(I)所示化合物的晶型及其药物组合物，所述晶型或药物组合物具有较好的药理性质(例如，良好的药代动力学性质)，并且其稳定性等性质也得到了明显改善，从而具有更优良的成药性。
具体而言，本发明涉及式(I)所示化合物的晶型及其药物组合物，以及所述晶型或所述药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻患者由FXR介导的疾病的药物中的用途。本发明所述的晶型还可以为溶剂化物形式，例如水合物形式。
一方面，本发明提供了式(I)所示化合物的晶型，
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的晶型为晶型B，其特征在于，所述晶型B的X射线粉末衍射图在下列2θ角处具有衍射峰：18.88°±0.2°,21.87°±0.2°,22.06°±0.2°,25.29°±0.2°,25.45°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的晶型为晶型B，其特征在于，所述晶型B的X射线粉末衍射图在下列2θ角处具有衍射峰：12.54°±0.2°,16.20°±0.2°,18.20°±0.2°,18.75°±0.2°,18.88°±0.2°,21.87°±0.2°,22.06°±0.2°,24.58°±0.2°,25.29°±0.2°,25.45°±0.2°,26.75°±0.2°,30.49°±0.2°,31.74°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的晶型为晶型B，其特征在于，所述晶型B的X射线粉末衍射图在下列2θ角处具有衍射峰：6.24°±0.2°,8.11°±0.2°,10.82°±0.2°,11.13°±0.2°,11.84°±0.2°,12.21°±0.2°,12.54°±0.2°,13.67°±0.2°,14.02°±0.2°,14.50°±0.2°,14.81°±0.2°,15.40°±0.2°,15.67°±0.2°,16.20°±0.2°,17.27°±0.2°,17.56°±0.2°,18.20°±0.2°,18.75°±0.2°,18.88°±0.2°,19.19°±0.2°,19.65°±0.2°,20.34°±0.2°,20.83°±0.2°,21.87°±0.2°,22.06°±0.2°,22.73°±0.2°,23.08°±0.2°,23.39°±0.2°,23.74°±0.2°,24.19°±0.2°,24.58°±0.2°,25.29°±0.2°,25.45°±0.2°,25.76°±0.2°,26.26°±0.2°,26.75°±0.2°,27.53°±0.2°,28.10°±0.2°,28.26°±0.2°,28.50°±0.2°,28.74°±0.2°,29.00°±0.2°,29.41°±0.2°,30.49°±0.2°,31.74°±0.2°,32.70°±0.2°,33.49°±0.2°,34.17°±0.2°,34.57°±0.2°,34.98°±0.2°,35.45°±0.2°,36.54°±0.2°,37.67°±0.2°,38.30°±0.2°,38.75°±0.2°,39.50°±0.2°,40.91°±0.2°,42.81°±0.2°,44.32°±0.2°,45.39°±0.2°,45.99°±0.2°,48.44°±0.2°,50.29°±0.2°,52.52°±0.2°,56.49°±0.2°,58.25°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的晶型为晶型B，其特征在于，所述晶型B具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，本发明所述的式(I)所示化合物的晶型为晶型C，其特征在于，所述晶型C的X射线粉末衍射图在下列2θ角处具有衍射峰：13.66°±0.2°,17.45°±0.2°,20.88°±0.2°,22.48°±0.2°,25.70°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的式(I)所示化合物的晶型为晶型C，其特征在于，所述晶型C的X射线粉末衍射图在下列2θ角处具有衍射峰：11.69°±0.2°,13.66°±0.2°,15.19°±0.2°,16.42°±0.2°,17.45°±0.2°,19.22°±0.2°,20.88°±0.2°,22.48°±0.2°,22.81°±0.2°,24.27°±0.2°,25.70°±0.2°,27.01°±0.2°,31.06°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的式(I)所示化合物的晶型为晶型C，其特征在于，所述晶型C的X射线粉末衍射图在下列2θ角处具有衍射峰：7.43°±0.2°,8.10°±0.2°,10.24°±0.2°,10.97°±0.2°,11.69°±0.2°,12.15°±0.2°,13.14°±0.2°,13.66°±0.2°,15.19°±0.2°,15.46°±0.2°,16.42°±0.2°,17.45°±0.2°,18.06°±0.2°,18.58°±0.2°,19.22°±0.2°,19.66°±0.2°,20.88°±0.2°,21.33°±0.2°,22.01°±0.2°,22.48°±0.2°,22.81°±0.2°,24.27°±0.2°,24.99°±0.2°,25.45°±0.2°,25.70°±0.2°,26.55°±0.2°,27.01°±0.2°,27.80°±0.2°,28.17°±0.2°,29.33°±0.2°,30.22°±0.2°,31.06°±0.2°,31.40°±0.2°,32.68°±0.2°,33.28°±0.2°,34.00°±0.2°,34.80°±0.2°,36.62°±0.2°,38.39°±0.2°,39.41°±0.2°,40.36°±0.2°,41.93°±0.2°,42.96°±0.2°,46.63°±0.2°,47.69°±0.2°,59.99°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的晶型为晶型C，其特征在于，所述晶型C具有基本上如图2所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，本发明所述的式(I)所示化合物的晶型为晶型E，其特征在于，所述晶型E的X射线粉末衍射图在下列2θ角处具有衍射峰：6.23°±0.2°,18.15°±0.2°,18.81°±0.2°,20.88°±0.2°,30.37°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的式(I)所示化合物的晶型为晶型E，其特征在于，所述晶型E的X射线粉末衍射图在下列2θ角处具有衍射峰：6.23°±0.2°,12.50°±0.2°,14.23°±0.2°,18.15°±0.2°,18.81°±0.2°,20.88°±0.2°,21.77°±0.2°,22.49°±0.2°,25.20°±0.2°,25.39°±0.2°,28.8°±0.2°,30.37°±0.2°,31.65°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的式(I)所示化合物的晶型为晶型E，其特征在于，所述晶型E的X射线粉末衍射图在下列2θ角处具有衍射峰：6.23°±0.2°,7.08°±0.2°,8.12°±0.2°,10.97°±0.2°,12.50°±0.2°,13.88°±0.2°,14.23°±0.2°,15.77°±0.2°,16.18°±0.2°,17.20°±0.2°,18.15°±0.2°,18.65°±0.2°,18.81°±0.2°,20.31°±0.2°,20.88°±0.2°,21.49°±0.2°,21.77°±0.2°,22.05°±0.2°,22.21°±0.2°,22.49°±0.2°,22.74°±0.2°,23.19°±0.2°,24.16°±0.2°,24.48°±0.2°,24.70°±0.2°,25.20°±0.2°,25.39°±0.2°,25.98°±0.2°,26.19°±0.2°,26.67°±0.2°,27.50°±0.2°,28.20°±0.2°,28.80°±0.2°,29.31°±0.2°,30.37°±0.2°,31.65°±0.2°,32.66°±0.2°,34.36°±0.2°,35.39°±0.2°,36.26°±0.2°,38.21°±0.2°,38.66°±0.2°,45.17°±0.2°,47.69°±0.2°,50.06°±0.2°,54.56°±0.2°,56.25°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的晶型为晶型E，其特征在于，所述晶型E具有基本上如图3所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，本发明所述的式(I)所示化合物的晶型为晶型F，其特征在于，所述晶型F的X射线粉末衍射图在下列2θ角处具有衍射峰：15.51°±0.2°,18.43°±0.2°,22.35°±0.2°,25.27°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的式(I)所示化合物的晶型为晶型F，其特征在于，所述晶型F的X射线粉末衍射图在下列2θ角处具有衍射峰：6.10°±0.2°,12.12°±0.2°,14.31°±0.2°,15.51°±0.2°,18.25°±0.2°,18.43°±0.2°,19.29°±0.2°,20.59°±0.2°,22.35°±0.2°,22.52°±0.2°,24.77°±0.2°,25.27°±0.2°,30.20°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的式(I)所示化合物的晶型为晶型F，其特征在于，所述晶型F的X射线粉末衍射图在下列2θ角处具有衍射峰：6.10°±0.2°,8.31°±0.2°,10.39°±0.2°,11.11°±0.2°,12.12°±0.2°,12.78°±0.2°,12.91°±0.2°,13.57°±0.2°,14.12°±0.2°,14.31°±0.2°,15.51°±0.2°,16.16°±0.2°,16.69°±0.2°,17.39°±0.2°,17.62°±0.2°,18.25°±0.2°,18.43°±0.2°,18.71°±0.2°,19.29°±0.2°,19.68°±0.2°,20.59°±0.2°,20.76°±0.2°,21.24°±0.2°,21.53°±0.2°,21.82°±0.2°,22.35°±0.2°,22.52°±0.2°,23.36°±0.2°,23.84°±0.2°,24.13°±0.2°,24.38°±0.2°,24.77°±0.2°,24.96°±0.2°,25.27°±0.2°,25.69°±0.2°,25.92°±0.2°,26.34°±0.2°,26.53°±0.2°,27.13°±0.2°,27.37°±0.2°,28.39°±0.2°,28.79°±0.2°,30.20°±0.2°,30.98°±0.2°,31.34°±0.2°,31.68°±0.2°,32.23°±0.2°,32.94°±0.2°,33.40°±0.2°,34.00°±0.2°,34.45°±0.2°,34.83°±0.2°,35.37°±0.2°,35.90°±0.2°,37.39°±0.2°,38.66°±0.2°,39.38°±0.2°,40.92°±0.2°,42.21°±0.2°,43.56°±0.2°,44.34°±0.2°,45.63°±0.2°,46.33°±0.2°,47.75°±0.2°,48.75°±0.2°,51.15°±0.2°,53.95°±0.2°,56.18°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的晶型为晶型F，其特征在于，所述晶型F具有基本上如图4所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，本发明所述的式(I)所示化合物的晶型为晶型G，其特征在于，所述晶型G的X射线粉末衍射图在下列2θ角处具有衍射峰：13.63°±0.2°,19.50°±0.2°,21.08°±0.2°,22.59°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的式(I)所示化合物的晶型为晶型G，其特征在于，所述晶型G的X射线粉末衍射图在下列2θ角处具有衍射峰：11.65°±0.2°,13.63°±0.2°,15.11°±0.2°,17.50°±0.2°,19.50°±0.2°,20.64°±0.2°,21.08°±0.2°,21.40°±0.2°,22.59°±0.2°,24.43°±0.2°,25.17°±0.2°,25.74°±0.2°,25.97°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的式(I)所示化合物的晶型为晶型G，其特征在于，所述晶型G的X射线粉末衍射图在下列2θ角处具有衍射峰：7.53°±0.2°,8.14°±0.2°,8.62°±0.2°,10.31°±0.2°,10.93°±0.2°,11.65°±0.2°,12.06°±0.2°,13.35°±0.2°,13.63°±0.2°,15.11°±0.2°,15.51°±0.2°,16.32°±0.2°,16.41°±0.2°,17.50°±0.2°,17.84°±0.2°,18.29°±0.2°,18.94°±0.2°,19.50°±0.2°,20.64°±0.2°,21.08°±0.2°,21.40°±0.2°,21.50°±0.2°,21.95°±0.2°,22.59°±0.2°,23.98°±0.2°,24.43°±0.2°,25.17°±0.2°,25.74°±0.2°,25.97°±0.2°,26.93°±0.2°,27.42°±0.2°,28.02°±0.2°,28.39°±0.2°,28.99°±0.2°,29.51°±0.2°,29.80°±0.2°,30.14°±0.2°,31.02°±0.2°,31.61°±0.2°,32.34°±0.2°,33.16°±0.2°,33.56°±0.2°,34.18°±0.2°,34.41°±0.2°,34.59°±0.2°,35.58°±0.2°,36.50°±0.2°,37.65°±0.2°,38.30°±0.2°,39.98°±0.2°,40.54°±0.2°,42.15°±0.2°,43.03°±0.2°,44.51°±0.2°,46.21°±0.2°,47.29°±0.2°,49.47°±0.2°,50.80°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的晶型为晶型G，其特征在于，所述晶型G具有基本上如图5所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，本发明所述的式(I)所示化合物的晶型为晶型B，其特征在于，所述晶型B的差示扫描量热图包含130.48℃±3℃的吸热峰。
在一些实施方案中，本发明所述的式(I)所示化合物的晶型为晶型B，其特征在于，所述晶型B具有基本上如图6所示的差示扫描量热图。
在一些实施方案中，本发明所述的式(I)所示化合物的晶型为晶型C，其特征在于，所述晶型C的差示扫描量热图包含155.16℃±3℃的吸热峰。
在一些实施方案中，本发明所述的式(I)所示化合物的晶型为晶型C，其特征在于，所述晶型C具有基本上如图7所示的差示扫描量热图。
在一些实施方案中，本发明所述的式(I)所示化合物的晶型为晶型E，其特征在于，所述晶型E的差示扫描量热图包含56.31℃±3℃和195.41℃±3℃的吸热峰。
在一些实施方案中，本发明所述的式(I)所示化合物的晶型为晶型E，其特征在于，所述晶型E具有基本上如图8所示的差示扫描量热图。
在一些实施方案中，本发明所述的式(I)所示化合物的晶型为晶型F，其特征在于，所述晶型F的差示扫描量热图包含104.45℃±3℃的吸热峰。
在一些实施方案中，本发明所述的式(I)所示化合物的晶型为晶型F，其特征在于，所述晶型F具有基本上如图9所示的差示扫描量热图。
在一些实施方案中，本发明所述的式(I)所示化合物的晶型为晶型G，其特征在于，所述晶型G的差示扫描量热图包含169.28℃±3℃的吸热峰。
在一些实施方案中，本发明所述的式(I)所示化合物的晶型为晶型G，其特征在于，所述晶型G具有基本上如图10所示的差示扫描量热图。
一方面，本发明还提供一种药物组合物，其包含本发明所述的任一晶型或其组合，和药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂或它们的组合。
另一方面，本发明还涉及所述式(I)化合物的晶型或所述药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于预防、治疗或减轻患者由FXR介导的疾病；进一步地，所述用途包括给予人或动物本发明所述的晶型或所述的药物组合物的有效治疗剂量。
在一些实施方案中，本发明所述的由FXR介导的疾病为心脑血管疾病、与血脂异常相关的疾病、代谢综合征、过度增殖性疾病、纤维化、炎性疾病或与肝胆相关的疾病。
在另一些实施方案中，本发明所述的心脑血管疾病为动脉粥样硬化、急性心肌梗死、静脉闭塞性疾病、门静脉高血压、肺动脉高血压、心力衰竭、周围组织动脉阻塞性疾病、性功能障碍、中风或血栓形成。
在另一些实施方案中，本发明所述的代谢综合征为胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压、急性贫血、中性粒细胞减少、血脂异常、II型糖尿病、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病视网膜病变、血脂障碍或糖尿病和体重指数异常高的合并病症。
在另一些实施方案中，本发明所述的过度增殖性疾病为肝细胞癌、结肠腺瘤、息肉病、结肠腺癌、乳腺癌、膜腺癌、巴特氏食管癌和其它形式的胃肠道或肝脏肿瘤性疾病。
在另一些实施方案中，本发明所述的纤维化、炎性疾病或与肝胆相关的疾病为非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、胆汁淤积、肝纤维化、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、进行性家族性胆汁淤积、囊性纤维化、药物引起的胆管损伤、胆结石、肝硬化、乙型肝炎、皮脂腺病、酒精导致的肝硬化、胆道阻塞、胆石病、结肠炎、新生儿黄症、核黄症或肠道细菌过度生长。
一方面，本发明涉及预防、治疗或减轻患者由FXR介导的疾病的方法，包括使用本发明所述的晶型或所述的药物组合物药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
另一方面，本发明涉及使用所述式(I)化合物的晶型或所述药物组合物来预防、治疗或减轻患者由FXR介导的疾病。
另一方面，本发明还涉及式(I)所示化合物的晶型的制备方法。
本发明所述的晶型的制备方法中所使用的溶剂没有特别限制，任何在程度上能溶解起始原料并且不影响其性质的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。本发明给出了各反应步骤所使用的较佳的溶剂。
本发明所述的晶型的制备实验将在实施例部分进行详细描述。同时，本发明提供了所述晶型的活性测试实验，如药代动力学实验、稳定性实验和引湿性实验等。由实验结果可知，本发明所述的式(I)所示化合物的晶型具有较好的生物活性，且稳定性高，适合制药用途。具体地，本发明所述的晶型具有更优异的药代性质，例如，具有更高的暴露量。
其中，关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2015年版附录9103药物引湿性试验指导原则，实验条件：25℃±1℃，80％±2％相对湿度)如下表所述：
引湿性特征描述与引湿性增重的界定
本发明所述的晶型不易受高湿度影响而潮解，方便药物的长期贮存放置。
定义和一般术语
除非另有说明，本发明使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的具有相同含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。尽管在本发明的实践或者测试中可以使用与本发明所述相似或者相同的任何方法和物质，但是本发明中描述的是优选的方法、设备和物质。
“晶型”或“结晶形式”是指具有高度规则化学结构的固体，包括，但不限于，单组分或者多组分晶体，和/或化合物的多晶型物、溶剂化物、水合物、包合物、共晶、盐、盐的溶剂化物、盐的水合物。物质的结晶形式可通过本领域已知的许多方法得到。这种方法包括，但不限于，熔体结晶、熔体冷却、溶剂结晶、在限定的空间中结晶，例如，在纳米孔或者毛细管中，在表面或者模板上结晶，例如，在聚合物上，在添加剂如共结晶反分子的存在下结晶、去溶剂、脱水、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸气扩散、升华、反应结晶、反溶剂添加、研磨和溶剂滴研磨等。
“溶剂”是指一种物质(典型地是一种液体)，该物质能够完全地或部分地溶解另一种物质(典型地是一种固体)。用于本发明实施的溶剂包括但并不限于，水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、庚烷、己烷、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、吡啶、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、它们的混合物等等。
“反溶剂”是指促进产物(或产物前体)从溶剂中沉淀的流体。反溶剂可以包括冷气体、或通过化学反应促进沉淀的流体、或降低产物在溶剂中的溶解度的流体；其可以是与溶剂相同的液体但是处于不同温度，或者它可以是与溶剂不同的液体。
“溶剂化物”是指在表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中具有溶剂的化合物，所述溶剂可以是水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、庚烷、己烷、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、甲基吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、吡啶、四氢呋喃、甲苯、二甲苯以及它们的混合物等等。溶剂化物的一个具体例子是水合物，其中在表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中的溶剂是水。在物质的表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中，水合物可以具有或者不具有除了水以外的其它溶剂。
晶型可以通过多种技术手段进行鉴别，例如X射线粉末衍射(XRPD)、红外吸收光谱法(IR)、熔点法、差示扫描量热法(DSC)、热重分析法(TGA)、核磁共振法、拉曼光谱、X射线单晶衍射、溶解量热法、扫描电子显微镜(SEM)、定量分析、溶解度和溶解速度等等。
X射线粉末衍射(XRPD)可检测晶型的变化、结晶度、晶构状态等信息，是鉴别晶型的常用手段。在一些实施方案中，本发明的晶型的特征在于具有某些峰位置的XRPD图，其基本上如本发明附图中提供的XRPD图所示。同时，XRPD图谱的2θ的量度可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，XRPD图谱的2θ的量度可能会略有差别，因此所述2θ的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，衍射峰存在±0.2°的误差容限。
差示扫描量热(DSC)是在程序控制下，通过不断加热或降温，测量样品与惰性参比物(常用α-Al2O3)之间的能量差随温度变化的一种技术。在一些实施方案中，本发明所述晶型的特征在于具有特征峰位置的DSC图，其基本上如本发明附图中提供的DSC图所示。同时，DSC图谱可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，DSC图谱的峰位置和峰值可能会略有差别，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，吸热峰存在±3°的误差容限。
在本发明的上下文中，X射线粉末衍射图中的2θ值均以度(°)为单位。
术语“基本上如图所示”是指X射线粉末衍射图或DSC图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰显示在其图中。
当提及谱图或/和出现在图中的数据时，“峰”指本领域技术人员能够识别的不会归属于背景噪音的一个特征。
本发明涉及所述的2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10H-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]-7-甲酸(式(I)所示化合物)的各种新晶型，它们以基本上纯净的结晶形态存在。
“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含另外一种或多种晶型，即晶型的纯度至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。
“基本上不含”是指一种或多种其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于4％，或少于3％，或少于2％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。
XRPD图中的“相对强度”(或“相对峰高”)是指X射线粉末衍射图(XRPD)的所有衍射峰中第一强峰的强度为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
在本发明的上下文中，当使用或者无论是否使用“大约”或“约”等字眼时，表示在给定的值或范围的10％以内，适当地在5％以内，特别是在1％以内。或者，对于本领域普通技术人员而言，术语“大约”或“约”表示在平均值的可接受的标准误差范围内。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％，N+/-2％，N+/-3％，N+/-5％，N+/-7％，N+/-8％或N+/-10％值以内的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。
本发明中“室温”指的是温度由大约10℃到大约40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由大约20℃到大约30℃；在另外一些实施例中，“室温”指的是20℃，22.5℃，25℃，27.5℃等等。
本发明所述晶型的药物组合物，制剂，给药和用途
本发明的药物组合物的特点包括式(I)所示化合物的任一晶型或其任意组合和药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂。本发明的药物组合物中化合物的晶型的量能有效地可探测地治疗或减轻患者FXR介导的疾病。
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practiceof Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrickand J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物或其晶型不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
本发明所述的晶型可以作为活性成分与根据常规药物复合技术的药物载体一起均匀结合在混合物中。根据给药所要求的制剂形式，例如口服或者胃肠外的(包括静脉内的)，载体可以为各式各样的形式。当制备用于口服剂型的组合物时，可以使用任何常规的药物介质，例如，在制备口服液体药剂例如悬浮液、酏剂和溶液时使用水、乙二醇、油、醇、芳香剂、防腐剂、着色剂等等；或者在制备口服固体制剂例如粉末、硬胶囊、软胶囊和片剂时使用例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、滑润剂、粘合剂、崩解剂等等，其中固体口服制剂是比液体药剂更优选的。
因为片剂和胶囊剂容易服用，所以它们代表了最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下明显使用固体药物载体。如果需要的话，可以用标准水溶液或者非水溶液技术将片剂包衣。这样的组合物和制剂应当含有至少百分之0.1的活性成分。当然，可以改变在这些组合物中的活性成分的百分比，并且该百分比可以方便地在单位重量的约2％～约60％之间变化。可以以例如液滴或者喷雾剂的形式经鼻内给药该活性成分。
所述片剂、药丸、胶囊剂等也可以包含：粘合剂(比如黄蓍树胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或者明胶)；赋形剂(比如磷酸二钙)；崩解剂(比如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸)；滑润剂(比如硬脂酸镁)；和甜味剂(比如蔗糖、乳糖或者糖精)。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型的材料以外，它可以包含液体载体(比如脂肪油)。
可以存在各种各样的其它材料作为包衣或者来改变所述剂量单位的外形。例如，片剂可以用虫胶、糖或者两者进行包衣。除了所述活性成分以外，糖浆剂或者酏剂可以包含作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、染料和调味剂(例如樱桃味或者橙味的)。
在本发明的范围内还包括眼科制剂、眼用软膏、散剂、溶液等。
本发明所述的晶型也可以经胃肠外给药。可以在水中与表面活性剂(比如羟丙基纤维素)适当地混合来制备这些活性物质的溶液或者悬浮液。在甘油、液体聚乙二醇及其混合物中，和在油中，也可以制备分散剂。在贮存和使用的常规条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
适于注射用途的药品形式包括无菌水溶液或者分散剂和用于即时制备无菌可注射溶液或者分散剂的无菌粉末。在所有的情况下，所述药品形式都必须是无菌的并且必须是以容易注射的形式存在的流体。它在制造和贮存的条件下必须是稳定的并且必须在抗微生物比如细菌和真菌的污染作用的条件下保存。载体可以是溶剂或者分散介质，其含有，例如：水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、它们适合的混合物和植物油。
可以使用任何适合的给药方法来向哺乳动物，尤其是人提供有效剂量的本发明所述的晶型。例如，可以使用经口、经直肠、经局部、经胃肠外、经眼、经肺、经鼻等给药方法。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、悬浮剂、溶液剂、胶囊剂、乳剂、软膏剂、气溶胶等。优选本发明的晶型经口服给药。
本发明的晶型、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于个体的种属、体重、年龄和个体情况、待治疗的障碍或疾病或其严重程度。普通技术的医师、临床医师或兽医能容易地确定每种活性成分预防、治疗所述障碍或疾病或抑制所述障碍或疾病进展所需的有效量。
当使用本发明化合物或其晶型治疗或者预防本发明所述的由FXR介导的病症时，当以约0.1毫克～约100毫克/千克动物体重的每日剂量，优选以单次日剂量、或者以2次到6次每天的分剂量、或者以连续释放的形式施用给药本发明的化合物或其晶型时获得了大致满意的效果。对于大多数大型哺乳动物，总日剂量为约1.0毫克～约1000毫克，优选约1毫克～约50毫克。对于70公斤的成年人，总日剂量一般为7毫克～约350毫克。可以调整这个剂量方法以提供最佳治疗效果。
本发明涉及的晶型或其药物组合物能有效用于预防、处理、治疗或减轻患者由FXR介导的疾病，特别是能有效治疗非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肥胖症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、慢性肝内胆汁淤积症、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、进行性家族性胆汁淤积(PFIC)、药物引起的胆管损伤、胆结石、肝硬化、乙型肝炎、皮脂腺病、酒精导致的肝硬化、囊性纤维化、胆道阻塞、胆石病、肝纤维化、血脂异常、动脉粥样硬化症、II型糖尿病、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病视网膜病变、周围组织动脉阻塞性疾病(PAOD)、结肠炎、新生儿黄症、核黄症、静脉闭塞性疾病、门静脉高血压、代谢综合征、急性心肌梗塞、急性中风、血栓形成、高胆固醇血症、肠道细菌过度生长、勃起功能障碍、胃肠道肿瘤性疾病和肝脏肿瘤性疾病等。
附图说明
图1为按照本发明实施例1方法制备得到的式(I)所示化合物的晶型B的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图2为按照本发明实施例2方法制备得到的式(I)所示化合物的晶型C的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图3为按照本发明实施例3方法制备得到的式(I)所示化合物的晶型E的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图4为按照本发明实施例4方法制备得到的式(I)所示化合物的晶型F的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图5为按照本发明实施例5方法制备得到的式(I)所示化合物的晶型G的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图6为按照本发明实施例1方法制备得到的式(I)所示化合物的晶型B的差示扫描量热(DSC)图。
图7为按照本发明实施例2方法制备得到的式(I)所示化合物的晶型C的差示扫描量热(DSC)图。
图8为按照本发明实施例3方法制备得到的式(I)所示化合物的晶型E的差示扫描量热(DSC)图。
图9为按照本发明实施例4方法制备得到的式(I)所示化合物的晶型F的差示扫描量热(DSC)图。
图10为按照本发明实施例5方法制备得到的式(I)所示化合物的晶型G的差示扫描量热(DSC)图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
本发明所用X射线粉末衍射分析方法为：Empyrean衍射仪，使用Cu-Kα辐射(45KV,40mA)获得X射线粉末衍射图。在单晶硅样品架上将粉末状样品制备成薄层，放在旋转样品台上，在3°-60°的范围内以0.0167°步长进行分析。使用Data Collector软件收集数据，High Score Plus软件处理数据，Data Viewer软件读取数据。
本发明所用差示扫描量热(DSC)分析方法为：使用带有热分析控制器的TA Q2000模件进行差示扫描量热。收集数据并使用TA Instruments Thermal Solutions软件进行分析。将约1-5mg样品准确地称重到带有盖子的特制铝坩埚中，使用10℃/分钟的线形加热装置，从室温至大约300℃进行样品分析。在使用期间，将DSC小室用干燥氮气吹扫。
具体实施方法
式(I)所示化合物2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10H-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]-7-甲酸的具体合成方法参照专利申请CN 107686486中的实施例9。
实施例
实施例1式(I)化合物的晶型B
1.晶型B的制备
室温下将化合物2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10H-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]-7-甲酸(223.6mg)加入到单口瓶中，室温下悬浮于二甲亚砜(1.1mL)和乙酸乙酯(1.1mL)的混合溶剂中，搅拌12小时，然后降温至6℃，加入异丙醇(3.0mL)，6℃搅拌析晶48小时，抽滤，滤饼用异丙醇(1.0mL)洗涤，80℃真空干燥6小时，得到白色固体(182.1mg,81.4％)。
2.晶型B的鉴定
(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：6.24°,8.11°,10.82°,11.13°,11.84°,12.21°,12.54°,13.67°,14.02°,14.50°,14.81°,15.40°,15.67°,16.20°,17.27°,17.56°,18.20°,18.75°,18.88°,19.19°,19.65°,20.34°,20.83°,21.87°,22.06°,22.73°,23.08°,23.39°,23.74°,24.19°,24.58°,25.29°,25.45°,25.76°,26.26°,26.75°,27.53°,28.10°,28.26°,28.50°,28.74°,29.00°,29.41°,30.49°,31.74°,32.70°,33.49°,34.17°,34.57°,34.98°,35.45°,36.54°,37.67°,38.30°,38.75°,39.50°,40.91°,42.81°,44.32°,45.39°,45.99°,48.44°,50.29°,52.52°,56.49°和58.25°,存在±0.2°的误差容限。
(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含130.48℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。
实施例2式(I)化合物的晶型C
1.晶型C的制备
室温下将化合物2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10H-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]-7-甲酸(101.3mg)溶于N,N-二甲基乙酰胺(0.5mL)中，再将上述溶液滴入水(1.0mL)中，滴加的同时搅拌，滴毕继续室温搅拌析晶12小时；抽滤，滤饼60℃真空干燥12小时，得到白色固体(76.8mg,75.8％)。
2.晶型C的鉴定
(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：7.43°,8.10°,10.24°,10.97°,11.69°,12.15°,13.14°,13.66°,15.19°,15.46°,16.42°,17.45°,18.06°,18.58°,19.22°,19.66°,20.88°,21.33°,22.01°,22.48°,22.81°,24.27°,24.99°,25.45°,25.70°,26.55°,27.01°,27.80°,28.17°,29.33°,30.22°,31.06°,31.40°,32.68°,33.28°,34.00°,34.80°,36.62°,38.39°,39.41°,40.36°,41.93°,42.96°,46.63°,47.69°和59.99°,存在±0.2°的误差容限。
(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含155.16℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。
实施例3式(I)化合物的晶型E
1.晶型E的制备
室温下将化合物2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10H-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]-7-甲酸(199.6mg)加入到单口瓶中，室温下溶于丙酮(3.0mL)，降温至-10℃，搅拌析晶12小时；抽滤，滤饼室温真空干燥4小时，得到白色固体(96.2mg,48.2％)。
2.晶型E的鉴定
(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：6.23°,7.08°,8.12°,10.97°,12.50°,13.88°,14.23°,15.77°,16.18°,17.20°,18.15°,18.65°,18.81°,20.31°,20.88°,21.49°,21.77°,22.05°,22.21°,22.49°,22.74°,23.19°,24.16°,24.48°,24.7°,25.20°,25.39°,25.98°,26.19°,26.67°,27.50°,28.20°,28.80°,29.31°,30.37°,31.65°,32.66°,34.36°,35.39°,36.26°,38.21°,38.66°,45.17°,47.69°,50.06°,54.56°和56.25°,存在±0.2°的误差容限。
(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含56.31℃和195.41℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。
实施例4式(I)化合物的晶型F
1.晶型F的制备
室温下将化合物2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10H-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]-7-甲酸(203.2mg)加入到单口瓶中，室温下悬浮于吡啶(2.0mL)和水(3.0mL)的混合溶剂中，加热回流，固体溶解，然后自然冷却至室温；加入水(5.0mL)，析出固体，继续室温搅拌析晶12小时，抽滤，滤饼室温真空干燥6小时，得到白色固体(148.7mg,73.2％)。
2.晶型F的鉴定
(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：6.10°,8.31°,10.39°,11.11°,12.12°,12.78°,12.91°,13.57°,14.12°,14.31°,15.51°,16.16°,16.69°,17.39°,17.62°,18.25°,18.43°,18.71°,19.29°,19.68°,20.59°,20.76°,21.24°,21.53°,21.82°,22.35°,22.52°,23.36°,23.84°,24.13°,24.38°,24.77°,24.96°,25.27°,25.69°,25.92°,26.34°,26.53°,27.13°,27.37°,28.39°,28.79°,30.20°,30.98°,31.34°,31.68°,32.23°,32.94°,33.40°,34.00°,34.45°,34.83°,35.37°,35.90°,37.39°,38.66°,39.38°,40.92°,42.21°,43.56°,44.34°,45.63°,46.33°,47.75°,48.75°,51.15°,53.95°和56.18°,存在±0.2°的误差容限。
(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含104.45℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。
实施例5式(I)化合物的晶型G
1.晶型G的制备
室温下将化合物2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10H-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]-7-甲酸(199.6mg)加入到单口瓶中，室温下溶于N-甲基吡咯烷酮(2.5mL)中，然后缓慢滴加水(1.4mL)，继续搅拌析晶3小时；抽滤，滤饼室温真空干燥4小时，得到白色固体(110.0mg,55.1％)。
2.晶型G的鉴定
(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：7.53°,8.14°,8.62°,10.31°,10.93°,11.65°,12.06°,13.35°,13.63°,15.11°,15.51°,16.32°,16.41°,17.50°,17.84°,18.29°,18.94°,19.50°,20.64°,21.08°,21.40°,21.50°,21.95°,22.59°,23.98°,24.43°,25.17°,25.74°,25.97°,26.93°,27.42°,28.02°,28.39°,28.99°,29.51°,29.80°,30.14°,31.02°,31.61°,32.34°,33.16°,33.56°,34.18°,34.41°,34.59°,35.58°,36.50°,37.65°,38.30°,39.98°,40.54°,42.15°,43.03°,44.51°,46.21°,47.29°,49.47°和50.80°,存在±0.2°的误差容限。
(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含169.28℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。
实施例6本发明所述晶型的药代动力学实验
将本发明所述的式(I)所示化合物(化合物2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10H-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]-7-甲酸)的各种晶型灌装胶囊，用于口服给药。
口服给予8-12kg雄性Beagle犬5mg/KG供试样品，每组3只动物。给药后按时间点0.25,0.5,1.0,2.0,4.0,6.0,8.0和24h采血。根据样品浓度建立合适范围的标准曲线，使用AB SCIEX API4000型LC-MS/MS，在MRM模式下测定血浆样品中供试样品的浓度，并进行定量分析。根据药物浓度-时间曲线，采用WinNonLin 6.3软件非房室模型计算药动学参数。
实验结论：本发明所述的晶型在比格犬体内的药代动力学性质较好。
实施例7本发明所述晶型的稳定性实验
(1)高温实验：取一批供试品适量放入扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，60℃温度下放置30天，于第5、10、30天取样，观察样品颜色变化，HPLC检测样品纯度。
(2)高湿实验：取一批供试品适量放入扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，25℃、RH 90％±5％条件下放置30天，于第5、10、30天取样，观察样品颜色变化，HPLC检测样品纯度。
(3)光照实验：取一批供试品适量放入扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，敞口置于光照箱内(带紫外)，于照度4500±500lx、紫外光≥0.7w/m2条件下放置30天，于第5、13、30天取样，观察样品颜色变化，HPLC检测样品纯度。
实验结论：
在高温、高湿和光照条件下，本发明所述晶型的外观和纯度均无明显变化，稳定性效果好，适合制药用途。
实施例8本发明所述晶型的引湿性实验
取供试品适量，采用动态水分吸附仪测试其引湿性。实验结果证明，本发明所述的晶型不易受高湿度影响而潮解。
以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
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