一种天然产物Pancratinine B和C的合成方法
阅读说明：本技术 一种天然产物Pancratinine B和C的合成方法 (Method for synthesizing natural products Pannoncatinine B and C ) 是由 杨旸 王方 严炀忝 徐晓寒 张加洋 彭彤辉 于 2021-05-19 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种天然产物Pancratinine B和C及其中间体的制备方法。关键中间体化合物8的制备方法包括步骤：1)化合物1与与氮碘化合物反应,得到化合物2；2)化合物2与硅基保护基R-(1)保护的化合物2’发生环加成反应,得到化合物3；3)化合物3形成烯醇硅醚,然后发生Saegusa-Ito氧化反应,得到化合物4；4)化合物4发生还原反应,得到化合物5；5)化合物5经羟基保护,得到化合物6；6)化合物6脱保护基R,得到化合物7；7)化合物7经Pictet-spengler缩合反应,得到化合物8。然后由化合物8分别经由化合物9和10制得Pancratinine C和B。该方法是全新的合成方法,反应路线简洁,反应条件温和,易于操作。(The invention discloses a preparation method of natural products Panceratinine B and C and intermediates thereof. The preparation method of the key intermediate compound 8 comprises the following steps: 1) reacting the compound 1 with a nitrogen iodine compound to obtain a compound 2; 2) compound 2 and silicon-based protecting group R 1 Carrying out cycloaddition reaction on the protected compound 2' to obtain a compound 3; 3) forming enol silyl ether by the compound 3, and then carrying out Saegusa-Ito oxidation reaction to obtain a compound 4; 4) carrying out reduction reaction on the compound 4 to obtain a compound 5; 5) protecting the compound 5 with hydroxyl to obtain a compound 6; 6) removing the protecting group R from the compound 6 to obtain a compound 7; 7) and carrying out a Pictet-spengler condensation reaction on the compound 7 to obtain a compound 8. Pancratinine C and B were then prepared from compound 8 via compounds 9 and 10, respectively. The method is a brand new synthesis method, has simple reaction route, mild reaction conditions and easy operation.)
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种天然产物Pancratinine B和C的全合成方法。
背景技术
Pancratinine B和C是2009年首次从石蒜科植物Pancratium canariense中分离出的生物碱，具有抗肿瘤、抗病毒、抗菌等生理活性，其分子骨架结构属于猛它宁(montanine)型生物碱。该类生物碱具有5,11-亚甲基吗吩烷啶结构，含有共同的五元桥杂环(如式I所示)，区别主要在于E环上的取代基和立体构型不同。
1955年由Wildam课题组从Haemanthus中首次分离得到了montanine、胭脂虫碱(coccinine) 和manthine，在之后的几十年间众多化学家们先后分离出多种montanine型生物碱。由于其丰富的生理活性，及结构新颖、复杂具有挑战性，吸引了化学家们研究montanine型天然产物的合成。1991年Overman课题组报道了第一个全合成，随后有很多化学家进行这类天然产物的合成研究。对他们最近的报导是由Fan课题组2013年完成的，以及翟宏斌课题组2017 年报导的利用Rh催化的环加成反应完成montanine型生物碱的核心骨架合成。而Pancratinine B和C自2009年首次分离出后，至今未有其合成的相关报导。
发明内容
本发明的目的在于提供一种天然产物Pancratinine B和C的合成方法。该方法是首次完成 Pancratinine B和C的全合成的新方法，合成路线简洁，反应条件温和，易于操作。本发明还提供了Pancratinine B和C的新中间体化合物的制备方法。
本发明提供以下技术方案：
在第一方面，本发明提供一种合成Pancratinine B和C的中间体化合物8的方法，包括步骤：
1)化合物1与与氮碘化合物反应，得到化合物2；
2)化合物2与化合物2’(六元环双烯)发生环加成反应，得到化合物3；
3)化合物3形成烯醇硅醚，然后发生Saegusa-Ito氧化反应，得到化合物4；
4)化合物4发生还原反应，得到化合物5；
5)化合物5经羟基保护，得到化合物6；
6)化合物6脱保护基R，得到化合物7；
7)化合物7经Pictet-spengler缩合反应，得到化合物8；
反应式如下：
其中R表示对甲基苯磺酰基(Ts)或对硝基苯磺酰基(Ns)；R1、R2表示羟基保护基。
在一种实施方式中，所述方法可包括以下关于步骤1)-7)的一个或多个特征：
其中，步骤1)中，化合物1与氮碘化合物在乙酰丙酮酸铜存在下反应，得到化合物2。所述氮碘化合物可以是对甲基苯磺酰亚胺碘苯或对硝基苯磺酰亚胺碘苯。相应地，化合物2- 化合物6中与N相连的保护基团R为对甲基苯磺酰基(Ts)或对硝基苯磺酰基(Ns)。
其中，步骤1)中，反应溶剂可以为乙腈。
其中，步骤1)中，所述氮碘化合物和烯烃的摩尔比范围为1:(1-4)；所述氮碘化合物和乙酰丙酮酸铜的摩尔比范围为1:(0.03-0.08)，优选摩尔比为：1:0.08。
其中，步骤1)中，所述氮碘化合物可以由对甲基苯磺酰胺或对硝基苯磺酰胺与碘苯二乙酸在碱(如氢氧化钾)存在下反应制得。
其中，步骤2)中，化合物2与化合物2’在路易斯酸催化下发生[3+2]环加成反应，得到化合物3。所述路易斯酸可选自四氟硼酸四乙腈铜、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸四乙腈铜、六氟磷酸四乙腈铜、醋酸铜、三氟甲烷磺酸钪、三氟甲烷磺酸锌、碘化亚铜、氯化铜、三氟乙酸铜水合物、四氟硼酸银、高氯酸银、三氟甲磺酸银、醋酸银、三氟乙酸银中的至少一种。
其中，步骤2)中，化合物2’中的羟基保护基R1可以选自硅基类保护基团，例如三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二甲基硅基(TBS)、三乙基硅基(TES)等；优选为三异丙基硅基(TIPS)。
其中，步骤2)中，反应溶剂可选自二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、二氧六环、甲苯中的至少一种，优选为二氯甲烷。
其中，步骤2)中，所述化合物2与六元环双烯化合物2’的摩尔比范围为1:(1-2)，化合物2与路易斯酸摩尔比为：1:(0.1-0.5)；反应温度为25℃-80℃。
其中，在一种实施方式中，化合物2’的制备方法可以是：环己烯酮在双(三甲基硅基)胺基锂(LiHMDS)和硅基保护基试剂存在下反应，得到(环六-1,3-二烯-1-基氧基)三异丙基硅烷，即化合物2’；其中硅基保护基团试剂(烯醇硅醚保护基团试剂)可以为：异丙基硅基三氟甲磺酸酯(TIPSOTf)、三乙基硅基三氟甲磺酸酯(TESOTf)、叔丁基二甲基硅基三氟甲磺酸自 (TBSOTf)等，优选为三异丙基硅基三氟甲磺酸酯(TIPSOTf)。反应温度为低温条件下反应，例如-78℃。反应溶剂可以是四氢呋喃。
其中，步骤3)中，化合物3在碱和三甲基硅基三氟甲磺酸酯存在下形成烯醇硅醚，然后在氧化剂作用下发生Saegusa-Ito氧化反应，得到化合物4。所述碱可以是二异丙基乙胺。所述氧化剂可选自高价碘试剂2-碘酰基苯甲酸、氯铬酸吡啶盐、醋酸钯等的至少一种，优选为醋酸钯。
其中，步骤3)中，反应溶剂可选自甲苯、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃中的至少一种；反应温度范围可以为-78℃～65℃。
其中，步骤4)中，化合物4在还原剂作用下发生还原反应，得到化合物5。所述还原剂选自硼氢化钠、铝锂氢、二异丁基氢化铝、三氯化铈和硼氢化钠等的至少一种；优选地为在三氯化铈和硼氢化钠作用下发生Luche还原反应。
其中，步骤4)中，反应溶剂可选自醇类溶剂(包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇等)、或二氯甲烷、四氢呋喃以及二氯甲烷与乙醇的混合溶剂，优选甲醇。
其中，步骤5)中，化合物5在羟基保护试剂作用下发生羟基保护反应，得到化合物6。所述羟基保护试剂可选自氯甲基甲醚、三甲基硅基三氟甲磺酸酯、三乙基硅基三氟甲磺酸酯、叔丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯等的至少一种；优选为氯甲基甲醚。化合物6中的羟基保护基R2表示甲氧基甲基(MOM)、三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、叔丁基二甲基(TBS)等，优选为甲氧基甲基(MOM)。
其中，步骤5)中，反应溶剂可选自二氯甲烷、四氢呋喃等常用溶剂。
其中，步骤6)中，化合物6在钠萘或四氢铝锂作用下脱除保护基R，得到化合物7。优选地，化合物6在钠萘作用下脱除保护基R，得到化合物7，该条件下反应温度为-78℃。
其中，步骤7)中，化合物7在多聚甲醛，甲酸存在下发生Pictet-spengler反应，得到化合物8。
其中，步骤7)中，反应溶剂可选自甲醇、甲酸、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺，反应温度可以为50℃-90℃，例如80℃。化合物8是合成Pancratinine B和C的重要中间体。
在第二方面，本发明进一步提供一种合成Pancratinine C的方法，包括步骤：
8)由上述化合物8经羟基保护、然后氧化反应得到化合物9，
9)化合物9脱羟基保护基，然后经氧化、还原反应，得到Pancratinine C；
反应式如下：
其中，化合物8在羟基保护试剂作用下发生羟基保护反应，然后在氧化剂作用下发生氧化反应，得到化合物9(三级羟基化合物)。所述羟基保护试剂选自三甲基硅基三氟甲磺酸酯、三乙基硅基三氟甲磺酸酯、叔丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯、三异丙基硅基三氟甲磺酸酯、氯甲基醚、甲磺酸酯等的至少一种，优选三异丙基硅基三氟甲磺酸酯。化合物9中，R3表示羟基保护基，可以是甲氧基甲基(MOM)、三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、叔丁基二甲基(TBS)等，优选为甲氧基甲基(MOM)。其中，所述氧化剂选自氯铬酸吡啶盐、三氯化钌和高碘酸钠、二氧化硒等的至少一种，优选为二氧化硒，该条件下反应温度为100℃。反应溶剂可选自二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环等常用溶剂。
其中，化合物9在酸的作用下脱去羟基保护基，然后在氧化剂作用下发生氧化反应(将羟基氧化成羰基)，然后在还原剂作用下发生还原反应(实现羟基构型翻转)，得到Pancratinine C。其中，所述酸选自氢氟酸、三氟乙酸、氟化氢铵等的至少一种，优选氟化氢铵。所述氧化剂优选为二氧化锰。所述还原剂选自硼氢化钠、铝锂氢、二异丁基氢化铝等的至少一种，优选二异丁基氢化铝。该反应温度范围为0℃-50℃。反应溶剂可选自四氢呋喃、吡啶、二氯甲烷、水或它们的混合溶剂。
本发明还提供一种合成Pancratinine B的方法，包括步骤：
1)由上述化合物8经亲核取代(SN2)反应，得到化合物10；
2)化合物10经氧化反应，得到Pancratinine B；
反应路线如下：
其中，上述化合物8在甲基化试剂存在下发生亲核取代(SN2)反应，得到化合物10。所述甲基化试剂选自碘甲烷/氰化钠、三氟甲磺酸甲酯/六甲基二硅烷重氮钠、碘甲烷/六甲基二硅烷重氮钠、碘甲烷/双(三甲基硅基)胺基锂、碘甲烷/氧化银、三甲基氧鎓四氟硼酸盐、碳酰氯/甲醇钠、硫酰氯/甲醇钠等，优选硫酰氯/甲醇钠。例如，化合物8在SOCl2、甲醇钠条件下发生SN2反应，得到化合物10，该条件下，反应温度为70℃。反应溶剂选自二氯甲烷、甲醇、氯仿、四氢呋喃等常见溶剂。
其中，化合物10经氧化剂氧化，得Pancratinine B(三级羟基化合物)。所述氧化剂选自氯铬酸吡啶盐、三氯化钌和高碘酸钠、二氧化硒；优选二氧化硒，该条件下，反应温度为100℃。反应溶剂可选自二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环等常用溶剂。
在第三方面，本发明进一步提供制备Pancratinine B和C的中间体化合物。所述中间体化合物均为新合成的化合物，包括如上所述的化合物2、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9和化合物10。本发明还提供所述中间体化合物2至8、9和10用于合成Pancratinine B或C的用途。
本发明的有益效果：1)本发明提供了一种化学全合成制备Pancratinine B和C的全新方法，合成路线新且短；2)原料价廉易得，所用试剂均为工业常用试剂；3)反应条件温和，操作简便；4)关键中间体化合物3的合成是通过路易斯酸催化的[3+2]环加成反应一步构建四环骨架，简捷高效，适合大量制备。
具体实施方式
以下通过实施例进一步描述本发明的特点和优点。实施例仅为解释说明的目的，不应理解为对发明内容和权利要求书保护范围的限制。本发明在发明内容部分未详细说明的反应条件(例如反应温度、时间、物料投料配比等)均为本领域技术人员根据常识或参照实施例可以完成的常规操作。实施例中采用的原材料均为已知可得的化合物。说明书中使用的化学基团或化学结构的缩写形式均为普通技术人员所熟知。例如，Me-甲基、Et-乙基、Ac-乙酰基、Ph- 苯基、MOM-甲氧基甲基、TBS-叔丁基二甲基硅基、TIPS-三异丙基硅基、TMS-三甲基硅基、 Ts-对甲苯磺酰基等。
实施例1化合物1’的制备
在氩气保护下，向一干燥圆底烧瓶中加入对甲基苯磺酰胺(4g)、氢氧化钾(2.5eq)和甲醇(39 ml)，冰浴下搅拌10分钟，溶液变成固体后，分次加入碘苯二乙酸(1.1eq)溶解冰浴搅拌反应 1小时后室温反应1小时。加入冰水93ml后冰浴反应1小时。反应液用布氏漏斗抽滤，所得固体依次用60ml冰水、60ml甲醇、60ml乙醚洗涤，抽干溶剂后得对甲基苯磺酰亚胺碘苯 PhI＝NTs(化合物1’)6.52g，收率76％。
实施例2化合物2的制备
在氩气保护下，向一干燥圆底烧瓶中加入乙腈溶解的对甲基苯磺酰亚胺碘苯(PhI＝NTs)(653.11mg,1.75mmol)，依次加入化合物1(1g,6.99mmol)和乙酰丙酮酸铜(36.64mg, 0.14mmol)，室温下搅拌反应30min后溶液变澄清，加入三乙胺后硅藻土过滤，浓缩后柱层析 (石油醚、乙酸乙酯体系8:1→2:1，含三乙胺)分离得到2-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)-1-甲苯磺酰氮丙啶(化合物2)388mg，收率70％。
化合物2：1H NMR(400MHz,Acetone–d6)δ:7.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz, 2H),6.84(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),6.72(d,J＝2.0Hz,1H),5.97(s,2H), 3.71(dd,J＝7.2,4.4Hz,1H),2.90(m,1H),2.49(d,J＝4.4Hz,1H),2.43(s,3H)；HRMS(ESI, m/z)calcd for C16H15NNaO4S[M+Na]+:340.0614,found 340.0634.
实施例3化合物2’的制备
氩气保护下，加入环己烯酮(2g)和四氢呋喃(0.4M)溶液，-78℃下加入六甲基磷酰三胺 (HMPA，2.5eq)后滴加溶解于四氢呋喃(1M)的双(三甲基硅基)胺基锂(LiHMDS，1eq)搅拌反应1小时。0℃反应1小时后，-78℃滴加三异丙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TIPSOTf，1.1eq) 搅拌反应0.5小时。反应液恢复到室温后碳酸氢钠淬灭，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩后粗品经柱层析(洗脱剂)分离得到(环六-1,3-二烯-1-基氧基)三异丙基硅烷(化合物2’)4.77g，收率为91％。
化合物2’：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:5.84-5.80(m,1H),5.43-5.39(m,1H),5.13(d,J＝ 5.6Hz,1H),2.30-2.26(m,4H),1.22-1.18(m,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,18H).
实施例4化合物3的制备
在氩气保护下，向一干燥圆底烧瓶中加入三氟甲磺酸铜(43.4mg,0.12mmol)和干燥的二氯甲烷后，滴加用二氯甲烷溶解的2-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)-1-甲苯磺酰氮丙啶(478mg, 1.51mmol)和(环六-1,3-二烯-1-基氧基)三异丙基硅烷(579mg,2.26mmol)，室温搅拌反应2.5小时(TLC监测)。加入碳酸钾(15.1mmol)和乙醇(30ml)后，升温至60℃反应10小时(TLC监测)。反应后加入水终止反应，二氯甲烷萃取后经干燥、过滤、浓缩，柱层析(石油醚和乙酸乙酯体系6:1→2:1))分离得到化合物3413mg，收率77％。
化合物3：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H), 6.72(d,J＝8.0Hz,1H),6.56(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.49(d,J＝1.6Hz,1H),5.93(s,2H),3.99 (td,J＝10.0,6.0Hz,1H),3.82(dd,J＝9.6,6.8Hz,1H),3.24(td,J＝10.8,6.8Hz,1H),3.07(dd,J ＝10.8,9.6Hz,1H),2.98(dd,J＝15.6Hz,5.6Hz,1H),2.70(dd,J＝16.0Hz,10.4Hz,1H),2.47(s, 3H),2.37(dt,J＝8.4,5.2Hz,1H),2.25-2.17(m,1H),2.15-2.08(m,1H),1.91-1.83(m,1H), 1.72-1.63(m,1H)；HRMS(ESI,m/z)calcd for C22H23NNaO5S[M+Na]+:436.1189,found 436.1222.
实施例5化合物4的制备
在氩气保护下，向一干燥的圆底烧瓶中加入干燥二氯甲烷溶解的化合物3(800mg,1.94mmol)和DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)(3.36mL,19.4mmol)，室温下滴加三甲基硅基三氟甲磺酸酯(TMSOTf，1.76mL,9.68mmol)反应4小时。0℃下加入饱和碳酸氢钠淬灭，正戊烷萃取。合并的有机相用碳酸氢钠溶液、食盐水洗后加入硫酸镁干燥，过滤，浓缩后得粗品。
取第一步中粗品溶于乙腈，室温下加入醋酸钯(Pd(OAc)2，568mg,2.52mmol)搅拌反应4 小时。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗后加入硫酸镁干燥，过滤，浓缩后得粗品。粗品经柱层析(石油醚和乙酸乙酯体系5:1→3:1)分离得化合物4632mg，收率 78％。
化合物4：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H), 6.73(d,J＝7.6Hz,1H),6.57(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.50(d,J＝1.6Hz,1H),6.48–6.46(m, 1H),6.00(d,J＝10.4Hz,1H),5.95(s,2H),4.38(td,J＝11.6,6.8Hz,1H),3.89(dd,J＝9.6,7.2Hz, 1H),3.37(td,J＝10.4,7.2Hz,1H),3.26(t,J＝10.0Hz,1H),3.01(dd,J＝16.8,6.4Hz,1H),2.69 (dd,J＝16.8,11.6Hz,1H),2.63-2.57(m,1H),2.47(s,3H)；HRMS(ESI,m/z)calcd for C22H21NNaO5S[M+Na]+:434.1033,found 434.0898.
实施例6化合物5的制备
在氩气保护下，向一干燥的圆底烧瓶中加入干燥甲醇和二氯甲烷(2:1)后，加入化合物4 (551mg,1.34mmol)和CeCl3(三氯化铈)(990mg,4.02mmol)，室温下搅拌20min后，0℃下加入NaBH4(硼氢化钠)(101mg,2.68mol)室温反应30min。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗后加入硫酸镁干燥，过滤，浓缩后得粗品。粗品经柱层析(石油醚和乙酸乙酯体系4:1→2:1)分离得化合物5405mg，收率73％。
化合物5：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),6.52(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.45(d,J＝1.6Hz,1H),5.92(s,2H),5.74 (d,J＝10.0Hz,1H),5.36-5.32(m,1H),4.35(d,J＝4.4Hz,1H),4.04-3.98(m,1H),3.79(td,J＝ 6.0,2.4Hz 1H),3.15-3.07(m,2H),2.60-2.55(m,1H),2.46(s,3H),2.25(t,J＝7.2Hz,1H),1.93(s, 1H),1.72-1.63(m,1H)；HRMS(ESI,m/z)calcd for C22H23NNaO5S[M+Na]+:436.1189,found 436.0880.
实施例7化合物6的制备
在氩气保护下，向一干燥的圆底烧瓶中加入干燥二氯甲烷溶解的化合物5(332mg,0.8 mmol)后，0℃下依次加入DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)(0.7mL,4.0mmol)和MOMCl(0.18mL, 2.4mmol)，室温搅拌反应6小时。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗后加入硫酸镁干燥，过滤，浓缩后得粗品。粗品经柱层析(石油醚和乙酸乙酯体系10:1→5:1) 分离得化合物6342mg，收率93％。
化合物6：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),6.51(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.42(d,J＝2.0Hz,1H),5.93(s,2H),5.75 (dd,J＝10.4,1.2Hz,1H),5,38-5.34(m,1H),4.73(dd,J＝20.8,6.8Hz,2H),4.27-4.23(m,1H), 4.03-3.97(m,1H),3.79(td,J＝6.0,2.0Hz 1H),3.40(s,3H),3.18-3.07(m,2H),2.63-2.58(m,1H), 2.47(s,3H),2.25-2.21(m,1H),1.73-1.64(m,1H)；HRMS(ESI,m/z)calcd for C24H27NNaO6S [M+Na]+:480.1451,found 480.1471.
实施例8化合物7的制备
在氩气保护下，向一干燥的圆底烧瓶中加入干燥二氯乙烷溶解的化合物6(170mg,0.37 mmol)后，-78℃下加入钠萘直至溶液呈现深绿色后搅拌30min，同样温度下加入饱和氯化铵溶液淬灭搅拌两分钟，恢复至室温后加入碳酸钾(1.6g,11.5mmol)搅拌30min。二氯甲烷萃取，分别用饱和氯化铵溶液洗和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩后得粗品。柱层析(二氯甲烷和甲醇体系20:1)分离得化合物7112mg，收率89％，直接用于投下步反应。
实施例9化合物8的制备
在氩气保护下，向一干燥的圆底烧瓶中加入甲酸溶解的化合物7(112mg,0.37mmol)，室温下加入多聚甲醛(110.7mg,3.69mmol)后升温至80℃反应2小时。冷却至室温后加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭直至溶液pH＝7-8，二氯甲烷以及氯仿：异丙醇＝10：1萃取，饱和食盐水洗后加入硫酸镁干燥，过滤，浓缩后得粗品。取粗品加入甲醇溶解后，室温下加入碳酸钾(77 mg,0.55mmol)搅拌30min，过滤浓缩后用柱层析(二氯甲烷和甲醇体系20:1)分离得化合物8 83mg，收率83％。
化合物8：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ:6.56(s,1H),6.46(s,1H),6.05(ddd,J＝6.0,4.2,2.4 Hz,1H),5.88(s,2H),5.73(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),4.21–4.19(m,2H),3.75(d,J＝18.6Hz,1H), 3.34(dd,J＝11.4,2.4Hz,1H),3.29(dd,J＝12.0,5.4Hz,1H),2.82(d,J＝7.2Hz,1H),2.79-2.76 (m,2H),2.03-1.98(m,1H),1.95-1.91(m,1H)；HRMS(ESI,m/z)calcdfor C16H17NO3[M+H]+: 272.1281,found 272.1301.
实施例10化合物9的制备
在氩气保护下，向一干燥的圆底烧瓶中加入二氯甲烷溶解的化合物8(90mg,0.332mmol)，室温下加入三乙胺(0.15mL,0.664mmol)和叔丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯(TBSOTf， 0.14mL，0.996mmol)搅拌反应1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗后加入硫酸镁干燥，过滤，浓缩。柱层析分离得到产物118mg，收率92％，投下步。
氩气保护下，向一干燥的圆底烧瓶中加入二氧六环溶解的上一步产物(58mg,0.15mmol)，室温下加入二氧化硒(SeO2,50mg,0.45mmol)，加热至100℃后反应8小时。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取，硅藻土过滤后用二氯甲烷洗，浓缩后用柱层析(二氯甲烷和甲醇体系20:1→10:1)分离得到化合物936mg，收率60％。
化合物9：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:6.57(s,1H),6.53(s,1H),6.12(dd,J＝10.0,2.0Hz, 1H),5.93(s,2H),5.80(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),4.40(d,J＝17.6Hz,1H),4.36-4.32(m,1H), 3.88(d,J＝17.2Hz,1H),3.37(dd,J＝12.0,2.0Hz,1H),3.02(t,J＝7.6Hz,1H),2.88(dd,J＝ 12.0,2.4Hz,1H),2.69(d,J＝2.8Hz,1H),2.34-2.28(m,1H),1.67-1.59(m,1H),0.90(s,9H),0.09 (s,6H)；HRMS(ESI,m/z)calcd for C22H32NO4Si[M+H]+:402.2095,found 402.2127.
实施例11化合物PancratinineC的制备
在氩气保护下，向一干燥的圆底烧瓶中加入四氢呋喃溶解的化合物9(15mg,0.037mmol)，室温下加入NH4HF2(氟化氢铵)(32mg,0.56mmol)，加热至50℃后反应5小时。冷却到室温后用制备薄层板纯化得到9mg产物，投下步。
在氩气保护下，向一干燥的圆底烧瓶中加入二氯甲烷溶解的上一步产物(8.1mg,0.028 mmol)和二氧化锰(49mg,0.56mmol)，室温下搅拌反应30min。加入二氯甲烷稀释后用硅藻土过滤得粗品。加入四氢呋喃后在-78℃下加入二异丁基氢化铝(DIBAL-H,35uL,1.2M溶于甲苯,0.04mmol)，搅拌10min后加入甲醇淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗后加入硫酸镁干燥，过滤，浓缩。柱层析(氯仿、甲醇、氨水体系：80:4:1)分离得到Pancratinine C3.6mg，收率44％。
Pancratinine C：1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:6.60(s,1H),6.55(s,1H),6.00(d,J＝10.4 Hz,1H),5.89(s,2H),5.74(d,J＝10.0Hz,1H),4.29(m,1H),4.24(d,J＝16.8Hz,1H),3.86(d,J ＝16.4Hz,1H),2.98(dd,J＝12.4,2.8Hz,1H),2.84(d,J＝11.6Hz,1H),2.67(d,J＝2.4Hz,1H), 2.25(d,J＝13.2Hz,1H),1.58(m,1H)。HRMS(ESI,m/z)calcd for C16H18NO4[M+H]+:288.1236, found 288.1237.
实施例12化合物10的制备
在氩气保护下，向一干燥的圆底烧瓶中加入二氯甲烷溶解的化合物8(40mg,0.147mmol) 和SOCl2(75uL,1.03mmol)，室温搅拌30min后浓缩。加入甲醇溶解后，室温下加入甲醇钠 (0.28mL,1.47mmol)，升温至100℃搅拌反应8小时。加水淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗后加入硫酸镁干燥，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷和甲醇体系30:1→10:1)分离得到化合物109.7mg，收率23％。
化合物10：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:6.56(s,1H),6.46(s,1H),5.99(dd,J＝10.2,1.2Hz, 1H),5.89(s,2H),5.71(ddd,J＝6.0,4.2,2.4Hz,1H),4.24(d,J＝16.2Hz,1H),3.89-3.87(m,1H), 3.80(d,J＝16.2Hz,1H),3.42(s,3H),3.33-3.32(m,1H),2.90(s br,1H),2.83(s,2H),2.75(s,1H), 2.47(d,J＝12.0Hz,1H),1.46-1.41(m,1H)；HRMS(ESI,m/z)calcd for C17H20NO3[M+H]+: 286.1438,found 286.1446.
实施例13化合物Pancratinine B的制备
在氩气保护下，向一干燥的圆底烧瓶中加入二氧六环溶解的化合物13(5.5mg,0.02 mmol)，室温下加入SeO2(6.4mg,0.058mmol)后加热至100℃后搅拌反应8小时，硅藻土过滤，二氯甲烷洗，浓缩后柱层析(二氯甲烷和甲醇体系20:1→10:1)分离得到Pancratinine B 3.5 mg，收率60％。
Pancratinine B：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:6.63(s,1H),6.55(s,1H),6.15(d,J＝10.2Hz, 1H),5.94(s,2H),5.78(d,J＝10.8Hz,1H),4.29(d,J＝16.8Hz,1H),3.96(m,1H),3.84(d,J＝ 16.8Hz,1H),3.44(s,3H),3.00(d,J＝12.0Hz,1H),2.93(s,1H),2.86(d,J＝11.4Hz,1H),2.65(s, 1H),2.37(d,J＝12.6Hz,1H),1.59(dt,J＝4.8,12.6Hz,1H)；HRMS(ESI,m/z)calcd for C17H20NO4[M+H]+:302.1387,found 302.1396.
以上描述内容仅为说明和解释的目的，本领域的技术人员在不脱离本发明思想的基础上对发明内容和实施例做出各种的修改和修饰，都属于本发明保护的范围。