用于治疗疾病的巨环化合物

文档序号：1301526 发布日期：2020-08-07 浏览：17次 >En<

阅读说明：本技术 用于治疗疾病的巨环化合物 (Macrocyclic compounds for the treatment of diseases ) 是由 E·W·罗杰斯景荣·J·崔翟大勇张晗 J·翁格邓维 J·惠滕于 2018-12-18 设计创作，主要内容包括：本公开涉及某些巨环衍生物、含有其的医药组合物和使用其治疗诸如癌症等疾病的方法。(The present disclosure relates to certain macrocyclic derivatives, pharmaceutical compositions containing them and methods of using them to treat diseases such as cancer.)

用于治疗疾病的巨环化合物

相关申请的交叉参考

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求以下申请的优先权：2017年12月19日提出申请的美国临时申请第62/607,528号、2018年9月5日提出申请的美国临时申请第62/727,124号和2018年12月13日提出申请的美国临时申请第62/779,283号，其全部内容以引用方式并入本文中。

技术领域

本发明涉及某些巨环衍生物、含有其的医药组合物和使用其治疗诸如癌症等疾病的方法。

背景技术

蛋白质激酶调控细胞中的各种功能，包含细胞的生长、增殖和存活。蛋白质激酶失调通常是许多实体恶性肿瘤的病因(曼宁G.(Manning G.)等人，科学(Science.)2002,298,1912-1934)。蛋白质激酶抑制剂的使用已在含有致癌异常的患者中产生实质性临床益处。30种以上蛋白质激酶抑制剂已经批准用于癌症的临床治疗(伯恩特N.(Berndt N.)等人，化学生物学新见(Curr.Opin.Chem.Biol.)2017,39:126-132)。RET是在1985年通过使用人类淋巴瘤DNA转染NIH3T3细胞首次发现的受体酪氨酸激酶(高桥M.(Takahashi,M.)等人，细胞(Cell.)1985,42:581-588.)。RET以最高水平表达于早期胚胎发育中(在此期间其在不同组织中具有不同作用)且在正常成人组织中降低到相对较低水平(帕克尼斯V.(Pachnis,V.)等人，发育(Development)1993,119,1005-1017)。在胚胎发育期间，RET在肠神经系统和肾的发育中发挥关键作用(舒哈特A.(Schuchardt,A.)等人，自然(Nature)1994,367:380-383)。RET活化可调控下游信号传导路径(RAS/MAPK/ERK、PI3K/AKT和JAK-STAT等)，从而引起细胞的增殖、迁移和分化(穆立根LM.(Mulligan,LM.)，癌症自然评论(Nat Rev Cancer.)2014,14(3):173-86)。

具有组成型活化的RET的功能获得型突变已发现于可遗传肿瘤和偶发性肿瘤中，包含全长RET蛋白内的活化点突变或在胞质溶胶中产生嵌合RET致癌蛋白的基因体重排。可遗传致癌RET突变发现于多发性内分泌赘瘤形成类型2(MEN2)(包含髓质甲状腺癌(MTC)和家族性MTC)中，并且报道80种以上跨越RET外显子5-16的病原性变体(穆立根LM.，癌症自然综述2014,14(3):173-86)。其中，RET M918T和RET A883F发现于40-65％的偶发性MTC中。已在偶发性肿瘤中鉴别出体细胞突变、嵌合RET融合致癌蛋白。RET重排最初报道于乳头状甲状腺癌中(PTC)(格里科M.(Grieco,M.)等人，细胞1990,23；60(4):557-63.)。所得融合转录物由RET激酶结构域的3’端和单独配偶体基因(CCDC6、NCOA4、TRIM24、TRIM33、PRKAR1A、GOLGA5、KTN1、ERC1、MBD1和TRIM27等)的5’端构成。RET融合体鉴别于大约20％-40％的PTC中且CCDC6-RET和NCOA4-RET是PTC中的最常鉴别的RET融合体(德里隆(Drilon A)等人，临床肿瘤学自然综述(Nat Rev Clin Oncol.)，2017年11月14日，doi:10.1038/nrclinonc.2017.175)。RET基因融合体还发现于大约1％-2％的非小细胞肺癌(NSCLC)中(盖诺JF(Gainor JF)、肖AT.(Shaw AT.)，肿瘤学家(Oncologist.)2013,18(7):865-75)，并且NSCLC中的50％的RET融合体是KIF5B-RET，其代表最常见的RET融合体形式。然而，在多个临床试验中，RET抑制剂在治疗具有KIF5B-RET融合基因的NSCLC患者时具有相对较低反应速率和较短治疗持续时间(德里隆A.，临床肿瘤学自然综述，2017年11月14日，doi:10.1038/nrclinonc.2017.175).据报道，KIF5B-RET的驱动蛋白和激酶结构域一起作用以确立应急微管和RAB-囊泡依赖性RET-SRC-EGFR-FGFR信号传导枢纽(达斯TK(Das TK)和卡根RL(Cagan RL)，细胞报道(Cell Rep.)2017,20(10):2368-2383)。抑制SRC激酶可停止多个RTK的募集(通过KIF5B-RET融合蛋白的N末端)和致癌信号传导以增加RET抑制剂的治疗效率。另外，Src家族酪氨酸激酶调控活体外MTC细胞增殖且通过增加DNA合成并降低细胞凋亡来调介生长信号(刘Z(Liu Z)等人，临床内分泌与代谢杂志(J.Clin.Endocrinol.Metab.)2004,89,3503-3509)。因此，RET和SRC的双重抑制剂代表最大程度地靶向癌症中的异常RET信号传导的高度合意的治疗干预。

发明内容

在一方面中，本发明涉及式I化合物：

其中

L独立地是-C(R¹)(R²)-或X；

X是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-；

R¹和R²各自独立地是H、氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3元到7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或单环或双环杂芳基、-OR^a、-OC(O)R^a、-OC(O)R^a、-OC(O)NR^aR^b、-OS(O)R^a、-OS(O)₂R^a、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-S(O)NR^aR^b、-S(O)₂NR^aR^b、-OS(O)NR^aR^b、-OS(O)₂NR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)OR^b、-NR^aC(O)NR^aR^b、-NR^aS(O)R^b、-NR^aS(O)₂R^b、-NR^aS(O)NR^aR^b、-NR^aS(O)₂NR^aR^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-PR^aR^b、-P(O)R^aR^b、-P(O)₂R^aR^b、-P(O)NR^aR^b、-P(O)₂NR^aR^b、-P(O)OR^a、-P(O)₂OR^a、-CN或-NO₂，或R¹和R²与其所连接的一或多个碳一起形成C₃-C₆环烷基或4元到6元杂环烷基，其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3元到7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、单环或双环杂芳基、4元到6元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OC(＝N)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂取代；

M是CR³或N；

M¹是CR⁴；

R³、R⁴和R⁵各自独立地是氢、氘、卤素、-OR^c、-OC(O)R^c、-OC(O)NR^cR^d、-OC(＝N)NR^cR^d、-OS(O)R^c、-OS(O)₂R^c、-OS(O)NR^cR^d、-OS(O)₂NR^cR^d、-SR^c、-S(O)R^c、-S(O)₂R^c、-S(O)NR^cR^d、-S(O)₂NR^cR^d、-NR^cR^d、-NR^cC(O)R^d、-NR^c’C(O)OR^d、-NR^cC(O)NR^cR^d、-NR^cC(＝N)NR^cR^d、-NR^cS(O)R^d、-NR^cS(O)₂R^d、-NR^cS(O)NR^cR^d、-NR^cS(O)₂NR^cR^d、-C(O)R^c、-C(O)OR^c、-C(O)NR^cR^d、-C(＝N)NR^cR^d、-PR^cR^d、-P(O)R^cR^d、-P(O)₂R^cR^d、-P(O)NR^cR^d、-P(O)₂NR^cR^d、-P(O)OR^c、-P(O)₂OR^c、-CN、-NO₂、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3元到7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或单环或双环杂芳基，或R⁴和R⁵与其所连接的环一起形成C₅-C₈环烷基或5元到8元杂环烷基，其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3元到7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、单环或双环杂芳基、C₅-C₈环烷基或5元到8元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OC(＝N)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂取代；

R⁶是H、氘、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3元到7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或单环或双环杂芳基，其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3元到7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或单环或双环杂芳基中的每一氢原子独立地任选地经氘、卤素、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OC(＝N)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂取代；

R⁷和R⁸组合形成C₃-C₇环烷基、5元到8元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或5元到7元杂芳基，其中C₃-C₇环烷基、5元到8元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或5元到7元杂芳基中的每一氢原子独立地任选地经氘、卤素、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OC(＝N)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂取代；

Y是O、S、NR⁹或CR⁹R¹⁰；

R⁹和R¹⁰各自独立地是H、氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3元到7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或单环或双环杂芳基，其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3元到7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或单环或双环杂芳基中的每一氢原子任选地经以下基团取代：卤素、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OC(＝N)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e或-P(O)₂OR^e；

R^a、R^b、R^c、R^d、R^e和R^f各自独立地选自由以下组成的群组：H、氘、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3元到7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、5元到7元杂芳基；

Z¹、Z²、Z³、Z⁴、Z⁵和Z⁶中的每一者独立地是N、NH、C或CH；

p为1、2、3或4；且

t为1、2、3、4或5；

或其医药上可接受的盐。

在另一方面中，本发明涉及式I化合物：

其中

L独立地是-C(R¹)(R²)-或X；

X是O、S、S(O)或S(O)₂；

R¹和R²各自独立地是H、氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3元到7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或单环或双环杂芳基、-OR^a、-OC(O)R^a、-OC(O)R^a、-OC(O)NR^aR^b、-OS(O)R^a、-OS(O)₂R^a、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-S(O)NR^aR^b、-S(O)₂NR^aR^b、-OS(O)NR^aR^b、-OS(O)₂NR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)OR^b、-NR^aC(O)NR^aR^b、-NR^aS(O)R^b、-NR^aS(O)₂R^b、-NR^aS(O)NR^aR^b、-NR^aS(O)₂NR^aR^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-PR^aR^b、-P(O)R^aR^b、-P(O)₂R^aR^b、-P(O)NR^aR^b、-P(O)₂NR^aR^b、-P(O)OR^a、-P(O)₂OR^a、-CN或-NO₂，或R¹和R²与其所连接的一或多个碳一起形成C₃-C₆环烷基或4元到6元杂环烷基，其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3元到7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、单环或双环杂芳基、4元到6元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₆环烷基、3元到7元杂环烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OC(＝N)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂；

M是CR³或N；

M¹是CR⁴；

R³、R⁴和R⁵各自独立地是氢、氘、卤素、-OR^c、-OC(O)R^c、-OC(O)NR^cR^d、-OC(＝N)NR^cR^d、-OS(O)R^c、-OS(O)₂R^c、-OS(O)NR^cR^d、-OS(O)₂NR^cR^d、-SR^c、-S(O)R^c、-S(O)₂R^c、-S(O)NR^cR^d、-S(O)₂NR^cR^d、-NR^cR^d、-NR^cC(O)R^d、-NR^c’C(O)OR^d、-NR^cC(O)NR^cR^d、-NR^cC(＝N)NR^cR^d、-NR^cS(O)R^d、-NR^cS(O)₂R^d、-NR^cS(O)NR^cR^d、-NR^cS(O)₂NR^cR^d、-C(O)R^c、-C(O)OR^c、-C(O)NR^cR^d、-C(＝N)NR^cR^d、-PR^cR^d、-P(O)R^cR^d、-P(O)₂R^cR^d、-P(O)NR^cR^d、-P(O)₂NR^cR^d、-P(O)OR^c、-P(O)₂OR^c、-CN、-NO₂、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3元到7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或单环或双环杂芳基，或R⁴和R⁵与其所连接的环一起形成C₅-C₈环烷基或5元到8元杂环烷基，其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3元到7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、单环或双环杂芳基、C₅-C₈环烷基或5元到8元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OC(＝N)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂；

R⁶是H、氘、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3元到7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或单环或双环杂芳基，其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3元到7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或单环或双环杂芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代：氘、卤素、C₃-C₆环烷基或5元到7元杂环烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OC(＝N)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂；

R⁷和R⁸组合形成C₃-C₇环烷基、5元到8元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或5元到7元杂芳基，其中C₃-C₇环烷基、5元到8元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或5元到7元杂芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代：氘、卤素、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OC(＝N)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂；

Y是O、S、NR⁹或CR⁹R¹⁰；

Z¹、Z²、Z³、Z⁴、Z⁵和Z⁶中的每一者独立地是N、NH、C或CH；

p为1、2、3或4；且

t为1、2、3、4或5；

或其医药上可接受的盐。

在另一方面中，本发明涉及具有式II的化合物或其医药上可接受的盐：

其中

M是CR³或N；

M¹是CR⁴；

X是O、S、S(O)或S(O)₂；

R¹和R²各自独立地是H、氘、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、C₆-C₁₀芳基、-OR^a、-SR^a、-NR^aR^b、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b；其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基和C₆-C₁₀芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代：氘、卤素、-OH、-CN、-OC₁-C₆烷基、-NH₂、-OC(O)C₁-C₆烷基、-OC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-OC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-OC(O)NH₂、-OC(＝N)N(C₁-C₆烷基)₂、-OC(＝N)NH(C₁-C₆烷基)、-OC(＝N)NH₂、-OS(O)C₁-C₆烷基、-OS(O)₂C₁-C₆烷基、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(O)C₁-C₆烷基、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NH₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)OC₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(O)OC₁-C₆烷基、-NHC(O)OH、-N(C₁-C₆烷基)C(O)OH、-NHS(O)C₁-C₆烷基、-NHS(O)₂C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)S(O)C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂C₁-C₆烷基、-NHS(O)NH₂、-NHS(O)₂NH₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)NH₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂NH₂、-NHS(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHS(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)S(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-C(O)C₁-C₆烷基、-CO₂H、-C(O)OC₁-C₆烷基、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-SC₁-C₆烷基、-S(O)C₁-C₆烷基、-S(O)₂C₁-C₆烷基、-S(O)NH(C₁-C₆烷基)、-S(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-S(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-S(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-S(O)NH₂、-S(O)₂NH₂、-OS(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-OS(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-OS(O)NH(C₁-C₆烷基)、-OS(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-OS(O)NH₂、-OS(O)₂NH₂、-P(C₁-C₆烷基)₂、-P(O)(C₁-C₆烷基)₂、C₃-C₆环烷基或3元到7元杂环烷基；

R³、R⁴和R⁵各自独立地是H、氟、氯、溴、C₁-C₆烷基、-OH、-CN、-OC₁-C₆烷基、-NHC₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)₂或-CF₃；

R⁶是H、C₁-C₆烷基或3元到7元杂环烷基，其中C₁-C₆烷基或3元到7元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代：卤素、-OH、-CN、-OC₁-C₆烷基、-NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-CO₂H、-C(O)OC₁-C₆烷基、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、C₃-C₆环烷基或单环5元到7元杂环烷基；

R⁷和R⁸组合形成C₃-C₇环烷基、5元到8元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或5元到7元杂芳基；其中C₃-C₇环烷基、5元到8元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或5元到7元杂芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代：氘、卤素、-OH、-OC₁-C₆烷基、-OC(O)C₁-C₆烷基、-OC(O)NH₂、-OC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-OC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-OC(＝N)NH₂、-OC(＝N)NH(C₁-C₆烷基)、-OC(＝N)N(C₁-C₆烷基)₂、-OS(O)C₁-C₆烷基、-OS(O)₂C₁-C₆烷基、-OS(O)NH₂、-OS(O)NH(C₁-C₆烷基)、-OS(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-OS(O)₂NH₂、-OS(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-OS(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-SH、-SC₁-C₆烷基、-S(O)C₁-C₆烷基、-S(O)₂C₁-C₆烷基、-S(O)NH₂、-S(O)NH(C₁-C₆烷基)、-S(O)(C₁-C₆烷基)₂、-S(O)₂NH₂、-S(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-S(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(O)C₁-C₆烷基、-NHC(O)OH、-NHC(O)OC₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(O)OH、-N(C₁-C₆烷基)C(O)OC₁-C₆烷基、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NH₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHS(O)C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)S(O)C₁-C₆烷基、-NHS(O)₂C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂C₁-C₆烷基、-NHS(O)NH₂、-NHS(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)NH₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)S(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHS(O)₂NH₂、-NHS(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂NH₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-C(O)C₁-C₆烷基、-C(O)OC₁-C₆烷基、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-P(C₁-C₆烷基)₂、-P(O)(C₁-C₆烷基)₂、-P(O)₂(C₁-C₆烷基)₂、-P(O)NH₂、-P(O)NH(C₁-C₆烷基)、-P(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-P(O)₂NH₂、-P(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-P(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-P(O)OH、-P(O)OC₁-C₆烷基、-P(O)₂OH、-P(O)₂OC₁-C₆烷基、-CN或-NO₂；

Y是O、S、NR⁹或CR⁹R¹⁰；

R⁹和R¹⁰各自独立地是H、氘、卤素或C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基中的每一氢原子任选地经以下基团取代：卤素、-OH、-OC₁-C₆烷基、-OC(O)C₁-C₆烷基、-OC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-OC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-OC(O)NH₂、-OC(＝N)N(C₁-C₆烷基)₂、-OC(＝N)NH(C₁-C₆烷基)、-OC(＝N)NH₂、-OS(O)C₁-C₆烷基、-OS(O)₂C₁-C₆烷基、-OS(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-OS(O)NH(C₁-C₆烷基)、-OS(O)NH₂、-OS(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-OS(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-OS(O)₂NH₂、-SH、-SC₁-C₆烷基、-S(O)C₁-C₆烷基、-S(O)₂C₁-C₆烷基、-S(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-S(O)NH(C₁-C₆烷基)、-S(O)NH₂、-S(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-S(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-S(O)₂NH₂、-N(C₁-C₆烷基)₂、-NH(C₁-C₆烷基)、-NH₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)C₁-C₆烷基、-NHC(O)C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(O)OC₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(O)OH、-NHC(O)OC₁-C₆烷基、-NHC(O)OH、-N(C₁-C₆烷基)C(O)N(C₁C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NH(C₁C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NH₂、-NHC(O)N(C₁C₆烷基)₂、-NHC(O)NH(C₁C₆烷基)、-NHC(O)NH₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)C₁-C₆烷基、-NHS(O)C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂C₁-C₆烷基、-NHS(O)₂C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)S(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)S(O)NH₂、-NHS(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHS(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)NH₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂NH₂、-NHS(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-NHS(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)₂NH₂、-C(O)C₁-C₆烷基、-C(O)OC₁-C₆烷基、-C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-C(O)NH₂、-P(C₁-C₆烷基)₂、-P(O)(C₁-C₆烷基)₂、-P(O)₂(C₁-C₆烷基)₂、-P(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-P(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-P(O)OC₁-C₆烷基或-P(O)₂OC₁-C₆烷基；

Z¹、Z²、Z³、Z⁴、Z⁵和Z⁶中的每一者独立地是N、NH、C或CH；且

n为2或3。

在另一方面中，本发明涉及选自由以下组成的群组的化合物：

其中

M是CR³或N；

M¹是CR⁴；

X是O、S、S(O)或S(O)₂；

R¹和R²各自独立地是H、氘、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、C₆-C₁₀芳基、-OR^a、-SR^a、-NR^aR^b、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b；其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基和C₆-C₁₀芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代：氘、卤素、-OH、-CN、-OC₁-C₆烷基、-OC₁-C₆烷基(C₆-C₁₀芳基)、-NH₂、-OC(O)C₁-C₆烷基、-OC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-OC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-OC(O)NH₂、-OC(＝N)N(C₁-C₆烷基)₂、-OC(＝N)NH(C₁-C₆烷基)、-OC(＝N)NH₂、-OS(O)C₁-C₆烷基、-OS(O)₂C₁-C₆烷基、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(O)C₁-C₆烷基、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NH₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)OC₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(O)OC₁-C₆烷基、-NHC(O)OH、-N(C₁-C₆烷基)C(O)OH、-NHS(O)C₁-C₆烷基、-NHS(O)₂C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)S(O)C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂C₁-C₆烷基、-NHS(O)NH₂、-NHS(O)₂NH₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)NH₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂NH₂、-NHS(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHS(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)S(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-C(O)C₁-C₆烷基、-CO₂H、-C(O)OC₁-C₆烷基、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-SC₁-C₆烷基、-S(O)C₁-C₆烷基、-S(O)₂C₁-C₆烷基、-S(O)NH(C₁-C₆烷基)、-S(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-S(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-S(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-S(O)NH₂、-S(O)₂NH₂、-OS(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-OS(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-OS(O)NH(C₁-C₆烷基)、-OS(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-OS(O)NH₂、-OS(O)₂NH₂、-P(C₁-C₆烷基)₂、-P(O)(C₁-C₆烷基)₂、C₃-C₆环烷基或3元到7元杂环烷基；

R³、R⁴和R⁵各自独立地是H、氟、氯、溴、C₁-C₆烷基、-OH、-CN、-OC₁-C₆烷基、-NHC₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)₂或-CF₃；

Y是O、S、NR⁹或CR⁹R¹⁰；且

从以下详细描述且通过实践本发明将明了本发明的其它实施例、特征和优点。本发明化合物可描述为下列所列举条款中的任一者中的实施例。应理解，本文所描述的任一实施例可结合本文所描述的任何其它实施例来使用，只要所述实施例彼此不矛盾。

1.一种式I化合物，

其中

L独立地是-C(R¹)(R²)-或X；

X是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-；

M是CR³或N；

M¹是CR⁴；

R³、R⁴和R⁵各自独立地是氢、氘、卤素、-OR^c、-OC(O)R^c、-OC(O)NR^cR^d、-OC(＝N)NR^cR^d、-OS(O)R^c、-OS(O)₂R^c、-OS(O)NR^cR^d、-OS(O)₂NR^cR^d、-SR^c、-S(O)R^c、-S(O)₂R^c、-S(O)NR^cR^d、-S(O)₂NR^cR^d、-NR^cR^d、-NR^cC(O)R^d、-NR^c’C(O)OR^d、-NR^cC(O)NR^cR^d、-NR^cC(＝N)NR^cR^d、-NR^cS(O)R^d、-NR^cS(O)₂R^d、-NR^cS(O)NR^cR^d、-NR^cS(O)₂NR^cR^d、-C(O)R^c、-C(O)OR^c、-C(O)NR^cR^d、-C(＝N)NR^cR^d、-PR^cR^d、-P(O)R^cR^d、-P(O)₂R^cR^d、-P(O)NR^cR^d、-P(O)₂NR^cR^d、-P(O)OR^c、-P(O)₂OR^c、-CN、-NO₂、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3元到7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或单环或双环杂芳基，或R⁴和R⁵与其所连接的环一起形成C₅-C₈环烷基或5元到8元杂环烷基，其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3元到7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、单环或双环杂芳基、C₅-C₈环烷基或5元到8元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OC(＝N)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂；

Y是O、S、NR⁹或CR⁹R¹⁰；

Z¹、Z²、Z³、Z⁴、Z⁵和Z⁶中的每一者独立地是N、NH、C或CH；

p为1、2、3或4；且

t为1、2、3、4或5；

或其医药上可接受的盐。

1a.一种式I化合物，

其中

L独立地是-C(R¹)(R²)-或X；

X是O、S、S(O)或S(O)₂；

R¹和R²各自独立地是H、氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3元到7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或单环或双环杂芳基、-OR^a、-OC(O)R^a、-OC(O)R^a、-OC(O)NR^aR^b、-OS(O)R^a、-OS(O)₂R^a、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-S(O)NR^aR^b、-S(O)₂NR^aR^b、-OS(O)NR^aR^b、-OS(O)₂NR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)OR^b、-NR^aC(O)NR^aR^b、-NR^aS(O)R^b、-NR^aS(O)₂R^b、-NR^aS(O)NR^aR^b、-NR^aS(O)₂NR^aR^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-PR^aR^b、-P(O)R^aR^b、-P(O)₂R^aR^b、-P(O)NR^aR^b、-P(O)₂NR^aR^b、-P(O)OR^a、-P(O)₂OR^a、-CN或-NO₂，或R¹和R²与其所连接的一或多个碳一起形成C₃-C₆环烷基或4元到6元杂环烷基，其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3元到7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、单环或双环杂芳基、4元到6元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₆环烷基、3元到7元杂环烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OC(＝N)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂；

M是CR³或N；

M¹是CR⁴；

R³、R⁴和R⁵各自独立地是氢、氘、卤素、-OR^c、-OC(O)R^c、-OC(O)NR^cR^d、-OC(＝N)NR^cR^d、-OS(O)R^c、-OS(O)₂R^c、-OS(O)NR^cR^d、-OS(O)₂NR^cR^d、-SR^c、-S(O)R^c、-S(O)₂R^c、-S(O)NR^cR^d、-S(O)₂NR^cR^d、-NR^cR^d、-NR^cC(O)R^d、-NR^c’C(O)OR^d、-NR^cC(O)NR^cR^d、-NR^cC(＝N)NR^cR^d、-NR^cS(O)R^d、-NR^cS(O)₂R^d、-NR^cS(O)NR^cR^d、-NR^cS(O)₂NR^cR^d、-C(O)R^c、-C(O)OR^c、-C(O)NR^cR^d、-C(＝N)NR^cR^d、-PR^cR^d、-P(O)R^cR^d、-P(O)₂R^cR^d、-P(O)NR^cR^d、-P(O)₂NR^cR^d、-P(O)OR^c、-P(O)₂OR^c、-CN、-NO₂、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3元到7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或单环或双环杂芳基，或R⁴和R⁵与其所连接的环一起形成C₅-C₈环烷基或5元到8元杂环烷基，其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3元到7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、单环或双环杂芳基、C₅-C₈环烷基或5元到8元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OC(＝N)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂；

Y是O、S、NR⁹或CR⁹R¹⁰；

Z¹、Z²、Z³、Z⁴、Z⁵和Z⁶中的每一者独立地是N、NH、C或CH；

p为1、2、3或4；且

t为1、2、3、4或5；

或其医药上可接受的盐。

2.根据条款1所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中p为1。

3.根据条款1或2所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中t为3。

3a.根据条款1或2所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中t为3或4。

4.根据条款1所述的化合物或其医药上可接受的盐，其具有式II：

其中

M是CR³或N；

M¹是CR⁴；

X是O、S、S(O)或S(O)₂；

R³、R⁴和R⁵各自独立地是H、氟、氯、溴、C₁-C₆烷基、-OH、-CN、-OC₁-C₆烷基、-NHC₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)₂或-CF₃；

Y是O、S、NR⁹或CR⁹R¹⁰；

Z¹、Z²、Z³、Z⁴、Z⁵和Z⁶中的每一者独立地是N、NH、C或CH；且

n为2或3。

5.根据前述条款中任一条款所述的化合物，其具有式III：

或其医药上可接受的盐。

6.根据条款4或5所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中n为2。

6a.根据条款4或5所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中n为2或3。

7.根据前述条款中任一条款所述的化合物，其具有式IV：

或其医药上可接受的盐。

7a.根据前述条款中任一条款所述的化合物，其具有式IV或V：

或其医药上可接受的盐。

8.根据前述条款中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中Y是O。

9.根据前述条款中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中M是CR³。

10.根据前述条款中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中R³是H、氘、C₁-C₆烷基或卤素。

11.根据前述条款中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中R³是H或F。

12.根据条款1到8中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中M是N。

13.根据前述条款中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中M¹是CR⁴。

14.根据前述条款中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中R⁴是H、氘、C₁-C₆烷基或卤素。

15.根据前述条款中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中R⁴是H或Cl。

16.根据前述条款中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中R⁵是F。

17.根据前述条款中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中R²是H。

17a.根据前述条款中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中至少一个R²是H。

18.根据前述条款中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中R¹是H。

18a.根据前述条款中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中至少一个R¹是H。

19.根据条款1到17中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中R¹是C₁-C₆烷基。

19a.根据条款1到17中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中至少一个R¹是C₁-C₆烷基。

20.根据条款1到17中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中R¹是H，并且R²是C₁-C₆烷基。

20a.根据条款1到16中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中R¹是H，并且R²是C₁-C₆烷基；或R¹是C₁-C₆烷基，并且R²是H；或R¹是H或C₁-C₆烷基，并且R²是H；或R¹是H，并且R²是C₃-C₇环烷基；或R¹是C₃-C₇环烷基，并且R²是H；或其中一个R¹是C₁-C₆烷基，任一其它R¹在存在时是H，并且任一R²在存在时是H。

21.根据前述条款中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中R⁷和R⁸组合形成5元或6元环烷基，其中所述5元或6元环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代：氘、卤素、-OH、-CN、-OC₁-C₆烷基、-OC₁-C₆烷基(C₆-C₁₀芳基)、-NH₂、-OC(O)C₁-C₆烷基、-OC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-OC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-OC(O)NH₂、-OC(＝N)N(C₁-C₆烷基)₂、-OC(＝N)NH(C₁-C₆烷基)、-OC(＝N)NH₂、-OS(O)C₁-C₆烷基、-OS(O)₂C₁-C₆烷基、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(O)C₁-C₆烷基、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NH₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)OC₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(O)OC₁-C₆烷基、-NHC(O)OH、-N(C₁-C₆烷基)C(O)OH、-NHS(O)C₁-C₆烷基、-NHS(O)₂C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)S(O)C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂C₁-C₆烷基、-NHS(O)NH₂、-NHS(O)₂NH₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)NH₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂NH₂、-NHS(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHS(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)S(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-C(O)C₁-C₆烷基、-CO₂H、-C(O)OC₁-C₆烷基、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-SC₁-C₆烷基、-S(O)C₁-C₆烷基、-S(O)₂C₁-C₆烷基、-S(O)NH(C₁-C₆烷基)、-S(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-S(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-S(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-S(O)NH₂、-S(O)₂NH₂、-OS(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-OS(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-OS(O)NH(C₁-C₆烷基)、-OS(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-OS(O)NH₂、-OS(O)₂NH₂、-P(C₁-C₆烷基)₂、-P(O)(C₁-C₆烷基)₂、C₃-C₆环烷基或3元到7元杂环烷基。

21a.根据前述条款中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中R⁷和R⁸组合形成4元、5元或6元环烷基，其中所述5元或6元环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代：氘、卤素、-OH、-CN、-OC₁-C₆烷基、-OC₁-C₆烷基(C₆-C₁₀芳基)、-NH₂、-OC(O)C₁-C₆烷基、-OC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-OC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-OC(O)NH₂、-OC(＝N)N(C₁-C₆烷基)₂、-OC(＝N)NH(C₁-C₆烷基)、-OC(＝N)NH₂、-OS(O)C₁-C₆烷基、-OS(O)₂C₁-C₆烷基、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(O)C₁-C₆烷基、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NH₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)OC₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(O)OC₁-C₆烷基、-NHC(O)OH、-N(C₁-C₆烷基)C(O)OH、-NHS(O)C₁-C₆烷基、-NHS(O)₂C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)S(O)C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂C₁-C₆烷基、-NHS(O)NH₂、-NHS(O)₂NH₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)NH₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂NH₂、-NHS(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHS(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)S(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-C(O)C₁-C₆烷基、-CO₂H、-C(O)OC₁-C₆烷基、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-SC₁-C₆烷基、-S(O)C₁-C₆烷基、-S(O)₂C₁-C₆烷基、-S(O)NH(C₁-C₆烷基)、-S(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-S(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-S(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-S(O)NH₂、-S(O)₂NH₂、-OS(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-OS(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-OS(O)NH(C₁-C₆烷基)、-OS(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-OS(O)NH₂、-OS(O)₂NH₂、-P(C₁-C₆烷基)₂、-P(O)(C₁-C₆烷基)₂、C₃-C₆环烷基或3元到7元杂环烷基。

22.根据条款1到20中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中R⁷和R⁸组合形成3元、4元、5元或6元杂环烷基，其中所述3元、4元、5元或6元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代：氘、卤素、-OH、-CN、-OC₁-C₆烷基、-OC₁-C₆烷基(C₆-C₁₀芳基)、-NH₂、-OC(O)C₁-C₆烷基、-OC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-OC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-OC(O)NH₂、-OC(＝N)N(C₁-C₆烷基)₂、-OC(＝N)NH(C₁-C₆烷基)、-OC(＝N)NH₂、-OS(O)C₁-C₆烷基、-OS(O)₂C₁-C₆烷基、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(O)C₁-C₆烷基、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NH₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)OC₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(O)OC₁-C₆烷基、-NHC(O)OH、-N(C₁-C₆烷基)C(O)OH、-NHS(O)C₁-C₆烷基、-NHS(O)₂C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)S(O)C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂C₁-C₆烷基、-NHS(O)NH₂、-NHS(O)₂NH₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)NH₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂NH₂、-NHS(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHS(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)S(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-C(O)C₁-C₆烷基、-CO₂H、-C(O)OC₁-C₆烷基、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-SC₁-C₆烷基、-S(O)C₁-C₆烷基、-S(O)₂C₁-C₆烷基、-S(O)NH(C₁-C₆烷基)、-S(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-S(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-S(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-S(O)NH₂、-S(O)₂NH₂、-OS(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-OS(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-OS(O)NH(C₁-C₆烷基)、-OS(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-OS(O)NH₂、-OS(O)₂NH₂、-P(C₁-C₆烷基)₂、-P(O)(C₁-C₆烷基)₂、C₃-C₆环烷基或3元到7元杂环烷基。

23.根据条款22所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中R⁷和R⁸组合形成四氢呋喃环。

24.根据条款21所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中R⁷和R⁸组合形成环戊烷环。

24a.根据条款21或21a所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中R⁷和R⁸组合形成环丁烷环、环戊烷环或环己烷环。

25.根据条款1所述的化合物或其医药上可接受的盐，其选自由以下组成的群组：

其中

M是CR³或N；

M¹是CR⁴；

X是O、S、S(O)或S(O)₂；

R¹和R²各自独立地是H、氘、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、C₆-C₁₀芳基、-OR^a、-SR^a、-NR^aR^b、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b；其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基和C₆-C₁₀芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代：氘、卤素、-OH、-CN、-OC₁-C₆烷基、-OC₁-C₆烷基(C₆-C₁₀芳基)、-NH₂、-OC(O)C₁-C₆烷基、-OC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-OC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-OC(O)NH₂、-OC(＝N)N(C₁-C₆烷基)₂、-OC(＝N)NH(C₁-C₆烷基)、-OC(＝N)NH₂、-OS(O)C₁-C₆烷基、-OS(O)₂C₁-C₆烷基、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(O)C₁-C₆烷基、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NH₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)OC₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(O)OC₁-C₆烷基、-NHC(O)OH、-N(C₁-C₆烷基)C(O)OH、-NHS(O)C₁-C₆烷基、-NHS(O)₂C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)S(O)C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂C₁-C₆烷基、-NHS(O)NH₂、-NHS(O)₂NH₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)NH₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂NH₂、-NHS(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHS(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)S(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-C(O)C₁-C₆烷基、-CO₂H、-C(O)OC₁-C₆烷基、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-SC₁-C₆烷基、-S(O)C₁-C₆烷基、-S(O)₂C₁-C₆烷基、-S(O)NH(C₁-C₆烷基)、-S(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-S(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-S(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-S(O)NH₂、-S(O)₂NH₂、-OS(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-OS(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-OS(O)NH(C₁-C₆烷基)、-OS(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-OS(O)NH₂、-OS(O)₂NH₂、-P(C₁-C₆烷基)₂、-P(O)(C₁-C₆烷基)₂、C₃-C₆环烷基或3元到7元杂环烷基；

R³、R⁴和R⁵各自独立地是H、氟、氯、溴、C₁-C₆烷基、-OH、-CN、-OC₁-C₆烷基、-NHC₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)₂或-CF₃；

Y是O、S、NR⁹或CR⁹R¹⁰；且

26.根据条款25所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中M是CR³。

27.根据条款25或26所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中R³是H、氘、C₁-C₆烷基或卤素。

28.根据条款25到27中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中R³是H或F。

29.根据条款25所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中M是N。

30.根据条款25到29中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中M¹是CR⁴。

31.根据条款25到30中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中R⁴是H、氘、C₁-C₆烷基或卤素。

32.根据条款25到31中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中R⁴是H或Cl。

33.根据条款25到32中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中R⁵是F。

34.根据条款25到33中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中R²是H。

35.根据条款25到34中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中R¹是C₁-C₆烷基。

36.根据条款25到33中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中R²是C₁-C₆烷基。

36a.根据条款25到33中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中R²是C₁-C₆烷基或C₃-C₇环烷基。

37.根据条款25到36中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中R⁷和R⁸组合形成5元或6元环烷基，其中所述5元或6元环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代：氘、卤素、-OH、-CN、-OC₁-C₆烷基、-OC₁-C₆烷基(C₆-C₁₀芳基)、-NH₂、-OC(O)C₁-C₆烷基、-OC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-OC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-OC(O)NH₂、-OC(＝N)N(C₁-C₆烷基)₂、-OC(＝N)NH(C₁-C₆烷基)、-OC(＝N)NH₂、-OS(O)C₁-C₆烷基、-OS(O)₂C₁-C₆烷基、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(O)C₁-C₆烷基、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NH₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)OC₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(O)OC₁-C₆烷基、-NHC(O)OH、-N(C₁-C₆烷基)C(O)OH、-NHS(O)C₁-C₆烷基、-NHS(O)₂C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)S(O)C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂C₁-C₆烷基、-NHS(O)NH₂、-NHS(O)₂NH₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)NH₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂NH₂、-NHS(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHS(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)S(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-C(O)C₁-C₆烷基、-CO₂H、-C(O)OC₁-C₆烷基、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-SC₁-C₆烷基、-S(O)C₁-C₆烷基、-S(O)₂C₁-C₆烷基、-S(O)NH(C₁-C₆烷基)、-S(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-S(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-S(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-S(O)NH₂、-S(O)₂NH₂、-OS(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-OS(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-OS(O)NH(C₁-C₆烷基)、-OS(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-OS(O)NH₂、-OS(O)₂NH₂、-P(C₁-C₆烷基)₂、-P(O)(C₁-C₆烷基)₂、C₃-C₆环烷基或3元到7元杂环烷基。

37a.根据条款25到36中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中R⁷和R⁸组合形成4元、5元或6元环烷基，其中所述5元或6元环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代：氘、卤素、-OH、-CN、-OC₁-C₆烷基、-OC₁-C₆烷基(C₆-C₁₀芳基)、-NH₂、-OC(O)C₁-C₆烷基、-OC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-OC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-OC(O)NH₂、-OC(＝N)N(C₁-C₆烷基)₂、-OC(＝N)NH(C₁-C₆烷基)、-OC(＝N)NH₂、-OS(O)C₁-C₆烷基、-OS(O)₂C₁-C₆烷基、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(O)C₁-C₆烷基、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NH₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)OC₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(O)OC₁-C₆烷基、-NHC(O)OH、-N(C₁-C₆烷基)C(O)OH、-NHS(O)C₁-C₆烷基、-NHS(O)₂C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)S(O)C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂C₁-C₆烷基、-NHS(O)NH₂、-NHS(O)₂NH₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)NH₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂NH₂、-NHS(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHS(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)S(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-C(O)C₁-C₆烷基、-CO₂H、-C(O)OC₁-C₆烷基、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-SC₁-C₆烷基、-S(O)C₁-C₆烷基、-S(O)₂C₁-C₆烷基、-S(O)NH(C₁-C₆烷基)、-S(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-S(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-S(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-S(O)NH₂、-S(O)₂NH₂、-OS(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-OS(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-OS(O)NH(C₁-C₆烷基)、-OS(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-OS(O)NH₂、-OS(O)₂NH₂、-P(C₁-C₆烷基)₂、-P(O)(C₁-C₆烷基)₂、C₃-C₆环烷基或3元到7元杂环烷基。

38.根据条款25到36中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中R⁷和R⁸组合形成3元、4元、5元或6元杂环烷基，其中所述3元、4元、5元或6元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代：氘、卤素、-OH、-CN、-OC₁-C₆烷基、-OC₁-C₆烷基(C₆-C₁₀芳基)、-NH₂、-OC(O)C₁-C₆烷基、-OC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-OC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-OC(O)NH₂、-OC(＝N)N(C₁-C₆烷基)₂、-OC(＝N)NH(C₁-C₆烷基)、-OC(＝N)NH₂、-OS(O)C₁-C₆烷基、-OS(O)₂C₁-C₆烷基、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(O)C₁-C₆烷基、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NH₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)OC₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(O)OC₁-C₆烷基、-NHC(O)OH、-N(C₁-C₆烷基)C(O)OH、-NHS(O)C₁-C₆烷基、-NHS(O)₂C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)S(O)C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂C₁-C₆烷基、-NHS(O)NH₂、-NHS(O)₂NH₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)NH₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂NH₂、-NHS(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHS(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)S(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-C(O)C₁-C₆烷基、-CO₂H、-C(O)OC₁-C₆烷基、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-SC₁-C₆烷基、-S(O)C₁-C₆烷基、-S(O)₂C₁-C₆烷基、-S(O)NH(C₁-C₆烷基)、-S(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-S(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-S(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-S(O)NH₂、-S(O)₂NH₂、-OS(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-OS(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-OS(O)NH(C₁-C₆烷基)、-OS(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-OS(O)NH₂、-OS(O)₂NH₂、-P(C₁-C₆烷基)₂、-P(O)(C₁-C₆烷基)₂、C₃-C₆环烷基或3元到7元杂环烷基。

39.根据条款38所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中R⁷和R⁸组合形成四氢呋喃环。

40.根据条款37所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中R⁷和R⁸组合形成环戊烷环。

40a.根据条款37或37a所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中R⁷和R⁸组合形成环丁烷环、环戊烷环或环己烷环。

41.根据前述条款中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中X是O。

42.根据条款1所述的化合物，其选自由以下组成的群组：

或其医药上可接受的盐。

43.一种医药组合物，其包括根据前述条款中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐和任选地至少一种稀释剂、载剂或赋形剂。

44.一种治疗癌症的方法，其包括向需要所述治疗的个体投与有效量的至少一种根据条款1到42中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐。

45.一种根据条款1到42中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐的用途，其用以制备用于治疗癌症的药剂。

46.一种根据条款1到42中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐的用途，其用于治疗癌症。

47.一种抑制RET或SRC的方法，其包括使包括所述激酶中的一或多者的细胞与有效量的至少一种根据条款1到42中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐和/或与至少一种本发明医药组合物接触，其中所述接触是在活体外、离体或在活体内进行。

48.根据条款1到42中任一条款所述的化合物，其用于治疗患者的癌症。

附图说明

图1展示化合物5对RET驱动细胞中的RET的药效动力学抑制活性，具体来说，化合物5在TT中以约0.3nM的IC50抑制RET自身磷酸化。

图2展示化合物5对RET驱动细胞中的RET的药效动力学抑制活性，具体来说，化合物5在Ba/F3 KIF5B-RET WT中以约1-3nM的IC50抑制RET自身磷酸化。

图3展示化合物5对RET驱动细胞中的RET的药效动力学抑制活性，具体来说，化合物5在Ba/F3 KIF5B-RET G810R中以约3-10nM的IC50抑制RET自身磷酸化。

图4A是展示以下的图表，与未治疗对照相比，以2mg/kg BID和5mg/kg BID投药27天的化合物5降低测试小鼠中的肿瘤大小。未治疗对照2mg/kg5mg/kg

图4B是展示以2mg/kg BID和5mg/kg BID投药27天的测试小鼠与未治疗对照相比的重量变化％的图表。未治疗对照2mg/kg5mg/kg

图5A是展示与未治疗对照相比以1mg/kg BID和5mg/kg BID投药10天的化合物5对测试小鼠中的肿瘤大小的效应的图表。未治疗对照1mg/kg5mg/kg

图5B是展示以1mg/kg BID和5mg/kg BID投药10天的测试小鼠与未治疗对照相比的重量变化％的图表。未治疗对照1mg/kg5mg/kg

图6A是展示与未治疗对照相比以1mg/kg BID、5mg/kg BID和10mg/kg BID投药14天的化合物5对测试小鼠中的肿瘤大小的效应的图表。未治疗对照1mg/kg5mg/kg10mg/kg

图6B是展示以1mg/kg BID、5mg/kg BID和10mg/kg BID投药14天的测试小鼠与未治疗对照相比的重量变化％的图表。未治疗对照1mg/kg5mg/kg10mg/kg

图7A是展示与未治疗对照相比以1mg/kg BID和5mg/kg BID投药21天的化合物5对测试小鼠中的肿瘤大小的效应的图表。未治疗对照1mg/kg5mg/kg

图7B是展示以1mg/kg BID和5mg/kg BID投药21天的测试小鼠与未治疗对照相比的重量变化％的图表。未治疗对照1mg/kg5mg/kg

具体实施方式

在进一步描述本发明之前，应理解，本发明并不限于所描述的特定实施例，这是因为所述实施例当然可有所变化。还应理解，本文所用的术语仅出于描述特定实施例的目的，并且并不打算加以限制，这是因为本发明范围将仅受限于所附权利要求书。

除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域技术人员通常所理解相同的含义。本文中所提到的所有专利、申请案、公开申请案和其它出版物的全部内容都以引用方式并入本文中。如果此部分中所陈述的定义与以引用方式并入本文中的专利、申请案或其它出版物中所陈述的定义相反或不一致，那么此部分中所描述定义优先于以引用方式并入本文中的定义。

除非上下文另外明确规定，否则本文和所附权利要求书中所用的单数形式“一(a、an)”和“所述”包含多个指示物。进一步应注意，权利要求书可设计为不包含任何可选要素。因此，此陈述打算用作前置基础以结合权利要求书要素的陈述使用诸如“仅仅”、“仅”和诸如此类等排他性术语或使用“负面”限制。

如本文中所使用，术语“包含(including)”、“含有(containing)”和“包括(comprising)”是以其开放、非限制性意义来使用。

为提供更简明的说明，本文给出的一些定量表述不经术语“约”限定。应理解，不论是否明确使用术语“约”，本文所给出的每一量都要指实际给出的值，并且还要指所述给定值的将基于所属领域技术人员进行合理推断的近似值，包含归因于所述给定值的实验和/或测量条件的等效值和近似值。每当产率是以百分比给出时，所述产率都是指给出所述产率的实体的质量相对于相同实体在特定化学计量条件下可获得的最大量。除非另外指示，否则以百分比给出的浓度是指质量比。

除非另外陈述，否则通常根据业内熟知且如在整个本说明书中所引用并讨论的各种一般和更具体参考文献中所描述的常规方法来执行本发明的方法和技术。例如参见劳登(Loudon)，有机化学(Organic Chemistry)，第四版，纽约：牛津大学出版社(New York:Oxford University Press)，2002,pp.360-361,1084-1085；史密斯(Smith)及马奇(March)，马奇高等有机化学：反应、机理和结构(March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure)，第五版，威利交叉科学(Wiley-Interscience)，2001。

本文所描述化合物的化学命名法通常源于使用市售ACD/Name 2014(ACD/Labs)或ChemBioDraw Ultra 13.0(珀金埃尔默(Perkin Elmer))。

应了解，本发明为清楚起见而描述于单独实施例上下文中的某些特征还可在单一实施例中组合提供。相反地，为简便起见在单一实施例的上下文中描述的本发明的各种特征还可单独或以任何适宜子组合提供。关于由变量所代表的化学基团的实施例的所有组合都特定涵盖于本发明中且如同各自和每一组合个别且明确地揭示一样以所述组合涵盖产生稳定化合物的化合物(也就是，可分离、表征和测试生物活性的化合物)的程度揭示于本文中。另外，描述所述变量的实施例中所列示的化学基团的所有子组合还明确涵盖于本发明中且正如同化学基团的每一和所有所述子组合个别地且明确地揭示于本文中一般揭示于本文中。

定义

如本文中所使用，术语“烷基”包含碳原子链，其任选地具支链且含有1到20个碳原子。进一步应理解，在某些实施例中，烷基可有利地具有有限长度(包含C₁-C₁₂、C₁-C₁₀、C₁-C₉、C₁-C₈、C₁-C₇、C₁-C₆和C₁-C₄)，以阐释方式，所述特定有限长度的烷基(包含C₁-C₈、C₁-C₇、C₁-C₆和C₁-C₄和诸如此类)可称为“低碳烷基”。阐释性烷基包含(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、庚基、辛基和诸如此类。烷基可经取代或未经取代。典型取代基包含环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族基团、羟基、烷氧基、芳基氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、氰基、卤基、羰基、氧代(＝O)、硫基羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫基氨甲酰基、N-硫基氨甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、硝基和氨基，或如本文所提供的各个实施例中所描述。应理解，“烷基”可与其它基团(例如上文所提供者)组合以形成官能化烷基。举例来说，如本文所描述的“烷基”与“羧基”的组合可称为“羧基烷基”。其它非限制性实例包含羟基烷基、氨基烷基和诸如此类。

如本文中所使用，术语“烯基”包含碳原子链，其任选地具支链，并且含有2到20个碳原子，并且还包含至少一个碳-碳双键(也就是C＝C)。应理解，在某些实施例中，烯基可有利地具有有限长度，包含C₂-C₁₂、C₂-C₉、C₂-C₈、C₂-C₇、C₂-C₆和C₂-C₄。以阐释方式，所述特定有限长度的烯基(包含C₂-C₈、C₂-C₇、C₂-C₆和C₂-C₄)可称为低碳烯基。烯基可未经取代，或如针对烷基所描述或如本文所提供的各个实施例中所描述经取代。阐释性烯基包含(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基和诸如此类。

如本文中所使用，术语“炔基”包含碳原子链，其任选地具支链，并且含有2到20个碳原子，并且还包含至少一个碳-碳三键(也就是C≡C)。应理解，在某些实施例中，炔基可各自有利地具有有限长度，包含C₂-C₁₂、C₂-C₉、C₂-C₈、C₂-C₇、C₂-C₆和C₂-C₄。以阐释方式，所述特定有限长度的炔基(包含C₂-C₈、C₂-C₇、C₂-C₆和C₂-C₄)可称为低碳炔基。烯基可未经取代，或如针对烷基所描述或如本文所提供的各个实施例中所描述经取代。阐释性烯基包含(但不限于)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基和诸如此类。

如本文中所使用，术语“芳基”是指具有完全共轭π-电子系统的具有6到12个碳原子的全碳单环或稠合环多环基团。应理解，在某些实施例中，芳基可有利地具有有限大小，例如C₆-C₁₀芳基。阐释性芳基包含(但不限于)苯基、亚萘基和蒽基。芳基可未经取代，或如针对烷基所描述或如本文所提供的各个实施例中所描述经取代。

如本文中所使用，术语“环烷基”是指3元到15元全碳单环，包含全碳5元/6元或6元/6元稠合双环，或多环稠合环(“稠合”环系统意指所述系统中的各环与所述系统中的各其它环共用毗邻碳原子对)的基团，或稠合到另一基团(例如杂环)的碳环，例如稠合到5元到7元杂环的5元或6元环烷基环，其中一或多个环可含有一或多个双键，但所述环烷基不含完全共轭的π-电子系统。应理解，在某些实施例中，环烷基可有利地具有有限大小，例如C₃-C₁₃、C₃-C₉、C₃-C₆和C₄-C₆。环烷基可未经取代，或如针对烷基所描述或如本文所提供的各个实施例中所描述经取代。阐释性环烷基包含(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环庚基、金刚烷基、降冰片基、降冰片烯基、9H-芴-9-基和诸如此类。以图示展示的环烷基的阐释性实例包含下列呈适当键结部分的形式的实体：

如本文中所使用，术语“杂环烷基”是指在环中具有3到12个环原子的单环或稠合环基团，其中至少一个环原子是杂原子(例如氮、氧或硫)，剩余环原子是碳原子。杂环烷基可任选地含有1、2、3或4个杂原子。杂环烷基可稠合到另一基团，例如另一杂环烷基或杂芳基。杂环烷基还可具有一或多个双键，包含到氮双键(例如C＝N或N＝N)，但不含完全共轭的π-电子系统。应理解，在某些实施例中，杂环烷基可有利地具有有限大小，例如3元到7元杂环烷基、5元到7元杂环烷基、3-、4-、5-或6元杂环烷基和诸如此类。杂环烷基可未经取代，或如针对烷基所描述或如本文所提供的各个实施例中所描述经取代。阐释性杂环烷基包含(但不限于)环氧乙烷基、硫杂环丙烷基(thianaryl)、氮杂环丁基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、1,4-二噁烷基、吗啉基、1,4-二噻烷基、哌嗪基、氧杂环庚烷基、3,4-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、1,2,3,4-四氢吡啶基和诸如此类。以图式展示的杂环烷基的阐释性实例包含下列呈适当键结部分的形式的实体：

如本文中所使用，术语“杂芳基”是指具有5到12个环原子的单环或稠合环基团，其含有一个、两个、三个或四个选自氮、氧和硫的环杂原子，剩余环原子是碳原子，并且还具有完全共轭的π-电子系统。应理解，在某些实施例中，杂芳基可有利地具有有限大小，例如3元到7元杂芳基、5元到7元杂芳基和诸如此类。杂芳基可未经取代，或如针对烷基所描述或如本文所提供的各个实施例中所描述经取代。阐释性杂芳基包含(但不限于)吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、四唑基、三嗪基、吡嗪基、四嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、噻吩基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基和咔唑基和诸如此类。以图式展示的杂芳基的阐释性实例包含下列呈适当键结部分的形式的实体：

如本文中所使用，“羟基(hydroxy或hydroxyl)”是指-OH基团。

如本文中所使用，“烷氧基”是指-O-(烷基)或-O-(未取代环烷基)。代表性实例包含(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基和诸如此类。

如本文中所使用，“芳基氧基”是指-O-芳基或-O-杂芳基。代表性实例包含(但不限于)苯氧基、吡啶基氧基、呋喃基氧基、噻吩基氧基、嘧啶基氧基、吡嗪基氧基和诸如此类。

如本文中所使用，“巯基”是指-SH基团。

如本文中所使用，“烷硫基”是指-S-(烷基)或-S-(未取代环烷基)。代表性实例包含(但不限于)甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、丁基硫基、环丙基硫基、环丁基硫基、环戊基硫基、环己基硫基和诸如此类。

如本文中所使用，“芳基硫基”是指-S-芳基或-S-杂芳基。代表性实例包含(但不限于)苯基硫基、吡啶基硫基、呋喃基硫基、噻吩基硫基、嘧啶基硫基和诸如此类。

如本文中所使用，“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

如本文中所使用，“氰基”是指-CN基团。

术语“氧代”代表羰基氧。举例来说，经氧代取代的环戊基是环戊酮。

如本文中所使用，“键”是指共价键。

术语“经取代”意指，指定基团或部分具有一或多个取代基。术语“未取代”意指，指定基团不具有取代基。在使用术语“经取代”来描述结构系统时，取代打算发生于系统上化合价允许的任何位置。在一些实施例中，“经取代”意指，指定基团或部分具有1、2或3个取代基。在其它实施例中，“经取代”意指，指定基团或部分具有1或2个取代基。在其它实施例中，“经取代”意指，指定基团或部分具有1个取代基。

如本文中所使用，“可选”或“任选地”意指，可发生但未必发生随后所描述的事件或情况，并且所述说明包含事件或情况发生的情形和事件或情况不发生的情形。举例来说，“其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3元到7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或单环或双环杂芳基中的每一氢原子独立地任选地经C₁-C₆烷基取代”意指，烷基可但未必通过使用每一烷基代替氢原子而存在于C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3元到7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或单环或双环杂芳基中的任一者上，并且所述描述包含C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3元到7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或单环或双环杂芳基经烷基取代的情况和C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3元到7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或单环或双环杂芳基未经烷基取代的情况。

如本文中所使用，“独立地”意指，随后描述的事件或情况打算相对于其它类似事件或情况单独解释。举例来说，在若干等效氢基团任选地经所述情况中所描述的另一基团取代的情况下，“独立地任选地”的使用意指，所述基团上每一情况的氢原子可经另一基团取代，其中代替每一氢原子的基团可相同或不同。或举例来说，在存在多个基团且其都可选自一组可能性的情形下，“独立地”的使用意指，每一基团可不同于任一其它基团而选自所述组可能性，并且所述情况中所选择的基团可相同或不同。

如本文中所使用，词组“与其所连接的碳一起”或“与其所连接的碳原子一起”意指，两个连接到同一碳原子的取代基(例如R¹和R²)形成由技术方案所定义的基团，例如C₃-C₆环烷基或4元到6元杂环烷基。特定来说，词组“与其所连接的碳一起”意指，在(例如)R¹和R²与其所连接的碳原子一起形成C₃-C₆环烷基时，那么所形成环连接于同一碳原子。举例来说，结合本文所描述实施例使用的词组“R¹和R²与其所连接的多个碳一起形成C₃-C₆环烷基”包含如下表示的片段：

其中上述螺环可任选地如给定实施例中所定义经取代。

如本文中所使用，词组“与其所连接的多个碳一起”或“与其所连接的多个碳原子一起”意指，两个连接到不同碳原子的取代基(例如R¹和R²)形成由技术方案所定义的基团，例如C₃-C₆环烷基或4元到6元杂环烷基。特定来说，词组“与其所连接的多个碳一起形成”意指，在(例如)R¹和R²与其所连接的多个碳原子(非同一碳原子)形成C₃-C₆环烷基时，那么所形成环连接于不同碳原子。举例来说，结合本文所描述实施例使用的词组“R¹和R²与其所连接的多个碳一起形成C₃-C₆环烷基”包含如下表示的片段：

其中上述稠合环可任选地如给定实施例中所定义经取代。同样，词组“R⁷和R⁸组合形成C₃-C₇环烷基、5元到8元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或5元到7元杂芳基”还意指，R⁷和R⁸与其所连接的碳原子一起形成C₃-C₇环烷基、5元到8元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或5元到7元杂芳基。特定来说，结合本文所描述实施例使用的“R⁷和R⁸组合形成C₃-C₇环烷基”包含由下列结构代表的片段：

其中上述稠合环可任选地如给定实施例中所定义经取代。所属领域技术人员应了解，所有立体化学布置都包含于上文所提供结构内，例如关于通过R⁷和R⁸形成的5碳环，如下列片段中所提供：

如本文中所使用，术语“医药上可接受的盐”是指那些含有可用于医药中的相对离子的盐。通常，参见S.M.贝格(S.M.Berge)等人，“医药盐(Pharmaceutical Salts)”，医药科学期刊(J.Pharm.Sci.)，1977,66,1-19。医药上可接受的优选盐是在药理学上有效且适于与个体的组织接触而无过度毒性、刺激或过敏反应者。本文所描述的化合物可具有足够酸性基团、足够碱性基团、两种类型的官能团或每一类型的一者以上，并且因此与许多无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸反应以形成医药上可接受的盐。所述盐包含：

(1)酸加成盐，其可通过使母体化合物的游离碱与以下酸进行反应来获得：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、硫酸和高氯酸和诸如此类；或有机酸，例如乙酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、马来酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸和诸如此类；或

(2)在存在于母体化合物中的酸性质子由金属离子(例如碱金属离子、碱土离子或铝离子)代替或与有机碱(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、N-甲基葡萄糖胺和诸如此类)配位时形成的盐。

医药上可接受的盐为所属领域技术人员所熟知，并且任一所述医药上可接受的盐可涵盖于本文所描述的实施例中。医药上可接受的盐的实例包含硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、甲基磺酸盐、丙基磺酸盐、苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘2-磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐和苦杏仁酸盐。其它适宜医药上接受的盐的清单可参见雷明顿医药科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)，第17版，麦克出版公司(Mack Publishing Company)，伊斯顿，宾夕法尼亚州(Easton,Pa.)，1985。

对于含有碱性氮的式I、II、III、IV或V的化合物来说，医药上可接受的盐可通过业内可获得的任一适宜方法来制备，例如使用以下各项处理游离碱：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸和诸如此类；或有机酸，例如乙酸、苯基乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、延胡索酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖基酸(吡喃糖苷酸)(例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(例如杏仁酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(例如天门冬氨酸或谷氨酸)、芳香族酸(例如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(例如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或乙磺酸)或酸的任一相容混合物(例如在本文中以实例给出者)和根据此项技术的普通水平视为等效物或可接受的替代品的任一其它酸和其混合物。

本发明还涉及式I、II、III、IV或V的化合物的医药上可接受的前药和采用所述医药上可接受的前药的治疗方法。术语“前药”意指指定化合物在投与个体后在活体内通过化学或生理学过程(例如溶剂分解或酶促裂解)或在生理学条件下产生所述化合物(例如前药在达到生理学pH时转化成式I、II、III、IV或V的化合物)的前体。“医药上可接受的前药”是无毒、生物上可耐受且在其它方面生物学上适于投与个体的前药。选择和制备适宜前药衍生物的阐释性程序描述于(例如)“前药设计(Design of Prodrugs)”，H.班德格阿得(H.Bundgaard)编辑，爱思唯尔(Elsevier)，1985中。

本发明还涉及式I、II、III、IV或V的化合物的医药活性代谢物和所述代谢物在本发明方法中的用途。“医药活性代谢物”意指式化合物I、II、III、IV或V或其盐的体内代谢的药理学活性产物。化合物的前药和活性代谢物可使用业内已知或可获得的常规技术来测定。例如参见贝托里尼(Bertolini)等人，医药化学期刊(J.Med.Chem.)1997,40,2011-2016；单(Shan)等人，医药科学期刊1997,86(7),765-767；巴格肖(Bagshawe)，药物开发研究(Drug Dev.Res.)1995,34,220-230；博多尔(Bodor)，药剂研究进展(Adv.Drug Res.)1984,13,255-331；班德格阿得，前药设计(爱思唯尔出版社(Elsevier Press)，1985)；及拉尔森(Larsen)，前药设计与应用-药物设计与开发(Design and Application ofProdrugs，Drug Design and Development)(克罗格尔德-拉尔森(Krogsgaard-Larsen)等人编辑，哈伍德学术出版社(Harwood Academic Publishers)，1991)。

本文所描绘的任何式打算代表所述结构式的化合物以及某些变化或形式。举例来说，本文所给出的式打算包含外消旋形式或一或多种对映异构体、非对映异构体或几何异构体或其混合物。另外，本文所给出的任何式还打算是指此化合物的水合物、溶剂合物或多晶型或其混合物。举例来说，应了解，由含有符号的结构式绘示的化合物包含符号所连接的碳原子的立体异构体，具体来说，键和都由的含义涵盖。举例来说，在一些实例性实施例中，本文所提供的某些化合物可通过以下式来描述：

所述式应理解为涵盖在相关碳原子处具有两种立体化学构形的化合物，具体来说在此实例中为

和其它立体化学组合。

本文所给出的任一式还打算代表化合物的未经标记形式以及经同位素标记的形式。经同位素标记的化合物具有由本文所给出式所绘示的结构，只是一或多个原子由具有所选原子质量或质量数的原子代替。可纳入本发明化合物中的同位素的实例包含氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如分别为²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl和¹²⁵I。所述经同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选地利用¹⁴C)、反应动力学研究(例如利用²H或³H)、检测或成像技术[例如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射计算机化断层扫描术(SPECT)](包含药物或基质组织分布分析)或患者的放射性治疗。另外，使用较重同位素(例如氘，也就是²H)取代可提供某些源自较高代谢稳定性的治疗优点(例如增加活体内半衰期或减少剂量需求)。经同位素标记的本发明化合物和其前药通常可通过实施在反应图中或在下文所描述实例和制备中所揭示的程序通过使用易于获得的经同位素标记的试剂取代未经同位素标记的试剂来制备。

本文所提到的任一二取代基在允许一种以上的连接可能性时打算涵盖众多所述连接可能性。举例来说，提到二取代基-A-B-(其中A≠B)在本文中是指A连接到第一经取代成员且B连接到第二经取代成员的所述二取代基，并且其还是指A连接到第二经取代成员且B连接到第一经取代成员的所述二取代基。

代表性实施例

在一些实施例中，本文所描述的化合物包括下式的部分：

其中Z¹-Z⁶和Y是如本文所描述来定义，并且非芳香族环上由键和～标志的取代基对应于如本文所描述的R⁷和R⁸。在其它实施例中，本文所描述的化合物包括以下各式的部分：

其中Z¹-Z⁶、R⁹和R¹⁰是另外如本文所描述来定义，并且非芳香族环上由键和～标志的取代基对应于如本文所描述的R⁷和R⁸。在其它实施例中，本文所描述的化合物包括以下各式的部分：

其中Z¹-Z⁶和Y是另外如本文所描述来定义，并且非芳香族环上由键和～标志的取代基对应于如本文所描述的R⁷和R⁸。在一些实施例中，Z¹、Z²、Z³、Z⁴、Z⁵和Z⁶中的每一者独立地是N、NH、C或CH。在一些实施例中，Z¹、Z³和Z⁶是N，Z²和Z⁵是CH，并且Z⁴是C。在一些实施例中，Z¹、Z³和Z⁶是N，Z²和Z⁵是CH，Z⁴是C，并且Y是O。在一些实施例中，Z¹、Z²和Z⁶是N，Z⁵是CH，并且Z³和Z⁴是C。在一些实施例中，Z¹、Z²和Z⁶是N，Z⁵是CH，Z³和Z⁴是C，并且Y是O。在一些实施例中，Z²、Z⁴和Z⁵是N，Z¹和Z⁶是CH，并且Z³是C。在一些实施例中，Z²、Z⁴和Z⁵是N，Z¹和Z⁶是CH，Z³是C且Y是O。在一些实施例中，Z¹、Z⁴和Z⁶是N，Z²和Z⁵是CH，并且Z³是C。在一些实施例中，Z¹、Z⁴和Z⁶是N，Z²和Z⁵是CH，Z³是C，并且Y是O。在一些实施例中，Z²和Z⁴是N，Z¹、Z⁵和Z⁶是CH，并且Z³是C。在一些实施例中，Z²和Z⁴是N，Z¹、Z⁵和Z⁶是CH，Z³是C，并且Y是O。

在其它实施例中，本文所描述的化合物包括以下各式的部分：

其中Y另外是如本文所描述来定义，并且非芳香族环上由键和～标志的取代基对应于如本文所描述的R⁷和R⁸。在其它实施例中，本文所描述的化合物包括以下各式的部分：

其中Y是另外如本文所描述来定义。在其它实施例中，本文所描述的化合物包括以下各式的部分：

在其它实施例中，本文所描述的化合物包括以下各式的部分：

在一些实施例中，L是-C(R¹)(R²)-。在一些实施例中，L是X。在一些实施例中，在t为1时，L是-C(R¹)(R²)-。

在一些实施例中，X是-O-。在一些实施例中，X是-S-。在一些实施例中，X是-S(O)-。在一些实施例中，X是-S(O)₂。在一些实施例中，在t为1时，L不为X。在一些实施例中，在t为2、2或4时，直接连接到巨环中的酰胺氮的L不为X。

在一些实施例中，R¹和R²各自独立地是H、氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3元到7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或单环或双环杂芳基、-OR^a、-OC(O)R^a、-OC(O)R^a、-OC(O)NR^aR^b、-OS(O)R^a、-OS(O)₂R^a、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-S(O)NR^aR^b、-S(O)₂NR^aR^b、-OS(O)NR^aR^b、-OS(O)₂NR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)OR^b、-NR^aC(O)NR^aR^b、-NR^aS(O)R^b、-NR^aS(O)₂R^b、-NR^aS(O)NR^aR^b、-NR^aS(O)₂NR^aR^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-PR^aR^b、-P(O)R^aR^b、-P(O)₂R^aR^b、-P(O)NR^aR^b、-P(O)₂NR^aR^b、-P(O)OR^a、-P(O)₂OR^a、-CN或-NO₂，或R¹和R²与其所连接的一或多个碳一起形成C₃-C₆环烷基或4元到6元杂环烷基，其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3元到7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、单环或双环杂芳基、4元到6元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OC(＝N)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂取代。

在一些实施例中，R¹和R²各自独立地是H、氘、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、C₆-C₁₀芳基、-OR^a、-SR^a、-NR^aR^b、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b；其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基和C₆-C₁₀芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代：氘、卤素、-OH、-CN、-OC₁-C₆烷基、-OC₁-C₆烷基(C₆-C₁₀芳基)、-NH₂、-OC(O)C₁-C₆烷基、-OC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-OC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-OC(O)NH₂、-OC(＝N)N(C₁-C₆烷基)₂、-OC(＝N)NH(C₁-C₆烷基)、-OC(＝N)NH₂、-OS(O)C₁-C₆烷基、-OS(O)₂C₁-C₆烷基、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(O)C₁-C₆烷基、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NH₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)OC₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(O)OC₁-C₆烷基、-NHC(O)OH、-N(C₁-C₆烷基)C(O)OH、-NHS(O)C₁-C₆烷基、-NHS(O)₂C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)S(O)C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂C₁-C₆烷基、-NHS(O)NH₂、-NHS(O)₂NH₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)NH₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂NH₂、-NHS(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHS(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)S(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-C(O)C₁-C₆烷基、-CO₂H、-C(O)OC₁-C₆烷基、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-SC₁-C₆烷基、-S(O)C₁-C₆烷基、-S(O)₂C₁-C₆烷基、-S(O)NH(C₁-C₆烷基)、-S(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-S(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-S(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-S(O)NH₂、-S(O)₂NH₂、-OS(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-OS(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-OS(O)NH(C₁-C₆烷基)、-OS(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-OS(O)NH₂、-OS(O)₂NH₂、-P(C₁-C₆烷基)₂、-P(O)(C₁-C₆烷基)₂、C₃-C₆环烷基或3元到7元杂环烷基。

在一些实施例中，R¹是H。在一些实施例中，R²是H。在一些实施例中，R¹是C₁-C₆烷基。在一些实施例中，R¹是甲基。在一些实施例中，R¹是C₃-C₆环烷基。在一些实施例中，R¹是环丙基。在一些实施例中，R²是C₁-C₆烷基。在一些实施例中，R²是甲基。在一些实施例中，R²是C₃-C₆环烷基。在一些实施例中，R²是环丙基。在一些实施例中，R¹是H且R²是C₁-C₆烷基。在一些实施例中，R¹和R²与其所连接的一或多个碳一起形成C₃-C₆环烷基。在一些实施例中，R¹和R²与其所连接的一或多个碳一起形成环丙烷环。

在一些实施例中，M是CR³。在一些实施例中，M是N。在一些实施例中，M¹是CR⁴。

在一些实施例中，R³、R⁴和R⁵各自独立地是氢、氘、卤素、-OR^c、-OC(O)R^c、-OC(O)NR^cR^d、-OC(＝N)NR^cR^d、-OS(O)R^c、-OS(O)₂R^c、-OS(O)NR^cR^d、-OS(O)₂NR^cR^d、-SR^c、-S(O)R^c、-S(O)₂R^c、-S(O)NR^cR^d、-S(O)₂NR^cR^d、-NR^cR^d、-NR^cC(O)R^d、-NR^c’C(O)OR^d、-NR^cC(O)NR^cR^d、-NR^cC(＝N)NR^cR^d、-NR^cS(O)R^d、-NR^cS(O)₂R^d、-NR^cS(O)NR^cR^d、-NR^cS(O)₂NR^cR^d、-C(O)R^c、-C(O)OR^c、-C(O)NR^cR^d、-C(＝N)NR^cR^d、-PR^cR^d、-P(O)R^cR^d、-P(O)₂R^cR^d、-P(O)NR^cR^d、-P(O)₂NR^cR^d、-P(O)OR^c、-P(O)₂OR^c、-CN、-NO₂、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3元到7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或单环或双环杂芳基，或R⁴和R⁵与其所连接的环一起形成C₅-C₈环烷基或5元到8元杂环烷基，其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3元到7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、单环或双环杂芳基、C₅-C₈环烷基或5元到8元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OC(＝N)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂取代。在一些实施例中，R³、R⁴和R⁵各自独立地是H、氟、氯、溴、C₁-C₆烷基、-OH、-CN、-OC₁-C₆烷基、-NHC₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)₂或-CF₃。在一些实施例中，R³是H、氘、C₁-C₆烷基或卤素。在一些实施例中，R³是H或F。在一些实施例中，R⁴是H、氘、C₁-C₆烷基或卤素。在一些实施例中，R⁴是H或Cl。在一些实施例中，R⁵是F。

在一些实施例中，R⁶是H、氘、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3元到7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或单环或双环杂芳基，其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3元到7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或单环或双环杂芳基中的每一氢原子独立地任选地经氘、卤素、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OC(＝N)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂取代。在一些实施例中，R⁶是H、C₁-C₆烷基或3元到7元杂环烷基，其中C₁-C₆烷基或3元到7元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经卤素、-OH、-CN、-OC₁-C₆烷基、-NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-CO₂H、-C(O)OC₁-C₆烷基、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、C₃-C₆环烷基或单环5元到7元杂环烷基取代。

在一些实施例中，R⁷和R⁸组合形成C₃-C₇环烷基、5元到8元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或5元到7元杂芳基，其中C₃-C₇环烷基、5元到8元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或5元到7元杂芳基中的每一氢原子独立地任选地经氘、卤素、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OC(＝N)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂取代。

在一些实施例中，R⁷和R⁸组合形成C₃-C₇环烷基、5元到8元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或5元到7元杂芳基；其中C₃-C₇环烷基、5元到8元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或5元到7元杂芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代：氘、卤素、-OH、-OC₁-C₆烷基、-OC(O)C₁-C₆烷基、-OC(O)NH₂、-OC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-OC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-OC(＝N)NH₂、-OC(＝N)NH(C₁-C₆烷基)、-OC(＝N)N(C₁-C₆烷基)₂、-OS(O)C₁-C₆烷基、-OS(O)₂C₁-C₆烷基、-OS(O)NH₂、-OS(O)NH(C₁-C₆烷基)、-OS(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-OS(O)₂NH₂、-OS(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-OS(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-SH、-SC₁-C₆烷基、-S(O)C₁-C₆烷基、-S(O)₂C₁-C₆烷基、-S(O)NH₂、-S(O)NH(C₁-C₆烷基)、-S(O)(C₁-C₆烷基)₂、-S(O)₂NH₂、-S(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-S(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(O)C₁-C₆烷基、-NHC(O)OH、-NHC(O)OC₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(O)OH、-N(C₁-C₆烷基)C(O)OC₁-C₆烷基、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NH₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHS(O)C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)S(O)C₁-C₆烷基、-NHS(O)₂C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂C₁-C₆烷基、-NHS(O)NH₂、-NHS(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)NH₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)S(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHS(O)₂NH₂、-NHS(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂NH₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-C(O)C₁-C₆烷基、-C(O)OC₁-C₆烷基、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-P(C₁-C₆烷基)₂、-P(O)(C₁-C₆烷基)₂、-P(O)₂(C₁-C₆烷基)₂、-P(O)NH₂、-P(O)NH(C₁-C₆烷基)、-P(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-P(O)₂NH₂、-P(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-P(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-P(O)OH、-P(O)OC₁-C₆烷基、-P(O)₂OH、-P(O)₂OC₁-C₆烷基、-CN或-NO₂。

在一些实施例中，R⁷和R⁸组合形成5元或6元环烷基，其中4元、5元或6元环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代：氘、卤素、-OH、-CN、-OC₁-C₆烷基、-OC₁-C₆烷基(C₆-C₁₀芳基)、-NH₂、-OC(O)C₁-C₆烷基、-OC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-OC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-OC(O)NH₂、-OC(＝N)N(C₁-C₆烷基)₂、-OC(＝N)NH(C₁-C₆烷基)、-OC(＝N)NH₂、-OS(O)C₁-C₆烷基、-OS(O)₂C₁-C₆烷基、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(O)C₁-C₆烷基、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NH₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)OC₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(O)OC₁-C₆烷基、-NHC(O)OH、-N(C₁-C₆烷基)C(O)OH、-NHS(O)C₁-C₆烷基、-NHS(O)₂C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)S(O)C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂C₁-C₆烷基、-NHS(O)NH₂、-NHS(O)₂NH₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)NH₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂NH₂、-NHS(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHS(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)S(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-C(O)C₁-C₆烷基、-CO₂H、-C(O)OC₁-C₆烷基、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-SC₁-C₆烷基、-S(O)C₁-C₆烷基、-S(O)₂C₁-C₆烷基、-S(O)NH(C₁-C₆烷基)、-S(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-S(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-S(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-S(O)NH₂、-S(O)₂NH₂、-OS(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-OS(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-OS(O)NH(C₁-C₆烷基)、-OS(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-OS(O)NH₂、-OS(O)₂NH₂、-P(C₁-C₆烷基)₂、-P(O)(C₁-C₆烷基)₂、C₃-C₆环烷基或3元到7元杂环烷基。

在一些实施例中，R⁷和R⁸组合形成3元、4元、5元或6元杂环烷基，其中所述3元、4元、5元或6元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代：氘、卤素、-OH、-CN、-OC₁-C₆烷基、-OC₁-C₆烷基(C₆-C₁₀芳基)、-NH₂、-OC(O)C₁-C₆烷基、-OC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-OC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-OC(O)NH₂、-OC(＝N)N(C₁-C₆烷基)₂、-OC(＝N)NH(C₁-C₆烷基)、-OC(＝N)NH₂、-OS(O)C₁-C₆烷基、-OS(O)₂C₁-C₆烷基、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(O)C₁-C₆烷基、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NH₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)OC₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(O)OC₁-C₆烷基、-NHC(O)OH、-N(C₁-C₆烷基)C(O)OH、-NHS(O)C₁-C₆烷基、-NHS(O)₂C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)S(O)C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂C₁-C₆烷基、-NHS(O)NH₂、-NHS(O)₂NH₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)NH₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂NH₂、-NHS(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHS(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)S(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-C(O)C₁-C₆烷基、-CO₂H、-C(O)OC₁-C₆烷基、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-SC₁-C₆烷基、-S(O)C₁-C₆烷基、-S(O)₂C₁-C₆烷基、-S(O)NH(C₁-C₆烷基)、-S(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-S(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-S(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-S(O)NH₂、-S(O)₂NH₂、-OS(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-OS(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-OS(O)NH(C₁-C₆烷基)、-OS(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-OS(O)NH₂、-OS(O)₂NH₂、-P(C₁-C₆烷基)₂、-P(O)(C₁-C₆烷基)₂、C₃-C₆环烷基或3元到7元杂环烷基。在一些实施例中，R⁷和R⁸组合形成四氢呋喃环。在一些实施例中，R⁷和R⁸组合形成环戊烷环。

在一些实施例中，Y是-O-、-S-、-NR⁹或-CR⁹R¹⁰-。在一些实施例中，Y是-O-。

在一些实施例中，R⁹和R¹⁰各自独立地是H、氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3元到7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或单环或双环杂芳基，其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3元到7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或单环或双环杂芳基中的每一氢原子任选地经卤素、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OC(＝N)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e或-P(O)₂OR^e取代。

在一些实施例中，R⁹和R¹⁰各自独立地是H、氘、卤素或C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基中的每一氢原子任选地经以下基团取代：卤素、-OH、-OC₁-C₆烷基、-OC(O)C₁-C₆烷基、-OC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-OC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-OC(O)NH₂、-OC(＝N)N(C₁-C₆烷基)₂、-OC(＝N)NH(C₁-C₆烷基)、-OC(＝N)NH₂、-OS(O)C₁-C₆烷基、-OS(O)₂C₁-C₆烷基、-OS(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-OS(O)NH(C₁-C₆烷基)、-OS(O)NH₂、-OS(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-OS(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-OS(O)₂NH₂、-SH、-SC₁-C₆烷基、-S(O)C₁-C₆烷基、-S(O)₂C₁-C₆烷基、-S(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-S(O)NH(C₁-C₆烷基)、-S(O)NH₂、-S(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-S(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-S(O)₂NH₂、-N(C₁-C₆烷基)₂、-NH(C₁-C₆烷基)、-NH₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)C₁-C₆烷基、-NHC(O)C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(O)OC₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(O)OH、-NHC(O)OC₁-C₆烷基、-NHC(O)OH、-N(C₁-C₆烷基)C(O)N(C₁C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NH(C₁C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NH₂、-NHC(O)N(C₁C₆烷基)₂、-NHC(O)NH(C₁C₆烷基)、-NHC(O)NH₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)C₁-C₆烷基、-NHS(O)C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂C₁-C₆烷基、-NHS(O)₂C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)S(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)S(O)NH₂、-NHS(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHS(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)NH₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂NH₂、-NHS(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-NHS(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)₂NH₂、-C(O)C₁-C₆烷基、-C(O)OC₁-C₆烷基、-C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-C(O)NH₂、-P(C₁-C₆烷基)₂、-P(O)(C₁-C₆烷基)₂、-P(O)₂(C₁-C₆烷基)₂、-P(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-P(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-P(O)OC₁-C₆烷基或-P(O)₂OC₁-C₆烷基。

在一些实施例中，R^a、R^b、R^c、R^d、R^e和R^f各自独立地选自由以下组成的群组：H、氘、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3元到7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、5元到7元杂芳基。

在一些实施例中，p为1、2、3或4。在一些实施例中，p为1。

在一些实施例中，t为1、2、3、4或5。在一些实施例中，t为3。在一些实施例中，t为4。在一些实施例中，t为3或4。

在一些实施例中，n(如果存在)为1、2或3。在一些实施例中，n为2。在一些实施例中，n为3。在一些实施例中，n为2或3。

下列结构代表式I、II、III和IV的化合物的阐释性实施例：

所属领域技术人员将意识到，本文所列示或阐释的种类并不详尽，并且还可选择在这些所定义术语范围内的其它种类。

医药组合物

出于治疗目的，包括本文所描述化合物的医药组合物可进一步包括一或多种医药上可接受的赋形剂。医药上可接受的赋形剂是无毒且另外在生物上适于投与个体的物质。所述赋形剂促进本文所描述化合物的投与且与活性成分相容。医药上可接受的赋形剂的实例包含稳定剂、润滑剂、表面活性剂、稀释剂、抗氧化剂、粘合剂、着色剂、增量剂、乳化剂或味道改质剂。在优选实施例中，本发明的医药组合物是无菌组合物。医药组合物可使用已知或所属领域技术人员可用的混合技术制备。

本发明还涵盖无菌组合物，包含符合管控所述组合物的国家和地方法规的组合物。

本文所描述的医药组合物和化合物可根据此项技术中已知制备各种剂型的常规方法连同固体载剂调配成于适宜医药溶剂或载剂中的溶液、乳液、悬浮液或分散液，或作为丸剂、片剂、菱形片剂、栓剂、药囊、糖衣药丸、粒剂、粉剂、重构粉剂或胶囊。本发明的医药组合物可通过适宜递送途径(例如经口、非经肠、经直肠、经鼻、局部或经眼途径或通过吸入)投与。优选地，组合物经调配用于经静脉内或经口投与。

对于经口投与来说，本发明化合物可以固体形式(例如片剂或胶囊)或作为溶液、乳液或悬浮液提供。为制备口服组合物，本发明化合物可经调配以获得(例如)每天约0.1mg到1g或每天约1mg到50mg或每天约50mg到250mg或每天约250mg到1g的剂量。口服片剂可包含活性成分与相容的医药上可接受的赋形剂的混合物，所述赋形剂为(例如)稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂。适宜惰性填充剂包含碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇和诸如此类。实例性液体口服赋形剂包含乙醇、甘油、水和诸如此类。淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羟乙酸淀粉钠、微晶纤维素和海藻酸是实例性崩解剂。粘合剂可包含淀粉和明胶。润滑剂(如果存在)可为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片剂可经诸如硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的材料涂覆以延迟在胃肠道中的吸收，或可经肠溶包衣涂覆。

经口投与的胶囊包含硬质和软质明胶胶囊。为制备硬质明胶胶囊，活性成分可与固体、半固体或液体稀释剂混合。软质明胶胶囊可通过将活性成分与水、油(例如花生油或橄榄油)、液体石蜡、短链脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合来制得。

经口投与的液体可呈(例如)悬浮液、溶液、乳液或糖浆的形式，或可冻干或呈现为在使用前与水或其它适宜媒剂重构的干产物。所述液体组合物可任选地含有：医药上可接受的赋形剂，例如悬浮剂(例如，山梨醇、甲基纤维素、海藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶和诸如此类)；非水性媒剂，例如油(例如，杏仁油或分馏椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)；润湿剂，例如卵磷脂；和(如果需要)矫味剂或着色剂。

对于非经肠使用(包含经静脉内、经肌内、经腹膜腔内、经鼻内或皮下途径)，本发明药剂可以无菌水溶液或悬浮液形式提供，其经缓冲到适当pH且等渗或于非经肠可接受油中。适宜水性媒剂包含林格氏溶液(Ringer's solution)和等渗氯化钠。所述形式可以单位剂量形式(例如安瓿(ampoule)或可弃式注射装置)、多剂量形式(例如可从其汲取适当剂量的小瓶)或以可用于制备可注射调配物的固体形式或预浓缩物呈现。阐释性注射剂量的范围为在数分钟到数天范围内的时段内约1到1000μg/kg/分钟药剂与医药载剂的混合物。

对于经鼻吸入或经口投与来说，本发明医药组合物可使用(例如)还含有适宜载剂的喷雾调配物来投与。本发明组合物可经调配作为栓剂用于直肠投与。

对于局部投与来说，本发明化合物优选调配成乳霜或软膏或适用于局部投与的类似媒剂。对于局部投与来说，本发明化合物可与医药载剂以约0.1％到约10％药物对媒剂的浓度混合。投与本发明药剂的另一方式可利用贴片调配物来实现经皮递送。

如本文中所使用，术语“治疗(treat、treatment)”涵盖“预防性”和“治愈性”治疗二者。“预防性”治疗打算指示延缓疾病、疾病症状或医学病状的发展，抑制可能出现的症状，或降低罹患疾病或症状或其复发的风险。“治愈性”治疗包含降低现有疾病、症状或病状的严重程度或抑制其恶化。因此，治疗包含改善现有疾病症状或阻止其恶化、阻止其它症状出现、改善或预防症状的潜在系统性病因、抑制病症或疾病(例如阻滞病症或疾病的发展、减轻病症或疾病、使病症或疾病消退、减轻由疾病或病症造成的状况或终止疾病或病症的症状)。

术语“个体”是指需要治疗的哺乳动物患者，例如人类。

实例性疾病包含癌症、疼痛、神经性疾病、自体免疫疾病和炎症。癌症包含(例如)肺癌、结肠癌、乳癌、前列腺癌、肝细胞癌、肾细胞癌、胃和食管癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、炎症性肌纤维母细胞肿瘤和间变性大细胞淋巴瘤。疼痛包含(例如)任一来源或病因的疼痛，包含癌症疼痛、化学治疗的疼痛、神经疼痛、损伤疼痛或其它来源。自体免疫疾病包含(例如)类风湿性关节炎、薛格连氏综合症(Sjogren syndrome)、I型糖尿病和狼疮。实例性神经性疾病包含阿兹海默氏病(Alzheimer’s Disease)、帕金森氏病(Parkinson’s Disease)、肌萎缩性侧束硬化症和亨廷顿氏病(Huntington’s Disease)。实例性炎症疾病包含动脉粥样硬化、过敏和来自感染或损伤的炎症。

在一方面中，本发明的化合物和医药组合物特异性靶向受体酪氨酸激酶、尤其RET。在另一方面中，本发明的化合物和医药组合物特异性靶向非受体酪氨酸激酶、尤其SRC。在又一方面中，本发明的化合物和医药组合物分别特异性靶向受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶(例如RET和SRC)。因此，这些化合物和医药组合物可用于阻止、逆转、减缓或抑制这些激酶中的一或多者的活性。在优选实施例中，治疗方法靶向癌症。在其它实施例中，方法用于治疗肺癌或非小细胞肺癌。

在本发明的抑制方法中，“有效量”意指有效抑制靶蛋白的量。所述靶调节测量可通过常规分析方法(例如下文所描述者)执行。所述调节可用于各种设置中，包含活体外分析。在所述方法中，细胞优选是因RET和/或SRC上调而具有异常信号传导的癌细胞。

在本发明的治疗方法中，“有效量”意指足以在需要所述治疗的个体中产生所需治疗益处的量或剂量。本发明化合物的有效量或剂量可通过常规方法(例如模型化、剂量递增或临床试验)虑及常规因素(例如投与或药物递送的模式或途径、药剂的药物代谢动力学、感染的严重程度和过程、个体的健康状况和体重以及治疗医师的判断)来确定。实例性剂量是在每天约0.1mg到1g或每天约1mg到50mg或每天约50mg到250mg或每天约250mg到1g的范围内。总剂量可以单一或分开剂量单位给予(例如，BID、TID、QID)。

在患者的疾病发生改善后，可调节剂量以便预防性或维持性治疗。举例来说，可根据症状将投与剂量或投与频率或二者降低到维持所需治疗或预防效应的水平。当然，如果症状已减轻到适当水平，那么可停止治疗。然而，在任一症状复发时，患者可能需要长期间歇治疗。患者还可需要长期缓慢治疗。

药物组合

本文所描述的本发明化合物可与一或多种其它活性成分组合用于医药组合物或方法中以治疗本文所描述的疾病和病症。其它额外活性成分包含缓和治疗剂针对预期疾病靶的不利效应的其它治疗剂或药剂。所述组合可用于增加功效，改善其它疾病症状，降低一或多种副效应，或降低本发明化合物的所需剂量。额外活性成分可调配成与本发明化合物分开的医药组合物或可与本发明化合物包含在单一医药组合物中。额外活性成分可与本发明化合物的投与同时、在其之前或在其之后投与。

组合药剂包含那些已知或观察到在治疗本文所描述疾病和病症中有效的额外活性成分，包含有效针对与疾病有关的另一靶者。举例来说，本发明的组合物和调配物以及治疗方法可进一步包括其它药物或医药，例如其它可用于治疗或缓解目标疾病或相关症状或病状的活性剂。对于癌症适应症来说，其它所述药剂包含(但不限于)激酶抑制剂，例如EGFR抑制剂(例如，埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib))；Raf抑制剂(例如，维罗非尼(vemurafenib))、VEGFR抑制剂(例如，舒尼替尼(sunitinib))；ALK抑制剂(例如克唑替尼(crizotinib))；标准化学治疗剂，例如烷基化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、铂药物、有丝分裂抑制剂、抗体、激素疗法或皮质类固醇。对于疼痛适应症来说，适宜组合药剂包含消炎剂，例如NSAID。本发明的医药组合物可另外包括所述活性剂中的一或多者，并且治疗方法可另外包括投与有效量的所述活性剂中的一或多者。

化学合成

现将参照下文用于其一般制备的阐释性合成方案和下文特定实例来描述可用于说明方法中的实例性化学实体。所属领域技术人员将认识到，为获得本文的各种化合物，可适宜地选择起始材料，从而最终所需取代基将通过具有或不具有适当保护的反应方案携载以产生所需产物。或者，可能必须或需要采用可通过反应方案携载且在适当时经所需取代基代替的适宜基团来代替最终所需取代基。另外，所属领域技术人员将认识到，下列方案中所展示的转变可以与特定侧基的官能性相容的任一顺序执行。

缩写：本文所描述实例使用各种材料，包含(但不限于)由所属领域技术人员已知的下列缩写所描述者：

一般方法A.

{(2S)-2-[4-氟-2-({[(1R,2S)-2-羟基环戊基]氨基}甲基)苯氧基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯(A-1)的制备

步骤1.向A-1-1(0.9615g,5.65mmol)和A-1-1A(1.19g,6.78mmol)于DCM(3.62mL)中的共沸干燥混合物添加PPh₃(2.22g,8.48mmol)。搅拌混合物直到每一物质都溶解为止。在0℃和混合下，极缓慢地添加DIAD(1.83g,9.04mmol,1.78mL)。将反应液升温到25℃并搅拌16hr。添加DCM(5mL)和2M NaOH溶液(20mL)并剧烈搅拌4小时。使用DCM(3×15mL)萃取混合物，使用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统，二氧化硅(12g)，于己烷中的0-30％乙酸乙酯)可提供A-1-2(1.35g,73％)。

步骤2.在0℃下，向A-1-2(1.35g,4.13mmol)于THF(8.27mL)中的溶液中小批添加硼氢化锂(720.51mg,33.08mmol)且将混合物搅拌1hr并从冷浴取出。将混合物在环境温度下搅拌20hr，然后使用水(5mL)稀释并使用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。使用盐水洗涤合并的有机相并通过硫酸钠干燥。急速管柱色谱(ISCO，24g二氧化硅，于己烷中的乙酸乙酯)可提供A-1-3(1.08g,3.60mmol,87.09％产率)。

步骤3.在-78℃下，将于DCM(6mL)中的DMSO(422.82mg,5.41mmol,384.38uL)逐滴添加到于DCM(6mL)中的草酰氯(686.85mg,5.41mmol,464.09uL)中。将混合物搅拌20分钟且在-78℃下逐滴添加于DCM(6mL)中的A-1-3(1.08g,3.61mmol)并搅拌20分钟，随后添加TEA(1.83g,18.04mmol,2.51mL)。在18h内，随着温度增加到环境温度，搅拌混合物。使用水(10mL)终止反应且分离各层。使用DCM(2×10mL)将水层再萃取两次。使用盐水洗涤合并的有机层并通过硫酸钠干燥。急速色谱(ISCO，24g二氧化硅金，于己烷中的0-30％乙酸乙酯)可提供A-1-4(460.2mg,1.55mmol,42.90％产率)。

步骤4.将(1S,2R)-2-氨基环戊醇HCl盐(69mg,504μmol)、休尼格碱(Hunig’sBase)(196mg,0.26mL,1.5mmol)和A-1-4(150.00mg,504μmol)于无水MeOH(2.50mL)中的溶液加热到65℃保持1hr。将反应液冷却到室温且添加NaBH₄(38mg,1.0mmol)。将混合物搅拌2hr，然后使用水(3mL)骤冷并搅拌5min。使用DCM(3×5mL)萃取混合物，使用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统，二氧化硅(12g)，于己烷中的25-50％乙酸乙酯)可提供A-1(125.3mg,327μmol,64.9％产率)。

根据一般方法A在步骤4中使用(1R,2R)-2-氨基环戊醇来制备混合物A-2。

一般方法B.

{(2S)-2-[2,4-二氟-2-({[(1R,2S)-6-羟基环戊基]氨基}甲基)苯氧基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯(A-3)的制备

步骤1.将K₂CO₃(330.00mg,2.39mmol)添加到于DMF(4.78mL)中的A-3-1(151mg,955.08μmol)和A-3-1A(283.27mg,1.19mmol)中并在搅拌下加热到50℃保持1hr。冷却混合物并使用DCM(3mL)稀释，通过注射器式过滤器过滤并在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统，二氧化硅(12g)，于己烷中的0-30％乙酸乙酯)可提供A-3-2(301mg,954μmol,99％产率)。

步骤4.将(1S,2R)-2-氨基环戊醇HCl盐(104mg,0.76μmol)和A-3-2(200mg,634μmol)于无水MeOH(3.17mL)中的溶液加热到65℃保持1小时。将反应液冷却到室温且添加NaBH₄(72mg,1.9mmol)。将混合物搅拌2小时，然后使用水(5mL)骤冷并搅拌5min。使用DCM(3×15mL)萃取混合物，使用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统，二氧化硅(12g)，于二氯甲烷中的0-20％甲醇)可提供A-3(108mg,270μmol，42％产率)。

根据一般方法A在步骤4中使用(3R,4R)-4-氨基四氢呋喃-3-醇来制备化合物A-4。

根据一般方法A在步骤4中使用5-氟-2-甲氧基烟碱醛来制备化合物A-5。

根据一般方法A使用外消旋顺式-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯和5-氟-2-甲氧基烟碱醛来制备化合物A-6。

一般方法C.

6-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(B-1)的制备。

步骤1.向B-1-1(10.00g,47.80mmol,1.00当量)于乙酸(100.00mL)中的溶液中添加溴(7.64g,47.80mmol,2.46mL,1.00当量)。将混合物在180℃下搅拌6hr。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)展示起始材料完全消耗且发现一个新斑点。通过水(30mL)将混合物骤冷。过滤混合物且浓缩滤饼以得到白色固体形式的B-1-2(10.00g,34.71mmol,72.62％产率)：¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.34(br.s.,1H),9.25(s,1H),8.15(s,1H),4.28(q,J＝7.2Hz,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)。

步骤2.向B-1-2(6.00g,20.97mmol,1.00当量)于氧氯化磷(60mL)中的溶液中。将混合物在120℃下搅拌16hr。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)指示起始材料完全消耗且发现一个新斑点。过滤反应混合物并在减压下浓缩以得到残余物。通过管柱色谱(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝10/1到1/1)纯化残余物以得到白色固体形式的B-1(2.50g,8.21mmol,39.15％产率)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.94(s,1H),8.54(s,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)。

一般方法D.

(3aR,11S,20aS)-7-氟-11-甲基-2,3,3a,12,13,20a-六氢-1H,5H-17,19-(次甲基)环戊并[5,6][1,4]噁嗪并[3,4-i]吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三炔-14(11H)-酮(1)的制备

步骤1.向B-1(325mg,1.07mmol)和A-1(408mg,1.07mmol)于n-BuOH(5.3mL)中的溶液中添加休尼格碱(689mg,5.3mmol,929μL)。将混合物加热到90℃保持15hr。冷却反应液并在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统，二氧化硅(12g)，于己烷中的10-50％乙酸乙酯)可提供1-1(197.7mg,303μmol,28％产率)。

步骤2.向1-1(36.6mg,48.5μmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加于甲苯中的KOt-Pent(1.7M,86μL)。将反应液在室温下搅拌1.5小时。将反应液冷却到-20℃并使用饱和NH₄Cl溶液(5mL)骤冷，然后使用DCM(3×10mL)萃取。使用Na₂SO₄干燥合并的萃取物并在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统，二氧化硅(12g)，于己烷中的10-35％乙酸乙酯)可提供1-2(12.8mg,22μmol,46％产率)。

步骤3.在环境温度下，向1-2(12.8mg,22μmol)于MeOH(3mL)和THF(1mL)中的溶液中添加LiOH水溶液(2.0M,1.0mL)。将混合物在60℃下加热17hr，冷却到-20℃，然后使用HCl水溶液(2.0M)骤冷到酸性。使用DCM(3×5mL)萃取混合物，使用Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩，并在高真空下干燥。将粗制材料溶于DCM(4mL)中，随后添加于1,4-二噁烷中的HCl(4M,3mL)。将混合物在环境温度下搅拌1.5hr，在减压下浓缩，并在高真空下干燥。将粗制材料溶于DMF(2.0mL)和DCM(4.0mL)中且一次性添加休尼格碱(185mg,1.4mmol,250μL)，然后添加FDPP(34.5mg,89μmol)。将反应液搅拌1.5小时，然后使用2M Na₂CO₃溶液(5mL)骤冷。将混合物搅拌5分钟，然后使用DCM(4×10mL)萃取。使用Na₂SO₄干燥合并的萃取物并在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统，二氧化硅(12g)，于二氯甲烷中的0-5％甲醇)可提供1(8.13mg,19μmol,85％产率)。

分别根据一般方法D在步骤1中使用A-2到A-4来制备化合物2和4。

一般方法E.

(3aR,11S,20aS)-7-氟-11-甲基-2,3,3a,12,13,20a-六氢-1H,5H-17,19-(次甲基)环戊并[5,6][1,4]噁嗪并[3,4-i]吡唑并[4,3-f]吡啶并[3,2-l][1,4,8,10]氧杂三氮杂环十三炔-14(11H)-酮(5)的制备

步骤1.向B-1(454mg,1.49mmol)和A-5(358mg,1.49mmol)于t-BuOH(5.0mL)中的溶液中添加休尼格碱(963mg,7.45mmol,1.30mL)。将混合物加热到105℃保持17hr。冷却反应液并在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统，二氧化硅(12g)，于己烷中的10-40％乙酸乙酯)可提供5-1(292mg,38％产率)。

步骤2.向5-1(18.8mg,37μmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加甲苯中的KOt-Pent(1.7M,65μL)。将反应液在室温下搅拌20小时。将反应液冷却到-20℃并使用饱和NH₄Cl溶液(5mL)骤冷，然后使用DCM(3×10mL)萃取。使用Na₂SO₄干燥合并的萃取物并在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统，二氧化硅(12g)，于二氯甲烷中的0-5％甲醇)可提供5-2(6.2mg,39％产率)。

步骤3.向5-2(6.2mg,14.5μmol)于EtOH(4mL)中的溶液中添加1,4-二噁烷中的HCl水溶液(4.0M,3.0mL)。将混合物在70℃下加热6小时。冷却混合物，在减压下浓缩，并在高真空下干燥以提供粗制物5-3。原样使用化合物。

步骤4.将K₂CO₃(14.0mg,101μmol)添加到DMF(250μL)中的5-3(6.2mg,14.5μmol)和A-3-1A(17mg,73μmol)中并搅拌2小时。冷却混合物并使用水(5mL)骤冷，然后使用DCM(3×10mL)萃取。使用Na₂SO₄干燥合并的萃取物并在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统，二氧化硅(12g)，于己烷中的20-100％乙酸乙酯)可提供5-4(6.1mg,73％产率)。

步骤5.在环境温度下，向5-4(6.1mg,10.7μmol)于MeOH(3mL)和THF(1mL)中的溶液中添加LiOH水溶液(2.0M,1.0mL)。将混合物在60℃下加热16hr，冷却到-20℃，然后使用HCl水溶液(2.0M)骤冷直到呈酸性。使用DCM(3×5mL)萃取混合物，使用Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩，并在高真空下干燥。将粗制材料溶于DCM(4mL)中，随后添加1,4-二噁烷中的HCl(4M,3mL)。将混合物在环境温度下搅拌2小时，在减压下浓缩，并在高真空下干燥。将粗制材料溶于DMF(2.0mL)和DCM(4.0mL)中且一次性添加休尼格碱(185mg,1.4mmol,250μL)，然后添加FDPP(34.5mg,89μmol)。将反应液搅拌1小时，然后使用2M Na₂CO₃溶液(5mL)骤冷。将混合物搅拌5分钟，然后使用DCM(4×10mL)萃取。使用Na₂SO₄干燥合并的萃取物并在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统，二氧化硅(12g)，二氯甲烷中的0-5％甲醇)可提供5(3.21mg,71％产率)。

根据一般方法E在步骤4中使用(R)-3-Boc-4-甲基-2,2-二氧代-[1,2,3]氧杂噻唑烷来制备化合物6。

一般方法F.

(5aR,8aS)-5,5a,6,7,8,8a-六氢环戊并[b]吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[4,5-e][1,4]噁嗪-3-甲酸乙酯(C-1)的制备

步骤1.在90℃下，向C-1-1(5.0g,28.1mmol,1当量)和C-1-2(6.1g,39.3mmol,1.4当量)于EtOH(56mL)中的溶液中添加NaOEt(2.68M,26.2mL,2.5当量)且搅拌6小时。冷却反应混合物且使用甲苯(60mL)稀释，并在减压下浓缩到干燥。将材料再悬浮于甲苯(60mL)中并再次浓缩到干燥，并且置于高真空下过夜以提供粗制物C-1-3。将粗制材料原样用于下一步骤中。

步骤2.将来自步骤1的粗制物C-1-3悬浮于POCl₃(99g,60mL,646mmol,23.00当量)中并加热到100℃保持24小时。将反应液冷却到室温并在减压下浓缩到干燥。将粗制材料悬浮于DCM(100mL)中且添加水(100mL)。将混合物搅拌30分钟，然后使用DCM(3×100mL)萃取。通过盐水(100mL)洗涤合并的有机萃取物，通过无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过二氧化硅塞(60g Si)纯化并使用DCM(约1.5L)洗脱以得到黄色固体形式的C-1-4(5.68g,72％产率，LC/MS纯度＝86％)。

步骤3.在0℃下，向C-1-4(5.68g,20.4mmol)和NH₄Cl(5.46g,102mmol)于THF(68mL)、EtOH(204mL)和水(136mL)中的溶液中添加Zn粉(5.34g,81.7mmol)。将混合物在0℃下搅拌3小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物且使用DCM(100mL)冲洗硅藻土垫。将滤液在减压下浓缩到干燥，然后再悬浮于DCM(500mL)中，使用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。使用二氧化硅塞(50g Si)纯化并使用DCM洗脱以提供白色固体形式的C-1-5(3.17g,63.8％产率)。

步骤4.向C-1-5(1.74g,7.1mmol)和(1S,2R)-2-氨基环戊醇HCl盐(1.08g,7.8mmol)于EtOH(14mL)中的溶液中添加DIEA(4.6g,6.2mL 35.6mmol)。将混合物加热到80℃保持1小时。冷却反应液并在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统，二氧化硅(40g)，于己烷中的20-80％乙酸乙酯)可提供白色固体形式的C-1-6(2.13g,97％产率)。

步骤5.向C-1-6(1.0g,3.24mmol)于DMSO(162mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(9.51g,29mmol)。将混合物加热到100℃并搅拌91小时。冷却反应混合物并使用30％盐水溶液(700mL)骤冷，然后使用乙酸乙酯(4×200mL)萃取。使用15％盐水溶液(2×250mL)洗涤合并的萃取物。使用乙酸乙酯(1×250mL)反萃取盐水溶液。合并有机萃取物并使用盐水(250mL)洗涤，通过Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩以提供浅黄色固体形式的C-1(803mg,86％产率，LC/MS纯度为97％)。

根据一般方法F在步骤4中分别使用外消旋顺式-2-氨基环丁醇、(1S,2R)-2-氨基环己醇和外消旋顺式-4-氨基环氧丁烷-3-醇来制备化合物C-2、C-3和C-4。

一般方法G.

{(2R)-1-[2-(氯甲基)-4,6-二氟苯氧基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁基酯(D-1)的制备

步骤1.向D-1-1(200mg,1.27mmol)和D-1-1A(315mg,1.33mmol)于DMF(6.3mL)中的溶液中添加K₂CO₃(437mg,3.2mmol)。将反应液搅拌2小时，然后添加柠檬酸溶液(1M于H₂O中，6mL)以进行骤冷且将混合物剧烈搅拌30分钟。使用DCM(3×10mL)萃取混合物且收集合并的有机萃取物并通过Na₂SO₄干燥，过滤并在减压和高真空下浓缩以提供所需产物D-1-2(理论产量：399mg)。原样使用化合物。

步骤2.向D-1-2(399mg(理论值),1.27mmol)于无水THF(15mL)中的溶液中添加LiBH₄(193mg,8.86mmol)。将混合物搅拌20小时，然后使用水(25mL)骤冷并搅拌5min。使用DCM(3×15mL)萃取混合物，使用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统，二氧化硅(24g)，于己烷中的0-50％乙酸乙酯)可提供D-1-3(33.2mg,8％产率)。

步骤3.在0℃下，向D-1-3(33.2mg,105μmol)和DIPEA(67.6mg,91μL,523μmol)于DCM(525μL)中的溶液中逐滴添加MsCl(15mg,10μL 131μmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。使用水(3mL)和2M HCl(100μL)终止反应，然后使用DCM(3×5mL)萃取。合并有机相，通过Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统，二氧化硅(12g)，于己烷中的0-50％乙酸乙酯)可提供D-1和D-1A的混合物(40.2mg,91％产率)。

一般方法H.

(S)-甲烷磺酸(2-((1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基酯(D-2)的制备

步骤1.在圆底烧瓶中混合D-2-1(7g,45.12mmol)和吡啶盐酸盐(20.86g,180.5mmol)并加热到145℃，并且将熔融混合物在145℃下搅拌30min，然后冷却。使用H₂O(200mL)和乙酸乙酯(200mL)稀释混合物，分配且使用EA(5×100mL)萃取水层，合并有机相并通过Na₂SO₄干燥，然后在减压下浓缩溶液以提供黄色固体形式的所需产物D-2-1(5.19g,36.78mmol,81.51％产率)。

步骤2.向化合物D-2-1(2.37mg,16.79mmol)和Cs₂CO₃(21.88g,67.15mmol)于NMP(33.57mL)中的冰浴混合物中添加化合物A-3-1A(4g,16.79mmol)，将反应液在0℃下搅拌2小时。使用二氯甲烷(200mL)和H₂O(100mL)稀释反应液。添加柠檬酸溶液(1M于H₂O中，100mL)且将混合物剧烈搅拌10分钟，分离各层，收集有机层并通过Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。通过急速色谱(ISCO系统，二氧化硅(80g)，于己烷中的0-30％乙酸乙酯)纯化以提供白色固体形式的所需产物D-2-2(4.2g,14.06mmol,83.79％产率)。

步骤3.向化合物D-2-2(4.2g,14.06mmol)于MeOH(46.88mL)中的冰浴溶液中添加NaBH₄(798.17mg,21.10mmol)。将反应液在0℃下搅拌1小时。使用H₂O(100mL)终止反应且使用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并有机相，通过Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。通过急速色谱(ISCO系统，二氧化硅(80g)，于己烷中的0-50％乙酸乙酯)纯化以提供无色油状物形式的所需产物D-2-3(3.46g,11.53mmol,81.96％产率)。

步骤4.在0℃下，向D-2-3(2.41g,8.02mmol)和DIPEA(4.15g,5.6mL,32.1mmol)于DCM(14mL)中的溶液中逐滴添加MsCl(1.10g,0.74mL 9.62mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时。使用1％HCl溶液(100mL)骤冷并使用DCM(3×100mL)萃取。合并有机相，通过Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统，二氧化硅(80g)，于己烷中的0-40％乙酸乙酯)可提供白色固体形式的D-2(2.0g,66％产率)和油状物形式的D-2A(627mg,24％产率)。

根据一般方法H在步骤2中使用(R)-3-boc-4-甲基-2,2-二氧代-[1,2,3]氧杂噻唑烷来制备化合物D-3。

一般方法I.

(3aR,12R,20aS)-7,9-二氟-12-甲基-2,3,3a,12,13,20a-六氢-1H,5H-17,19-(次甲基)环戊并[5,6][1,4]噁嗪并[3,4-i]吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三炔-14(11H)-酮(7)的制备

步骤1.向C-1(30mg,104μmol)和D-1(41mg,104μmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(102mg,312μmol)。将反应液在室温下搅拌4小时。冷却反应液，使用DCM(3mL)稀释，通过注射器式过滤器过滤并在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统，二氧化硅(12g)，于己烷中的0-50％乙酸乙酯)可提供7-1(61mg,100％产率)。

步骤2.遵循一般方法E中所用的程序将化合物7-1转化成7。

根据一般方法I在步骤1中使用起始材料C-2和D-2且在最后步骤之后分离立体异构体来制备化合物8和9。

根据一般方法I在步骤1中使用起始材料C-2和D-3且在最后步骤之后分离立体异构体来制备化合物10和11。

根据一般方法I在步骤1中使用起始材料C-3和D-2来制备化合物12。

根据一般方法I在步骤1中使用起始材料C-3和D-3来制备化合物13。

一般方法J.

(3aR,12R,20aS)-12-环丙基-7-氟-2,3,3a,12,13,20a-六氢-1H,5H-17,19-(次甲基)环戊并[5,6][1,4]噁嗪并[3,4-i]吡唑并[4,3-f]吡啶并[3,2-l][1,4,8,10]氧杂三氮杂环十三炔-14(11H)-酮(14)的制备

步骤1.向14-1(1.0g,8.69mmol)于无水MeOH(87mL)中的溶液中添加于二噁烷中的HCl(4.0M,4.3mL,2.0当量)。将混合物加热到70℃并搅拌40小时。冷却反应混合物并在减压下浓缩到干燥以提供粗制物14-2。将材料原样用于下一步骤中。

步骤2.向来自步骤1的粗制物14-2于THF(60mL)中的溶液中添加Boc₂O(2.08g,9.54mmol)和NaHCO₃溶液(1M,34.69mL)。将反应液搅拌4小时，然后使用水(50mL)稀释且然后使用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。通过盐水(50mL)洗涤合并的有机萃取物，通过无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统，二氧化硅(40g)，于己烷中的0-50％乙酸乙酯)可提供14-3(1.66g,83％产率)。

步骤3.在0℃下，向14-3(1.66g,7.24mmol)于THF(36mL)中的溶液中添加LiBH₄(789mg,36mmol)。将混合物缓慢升温到室温并搅拌20小时。通过添加水(20mL)和饱和NH₄Cl水溶液(25mL)来将反应混合物骤冷，然后使用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。使用盐水(50mL)洗涤合并的萃取物，通过Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统，二氧化硅(40g)，于己烷中的10-40％乙酸乙酯)可提供14-4(1.23g,84％产率)。

步骤4.在-5℃下，向咪唑(1.0g,14.9mmol)于DCM(16mL)中的溶液中逐滴添加于DCM(5mL)中的SOCl₂(532mg,4.47mmol,324μL)。将混合物在-5℃下搅拌1小时。将混合物冷却到-10℃且逐滴添加于DCM(4mL)中的14-4(0.5g,2.48mmol)。将混合物缓慢升温到10℃并在此温度下搅拌2hr。使用水(10mL)终止反应并在10℃下搅拌10min。去除有机层并使用10％柠檬酸溶液(10mL)洗涤，然后使用盐水(5mL)洗涤且使用Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统，二氧化硅(24g)，于己烷中的0-20％乙酸乙酯)可提供14-5(294mg,48％产率)。

步骤5.在0℃下，向于DCM(5.66mL)中的14-5(294mg,1.19mmol)和于H2O(5.66mL)中的NaIO4(610.25mg,2.85mmol)的溶液中添加RuCl₃*3H₂O(6.2mg,24μmol)。将反应液升温到室温并搅拌1小时。使用水(15mL)终止反应，然后使用DCM(3×15mL)萃取。使用盐水(5mL)洗涤合并的萃取物，通过Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统，二氧化硅(12g)，于己烷中的0-30％乙酸乙酯)可提供14-6(308mg,98％产率)。

步骤6.向5-3(40mg,97μmol)和14-6(32mg,121μmol)于DMF(484μL)中的溶液中添加CS2CO3(95mg,290μmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后使用DCM(5mL)稀释并通过注射器式过滤器过滤，然后与20％柠檬酸溶液(10mL)一起搅拌30min。使用DCM(3×15mL)萃取混合物并使用Na₂SO₄干燥合并的萃取物，并且在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统，二氧化硅(12g)，于己烷中的10-50％乙酸乙酯)可提供14-7(45.6mg,79％产率)。

步骤7.遵循一般方法E中所用的程序将化合物14-7转化成14。

一般方法K.

(3aR,11S,21aS)-7-氟-11-甲基-2,3,3a,11,12,13,14,21a-八氢-1H,5H,15H-18,20-(次甲基)环戊并[5,6][1,4]噁嗪并[4,3-e]吡唑并[3,4-h]吡啶并[2,3-b][1,5,7,11]氧杂三氮杂环十四炔-15-酮(15)的制备

步骤1.在0℃下，向5-3(50mg,121μmol)、15-1-1A(27.5mg,145μmol)和PPh₃(41mg,157μmol)于DCM(194μL)中的溶液中添加DIAD(41mg,157μmol)。将混合物升温到室温并搅拌16小时。冷却反应液并使用DCM稀释。过滤溶液且在减压下浓缩滤液。急速管柱色谱(ISCO，12g二氧化硅，于己烷中的乙酸乙酯)可提供15-1(58.8mg,83％产率)。

步骤2.遵循一般方法E中所用的程序将化合物15-1转化成15。

根据一般方法K制备化合物16和17。

根据一般方法J制备化合物18。

一般方法L.

(3aR,21aS)-7-氟-2,3,3a,11,12,13,14,21a-八氢-1H,5H,15H-18,20-(次甲基)环戊并[5,6][1,4]噁嗪并[4,3-e]吡唑并[3,4-h]吡啶并[2,3-b][1,5,7,11]氧杂三氮杂环十四炔-15-酮(19)的制备

步骤1.向5-3(40mg,97μmol)和19-1-1A(23mg,116μmol)于DMF(300uL)中的溶液中添加K₂CO₃(27mg,194μmol)。将混合物在室温下搅拌16hr。冷却反应液并使用DCM(5mL)稀释。过滤溶液且在减压下浓缩滤液。通过急速管柱色谱(ISCO,12g二氧化硅，于己烷中的乙酸乙酯)纯化粗制物以提供15(18.9mg,34％产率)。

步骤2.遵循一般方法E中所用的程序将化合物19-1转化成19。

根据一般方法K制备化合物20。

根据一般方法J制备化合物21和22。

根据一般方法K制备化合物23和24。

根据一般方法J制备化合物25和26。

根据一般方法K制备化合物27、28和29。

根据一般方法I在步骤1中使用起始材料D-2A和C-4且在最后步骤之后通过急速管柱色谱(ISCO，反相C-18,50g，于水中的含有0.035％TFA的乙腈)分离立体异构体来制备化合物30和31。

一般方法M.

(3aR,12S,21aS)-7-氟-12-羟基-2,3,3a,11,12,13,14,21a-八氢-1H,5H,15H-18,20-(次甲基)环戊并[5,6][1.,4]噁嗪并[4,3-e]吡唑并[3,4-h]吡啶并[2,3-b][1,5,7,11]氧杂三氮杂环十四炔-15-酮(32)的制备

步骤1.向32-1(3.1g,34.03mmol)和Boc酐(7.43g,34.03mmol)于MeOH(68.05mL)中的溶液中添加TEA(6.89g,68.05mmol,9.48mL)。将混合物在室温下搅拌16hr。在减压下浓缩反应液且通过急速管柱色谱(ISCO，二氧化硅，40g，于二氯甲烷中的甲醇)纯化以提供32-2(6.36g,33.26mmol,97.75％产率)。

步骤2.将32-2(6.36g,33.26mmol)和咪唑(4.53g,66.52mmol)溶于THF(110.86mL)中且添加TBS氯化物(6.02g,39.91mmol)。将混合物搅拌2hr，然后使用水(200mL)稀释并使用DCM(3×200mL)萃取。使用盐水(200mL)洗涤合并的有机相并通过Na₂SO₄干燥。过滤溶液且在减压下浓缩滤液。通过急速色谱(ISCO系统，二氧化硅，80g，于己烷中的0-40％乙酸乙酯)纯化粗制物以提供32-3(8.75g,28.64mmol,86.12％产率)。

步骤3.在0℃下，向32-3(8.75g,28.64mmol)和DIEA(11.11g,85.93mmol,14.97mL)于DCM(95.48mL)中的溶液中缓慢添加MOM氯化物(3.46g,42.96mmol,3.26mL)。将混合物搅拌16hr.并升温到环境温度。使用水(100mL)终止反应并使用DCM(3×100mL)萃取。通过Na₂SO₄干燥合并的萃取物。通过急速管柱色谱(ISCO，二氧化硅，80g，于己烷中的0-30％乙酸乙酯)纯化粗制物以提供32-4(7.44g,21.29mmol,74.31％产率)。

步骤4.向32-4(7.44g,21.29mmol)于THF(106.43mL)中的溶液中添加TBAF单水合物(11.90g,42.57mmol)。将混合物搅拌1hr.，然后使用饱和NH₄Cl水溶液(10mL)骤冷并使用DCM(100mL)稀释。通过Na₂SO₄干燥混合物并过滤。在减压下浓缩滤液且通过急速管柱色谱(ISCO，二氧化硅，80g，于己烷中的乙酸乙酯)纯化粗制物以提供32-5(4.67g,19.85mmol,93.25％产率)。

遵循一般方法J从步骤4中的32-5和步骤6中的5-3来制备化合物32。

一般程序N.

(3aR,21aS)-7-氟-12,12-二羟基-2,3,3a,11,12,13,14,21a-八氢-1H,5H,15H-18,20-(次甲基)环戊并[5,6][1,4]噁嗪并[4,3-e]吡唑并[3,4-h]吡啶并[2,3-b][1,5,7,11]氧杂三氮杂环十四炔-15-酮(33)的制备

向32(13.8mg,31.33umol)于DCM(626.66uL)中的溶液中添加戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin Periodinane)(26.58mg,62.67umol)。将混合物在室温下搅拌2hr并使用饱和NaHCO₃溶液(5mL)骤冷。使用DCM(3×5mL)萃取混合物并通过Na₂SO₄干燥有机层。过滤盐并在减压下浓缩滤液。通过急速管柱色谱(ISCO，二氧化硅，12g，于二氯甲烷中的甲醇)纯化粗制物且在乙腈(1mL)中使用数滴2M HCl(2滴)搅拌所得产物混合物，使用2M碳酸钠稀释并使用二氯甲烷(3×5mL)萃取以提供化合物33(9.1mg,19.94μmol,64％产率)。

根据一般方法K制备化合物34和35。

一般方法O.

(3aR,13R,21aS)-7-氟-13-甲基-2,3,3a,11,12,13,14,21a-八氢-1H,5H,15H-18,20-(次甲基)环戊并[5,6][1,4]噁嗪并[4,3-e]吡唑并[3,4-h]吡啶并[2,3-b][1,5,7,11]氧杂三氮杂环十四炔-15-酮(36)和(3aS,11S,20aR)-2-乙酰基-7-氟-11-甲基-2,3,3a,12,13,20a-六氢-1H,5H-17,19-(次甲基)吡唑并[4,3-f]吡啶并[3,2-l]吡咯并[3',4':5,6][1,4]噁嗪并[3,4-i][1,4,8,10]氧杂三氮杂环十三炔-14(11H)-酮(37)的制备

步骤1.在室温下，向A-6(255.4mg,748.15umol，外消旋混合物)溶于无水异丙醇(3.74mL)中的溶液中添加DIEA(290.08mg,2.24mmol,390.94uL)，随后添加C-1-5(200.49mg,822.96umol)。将混合物在80℃下搅拌18hr且然后在减压下浓缩。通过急速管柱色谱(ISCO,12g二氧化硅，于己烷中的乙酸乙酯)纯化粗制物以提供36-1(142.1mg,259.05umol,34.63％产率)。

步骤2.在室温下，向36-1(142.1mg,259.05umol)于DMSO(1.30mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(168.81mg,518.10umol)且将混合物在室温下搅拌72hr。使用水(15mL)稀释并使用DCM(5mL×5)萃取。使用水(10mL)和盐水(10mL)反洗涤有机层，然后通过硫酸钠干燥。过滤混合物且在减压下浓缩滤液。通过急速管柱色谱(ISCO,12g二氧化硅，于己烷中的乙酸乙酯)纯化粗制物以提供36-2(78.1mg,147.77umol,57.04％产率)。

向36-2(20.5mg,38.79umol)于无水DCM(2mL)中的溶液中添加于二噁烷中的HCl(4M,1mL)。将混合物在环境温度下搅拌1hr，在减压下浓缩，并在高真空下干燥以提供36-3。其未经进一步纯化即直接用于后续步骤中。

向于DCM(338.46uL)中的粗制物36-3(14.5mg,33.85umol)中添加乙酸(3.05mg,50.77umol,2.90uL)和休尼格碱(21.87mg,169.23umol,29.48uL)，随后一次性添加FDPP(16.91mg,44.00umol)。搅拌72hr，然后使用2M Na₂CO₃溶液(5mL)骤冷。将混合物搅拌5分钟，然后使用DCM(3×10mL)萃取。使用Na₂SO₄干燥合并的有机萃取物并在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统，12g二氧化硅，于二氯甲烷中的甲醇)可提供36-4(9.9mg,21.04umol,62.18％产率)

向36-4(9.9mg,21.04umol)溶于无水乙醇(1mL)中的溶液中添加于二噁烷中的HCl(4M,1mL)。将混合物在70℃下搅拌2hr，然后在减压下浓缩并在高真空下干燥以提供36-5。其未经进一步纯化即直接用于后续步骤中。

遵循一般方法E中所用的程序将36-5转化成呈外消旋混合物(顺式)形式的化合物36和37。通过急速管柱色谱(ISCO，二氧化硅，12g，于DCM中的甲醇)分离混合物以提供36(1.23mg,2.63umol,26.89％产率)和37(1.38mg,2.95umol,30.17％产率)。

根据一般方法K制备化合物38、39、40和41。

根据一般方法K使用外消旋反式-3-羟基环戊基)氨基甲酸叔丁基酯且在最终步骤之后通过急速管柱色谱(ISCO，二氧化硅，12g，于己烷中的乙酸乙酯)从41分离来制备化合物42。

根据一般方法M制备化合物43。通过急速管柱色谱(ISCO，二氧化硅，12g，于己烷中的乙酸乙酯)纯化最终产物

一般方法P.

(5aS,8aR)-5,5a,6,7,8,8a-六氢环戊并[b]吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[4,5-e][1,4]噁嗪-3-甲酸乙酯(C-5)的制备

步骤1：将(1R,2S)-2-氨基环戊醇HCl(3.6g,26.16mmol)溶于无水MeOH(96.89mL)中并使用强碱性离子交换树脂(安伯莱特(Amberlite)IRN-78)进行处理。添加4-甲氧基苯甲醛(3.56g,26.16mmol)并搅拌溶液，并且加热到65℃保持3hr。将混合物冷却到室温且添加NaBH₄(989.68mg,26.16mmol)。将反应液搅拌30分钟，然后使用水(50mL)骤冷并再搅拌30分钟。在减压下去除MeOH且使用DCM(3×50mL)萃取水相。合并有机相并通过Na₂SO₄干燥。通过急速色谱(ISCO系统，80g,0-10％MeOH/DCM)纯化粗制物以得到C-5-1(4.92g,22.23mmol,84.98％产率)

步骤2：将C-5-1(2.6g,11.75mmol)、C-1-5(2.5g,10.26mmol)和DIEA(4.56g,35.25mmol,6.14mL)溶于i-PA(58.75mL)中。将混合物在80℃下搅拌16hr，然后在减压下去除挥发物。通过急速管柱色谱(ISCO，二氧化硅，80g，于己烷中的0-60％EtOAc)纯化所得粗制物以提供C-5-2(2.1g,4.90mmol,41.72％产率)。

步骤3：将C-5-2(2.1g,4.90mmol)和Cs₂CO₃(6.39g,19.61mmol)溶于DMSO(49.01mL)中并在室温下搅拌3hr。使用水(500mL)稀释并使用EtOAc(3×100mL)萃取。使用20％盐水溶液(3×100mL)洗涤合并的有机层并通过Na₂SO₄干燥。通过急速色谱(ISCO,80，于己烷中的0-60％EtOAc)纯化粗制物以提供C-5-3(1.69g,4.14mmol,84.42％产率)。

将C-5-3(1.69g,4.14mmol)溶于TFA(41.38mL)中并在75℃下搅拌16hr，将反应液冷却到室温且在减压下去除TFA。使用饱和NaHCO₃及EtOAc(各100mL)处理残余物并分离。使用EtOAc(2×50mL)再次萃取水层且通过Na₂SO₄干燥合并的有机层。通过急速管柱色谱(ISCO，二氧化硅，80g，于己烷中的0-80％EtOAc)纯化粗制物以提供C-5(1.12g,3.87mmol,93.47％产率)。

根据一般方法P在步骤1中分别使用(1R,2R)-2-氨基环戊醇、HCl和(1S,2S)-2-氨基环戊醇、HCl且在步骤3中使用高度稀释(30mM于DMSO中)来制备化合物C-6和C-7。

根据一般方法I使用起始材料C-5和D-2来制备化合物44。

根据一般方法K制备化合物45、46、47和48。

一般方法Q

(3aR,11S,20aS)-7-氟-11-(羟甲基)-2,3,3a,12,13,20a-六氢-1H,5H-17,19-(次甲基)环戊并[5,6][1,4]噁嗪并[3,4-i]吡唑并[4,3-f]吡啶并[3,2-l][1,4,8,10]氧杂三氮杂环十三炔-14(11H)-酮(49)的制备

步骤1.将49-1(1.00g,13.50mmol)溶于THF(2.70mL)、水(2.70mL)和甲醇(21.60mL)中。添加氯化铵(1.66g,31.05mmol)，随后添加叠氮化钠(4.39g,67.50mmol)。将混合物在75℃下搅拌3hr且然后冷却到环境温度。在减压下将体积小心减小到三分之一且然后使用DCM(50mL)和水(50mL)稀释。分配各层且使用DCM(2×20mL)萃取水层两次。使用盐水洗涤合并的有机层并通过硫酸钠干燥。急速管柱色谱(ISCO,24g，二氧化硅，于己烷中的乙酸乙酯)可得到49-2(450.00mg,3.84mmol,28.46％产率)。

步骤2.将49-2(450.00mg,3.84mmol)溶于THF(19.20mL)中且添加PPh₃(2.32g,8.83mmol)。搅拌4hr且添加水(1.59g,88.32mmol,1.59mL)并继续搅拌16hr，然后添加boc酐(1.09g,4.99mmol)，随后添加碳酸氢钠(32.26mg,384.00umol)。将混合物在室温下搅拌4hr且添加乙酸乙酯和水(各30mL)。分配各层且使用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水层两次。使用盐水洗涤合并的有机层且然后通过硫酸钠干燥。通过急速管柱色谱(ISCO,24g，二氧化硅，于己烷中的EtOAc)纯化以提供49-3(525.30mg,2.75mmol,71.54％产率)。

步骤3.将49-3(525.86mg,2.75mmol)溶于DCM(4.58mL)中且在0℃下添加MOM-Cl(332.10mg,4.13mmol,313.30uL)，随后添加DIEA(710.82mg,5.50mmol,960.57uL)。搅拌18hr且缓慢升温到室温。添加水(5mL)且分配各层。使用DCM(5mL)萃取水层2次。使用盐水洗涤合并的有机层并通过硫酸钠干燥。过滤盐且通过在<30℃的温度下旋转蒸发来小心去除挥发物以提供49-4(132.2mg,0.561mmol,20％产率)。未经进一步纯化即直接使用。

根据一般方法K使用49-4和5-3来制备化合物49。

生物分析

活体外分析

材料和方法

生物化学激酶分析方法

在反应生物学公司(Reaction Biology Corporation)(www.reactionbiology.com，马尔文(Malvern)，宾夕法尼亚州(PA))处遵循参考文献(阿纳斯塔西迪斯T(Anastassiadis T)等人，自然生物技术(Nat Biotechnol.)2011,29,1039)中所描述的程序来执行生物化学激酶分析。在以下反应缓冲液中制备特定激酶/底物对以及所需辅因子：20mM pH 7.5Hepes、10mM MgCl₂、1mM EGTA、0.02％Brij35、0.02mg/ml BSA、0.1mM Na₃VO₄、2mM DTT、1％DMSO。将化合物递送到反应中，在约20分钟后添加ATP(西格玛(Sigma)，圣路易斯，密苏里州(St.Louis MO))和³³P ATP(珀金埃尔默，沃尔瑟姆，马萨诸塞州(Waltham MA))的混合物直到最终浓度为10μM。在室温下实施反应120min，随后将反应液点样于P81离子交换过滤纸(Whatman公司(Whatman Inc.)，皮斯卡特维(Piscataway)，新泽西州(NJ))上。通过在0.75％磷酸中深度洗涤过滤器来去除未经结合的磷酸盐。在减去从含有无活性酶的对照反应导出的背景之后，激酶活性数据表示为与媒剂(二甲基亚砜)反应相比测试试样中的剩余激酶活性百分比。使用普利兹姆(Prism)(格拉夫派得(GraphPad)软件)获得IC₅₀值和曲线拟合。

细胞系和细胞培养物：

从ATCC购买人类骨髓甲状腺癌细胞系TT(含有RET M918T突变)和急性骨髓性细胞系KG-1。从NCI获得人类结肠癌细胞系KM12(含有TPM3-TRKA)。

克隆和Ba/F3稳定细胞系产生

EML4-ALK基因(变体1)是在金斯瑞(GenScript)处合成并克隆于pCDH-CMV-MCS-EF1-Puro质粒(系统生物科学公司(System Biosciences,Inc))中。Ba/F3-EML4-ALK野生型是通过使用含有EML4-ALK野生型的慢病毒转导Ba/F3细胞来生成。稳定细胞系是通过嘌呤霉素(puromycin)处理、随后IL-3汲取来选择。简单地说，使用慢病毒上清液在8μg/mL硫酸鱼精蛋白存在下转导5×10⁶个Ba/F3细胞。随后使用1μg/mL嘌呤霉素在含IL3培养基RPMI1640+10％FBS存在下选择转导细胞。在选择10-12天之后，针对IL3独立生长来进一步选择存活细胞。

KIF5B-RET基因是在金斯瑞处合成并克隆于pCDH-CMV-MCS-EF1-Puro质粒(系统生物科学公司)中。在金斯瑞处通过PCR生成KIF5B-RET点突变V804M并通过测序予以证实。通过使用含有KIF5B-RET野生型或突变体的慢病毒转导Ba/F3细胞来生成Ba/F3-KIF5B-RET野生型和突变体。稳定细胞系是通过嘌呤霉素处理、随后IL-3汲取来选择。简单地说，使用慢病毒上清液在8μg/mL硫酸鱼精蛋白存在下转导5×10⁶个Ba/F3细胞。随后使用1μg/mL嘌呤霉素在含IL3培养基RPMI1640+10％FBS存在下选择转导细胞。在选择10-12天之后，针对IL3独立生长来进一步选择存活细胞。

细胞增殖分析：

经24hr将2000个细胞/孔接种于384孔白色板中，且然后使用化合物处理72小时(37℃,5％CO₂)。细胞增殖是遵循制造商方案使用CellTiter-Glo基于荧光素酶的ATP检测分析(普洛麦格(Promega))来测量。IC₅₀测定是使用格拉夫派得-普利兹姆软件(格拉夫派得公司，圣地亚哥(San Diego)，加利福尼亚州(CA))执行。

用于细胞激酶磷酸化分析的免疫印渍

将50万个细胞/孔接种于24孔板中保持24hr，且然后使用化合物处理4小时。在处理之后收集细胞并在补充有10mM EDTA、1X Halt蛋白酶和磷酸酶抑制剂的RIPA缓冲液(50mM pH 7.4Tris、150mM NaCl、1％NP-40、0.5％脱氧胆酸盐、0.1％SDS)(赛默科技(Thermo Scientific))中裂解。在4-12％博尔特(Bolt)Bis-Tris预制凝胶使用MES运行缓冲液(生命技术(Life Technologies))解析蛋白酶溶解物(大约20μg)，使用特朗斯-博尔特·图尔博(Trans-Blot Turbo)转移系统(伯乐(Bio-Rad))转移到硝基纤维素膜上并使用靶向磷酸化RET(Y905)(细胞信号传导技术公司(Cell Signaling Technology))、总RET(细胞信号传导技术公司)、肌动蛋白(细胞信号传导技术公司)的抗体检测。通常将抗体在4℃和轻微振荡下培育过夜，随后洗涤并与适当HRP-偶联的二级抗体一起培育。将膜与化学发光底物在室温下一起培育5min(苏泊尔西格那尔-韦斯特-菲姆特(SuperSignal WestFemto)，赛默科技)。使用C-DiGit成像系统(LI-COR生物科学(Biosciences))获取化学发光图像。通过来自LICOR的依马吉-司徒迪-狄特思(Image Studio Digits)量化化学发光带的相对密度。使用非线性回归分析通过格拉夫派得-普利兹姆软件(格拉夫派得公司，加利福尼亚州圣地亚哥)来计算半数抑制性浓度(IC₅₀)值。

数据和结果：

化合物1和5的酶促激酶活性。

抗细胞增殖活性

化合物5抑制RET的磷酸化

评估化合物5对RET驱动细胞中的RET的药效动力学抑制活性，并且结果展示于图1、2和3中。化合物5在TT、Ba/F3 KIF5B-RET WT和Ba/F3 KIF5B-RET G810R中分别以约0.3、1-3和3-10nM的IC50抑制RET自身磷酸化(图1、2和3)。

活体内方法

细胞系

使用标准技术在37℃下于含有10％胎牛血清(赛默飞世尔科技公司(ThermoFisher Scientific,Inc)的RPMI-1640培养基(科宁公司(Corning,Inc))中在含有5％CO₂的加湿气氛中培养BaF3 KIF5B-RET WT和BaF3 KIF5B-RET G810R细胞。使用标准技术在37℃下于含有10％胎牛血清(赛默飞世尔科技公司)的F-12K培养基(科宁公司)中在含有5％CO₂的加湿气氛中培养TT细胞。对于植入来说，收获细胞并通过在250g下离心2分钟来粒化。将细胞洗涤一次并再悬浮于中补充有50％基质胶(v/v)的无血清培养基中。

免疫妥协性小鼠中的皮下异种移植物模型

对于细胞源异种移植物模型来说，从查理士河(Charles River)实验室获得雌性SCID/灰棕色小鼠(5-8周龄)且饲养于HEPA过滤通气架上的伊诺维埃(Innovive)IVC一次性笼中，并且随意获取啮齿类动物混合饲料和水。将于100μL补充有50％基质胶的无血清培养基(科宁公司)中的五百万个细胞经皮下植入小鼠的右侧腹区域中。在指定日期测量肿瘤大小和体重。使用电子测径器测量肿瘤大小且将肿瘤体积计算为长度*宽度²*0.5的乘积。在肿瘤体积达到约200mm³时，根据肿瘤大小将小鼠随机化到治疗组中且以确定剂量每天两次经口投与化合物5。

对于PDX模型来说，在库存小鼠中生长原发性人类肿瘤异种移植物模型LU2503肿瘤。从库存小鼠收获肿瘤片段(2-3mm直径)并接种到每一雌性BALB/c裸小鼠的右前背中以用于肿瘤研发。在指定日期测量肿瘤大小和体重。使用电子测径器测量肿瘤大小且将肿瘤体积计算为长度*宽度²*0.5的乘积。在肿瘤体积达到约200mm³时，根据肿瘤大小将小鼠随机化到治疗组中且以确定剂量每天两次经口投与化合物5。

化合物5在异种移植物肿瘤模型中的抗肿瘤效能

在代表涉及RET失调的癌症群体的若干肿瘤异种移植物模型中评估化合物5的抗肿瘤效能。

TT甲状腺髓质癌模型

TT细胞中的RET的C634W突变是肿瘤生长的分子机制的基础。向具有TT肿瘤(平均肿瘤大小约为200mm³)的SCID/灰棕色小鼠每天两次经口投用化合物5 27天(图4A)。仅给予小鼠对照组媒剂。在指示日期通过测径器测量肿瘤体积(TMV)且在图4A中展示为平均值±sem。治疗组中的平均TMV显著低于对照组(p<0.0001)，如通过两因子重复ANOVA和随后的事后分析所测定。在TMV_{治疗组最后治疗日}≥TMV_{治疗组第一治疗日}时，肿瘤生长抑制(TGI)计算为100％*{1-[(TMV_{治疗组最后治疗日}-TMV_{治疗组第一治疗日})/(TMV_{对照最后治疗日}-TMV_{对照第一治疗日})]}。在TMV_{治疗组最后治疗日}<TMV_{治疗组第一治疗日}的情形下，肿瘤消退(REG)计算为100％*(1-TMV_{治疗组最后治疗日}/TMV_{治疗组第一治疗日})。在此研究中，化合物5在2mg/kg BID和5mg/kg BID的剂量下分别显示能够诱导肿瘤消退27％和35％。在10/10的经两个剂量水平的化合物5治疗的小鼠中，肿瘤大小有所减小。在指定日期测量小鼠体重，如图4B中所展示。在任一剂量水平下，观察到并无体重损失或明显异常。

在经口投与化合物5后BaF3 KIF5B-RET WT肿瘤和BaF3 KIF5B-RET G810R肿瘤的生长抑制

在BaF3 KIF5B-RET WT和BaF3 KIF5B-RET G810R异种移植物肿瘤模型中，肿瘤生长很可能依赖于变构RET活性。向具有BaF3 KIF5B-RET WT肿瘤(平均肿瘤大小约为210mm³)的SCID/灰棕色小鼠每天两次经口投用化合物5 10天(图5A)。仅给予小鼠对照组媒剂。在指示日期通过测径器测量肿瘤体积(TMV)且在图5A中展示为平均值±sem。经1mg/kg BID(p>0.05)和5mg/kg BID(p<0.0001)化合物5治疗的组中的平均TMV低于对照组，如通过两因子重复ANOVA和随后的事后分析所测定。化合物5在1mg/kg BID剂量下显示能够抑制21％的肿瘤生长。5mg/kg BID的化合物5治疗产生63％的肿瘤消退，并且在9/10的小鼠中肿瘤大小有所减小。在指定日期测量小鼠体重，如图5B中所展示。在化合物5治疗组中观察到并无体重损失或明显异常。向具有BaF3 KIF5B-RET G810R肿瘤(平均肿瘤大小约为170mm³)的SCID/灰棕色小鼠每天两次经口投用化合物5 14天(图6A)。仅给予小鼠对照组媒剂。在指示日期通过测径器测量肿瘤体积(TMV)且在图6A中展示为平均值±sem。经1mg/kg BID(p>0.05)、5mg/kg BID(p<0.0001)和10mg/kg BID(p<0.0001)化合物5治疗的组中的平均TMV低于对照组，如通过两因子ANOVA和随后的事后分析所测定。1mg/mg BID的化合物5治疗以22％的TGI抑制肿瘤生长。5mg/kg BID的化合物5治疗产生39％的肿瘤消退，并且在9/10的小鼠中肿瘤大小有所减小。10mg/kg BID的化合物5治疗在9/9的小鼠中产生完全肿瘤消退。在指定日期测量小鼠体重，如图6B中所展示。在治疗期期间，在化合物5治疗组中观察到并无体重损失或明显异常。

CR1520患者源异种移植物(PDX)结肠直肠癌模型

CR1520是衍生自含有NCOA4-RET融合基因的结肠直肠癌患者的PDX模型。使用1mg/kg BID化合物5治疗具有CR1520肿瘤的小鼠21天使得以63％的TGI抑制肿瘤生长，其中肿瘤从187mm³生长到872mm³。与之相比，在媒剂治疗组中，肿瘤从187mm³生长到2044mm³(图7A)。使用5mg/kg BID化合物5治疗具有CR1520肿瘤的小鼠21天使得肿瘤从187mm³消退到138mm³，此对应于26％的肿瘤消退(图7A)。在1mg/kg BID或5mg/kg BID化合物5的21天BID治疗之后，观察到并无体重损失(图7B)。

CTG-0838患者源异种移植物(PDX)NSCLC模型

CTG-0838是衍生自含有KIF5B-RET融合基因的非小细胞肺癌患者的PDX模型。使用1mg/kg BID和2mg/kg BID化合物5治疗具有CTG-0838肿瘤的小鼠10天使得分别以71％和76％的TGI抑制肿瘤生长(图8A)。使用5mg/kg BID化合物5治疗具有CTG-0838肿瘤的小鼠10天使得肿瘤从197mm³消退到174mm³，此对应于12％的肿瘤消退(图8A)。在1、2或5mg/kg BID化合物5的10天BID治疗之后，观察到并无体重损失(图8B)。

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