CN113614063A

CN113614063A - 合成氨茴二酰胺化合物及其中间体的方法

Info

Publication number: CN113614063A
Application number: CN202080016052.1A
Authority: CN
Inventors: 费南德拉赛·卡里; 贾巴迪什·巴布; 巴拉特·尤塔姆奥·申德; 爱莫·德亚内什瓦·卡尔瓦格哈; 卡姆布尔·马鲁蒂·麦德哈拉奥; 亚历山大·G·M·克劳泽纳; 迪帕克·尚卡尔·潘曼德
Original assignee: PI Industries Ltd
Current assignee: PI Industries Ltd
Priority date: 2019-02-22
Filing date: 2020-02-20
Publication date: 2021-11-05

Abstract

本发明公开了一种合成式(I)的氨茴二酰胺化合物的方法，其中，其中，R¹、R²、R^3a、R^3b、R^3c、R⁴、R⁵、R⁶和Z如具体实施方式中所定义。所述方法包括如下步骤：得到式(IV)的单氰基或二氰基取代的苯胺化合物，然后将其转化为式(V)的氨茴酸化合物或式(Va)的氨茴酰胺化合物。此外，式(VI)化合物可以任选地由式(IV或V或Va)化合物合成。

Description

合成氨茴二酰胺化合物及其中间体的方法

技术领域

本发明涉及一种合成氨茴二酰胺(anthranilic diamide)化合物的方法。更具体地，本发明涉及由式(II)的取代的苯胺化合物合成式(I)的氨茴二酰胺化合物的方法。本发明进一步涉及由式(II)的取代的苯胺化合物合成可用于合成式(I)化合物的中间体的方法。

背景技术

氨茴二酰胺是一类具有重要商业价值的合成杀虫剂，其与兰尼碱(ryanodine)受体结合，相对于该受体的哺乳动物形式对该受体的昆虫形式具有选择性效力。此类合成杀虫剂的第一个商品化的氨茴二酰胺是氯虫苯甲酰胺，对鳞翅目害虫具有非凡的活性。该同类别的第二种氨茴二酰胺产品是氰虫酰胺，对一系列昆虫目(包括鳞翅目和半翅目害虫)具有优异的跨谱(cross-spectrum)活性。PCT公布WO2003015518、WO2003015519、WO2004067528、WO2005077934和WO20100069502公开了氨茴二酰胺用于防治无脊椎动物害虫(如节肢动物)的用途。

这些氨茴二酰胺化合物可以由3,5-取代的2-氨基-N-烷基苯甲酰胺化合物作为中间体制备。PCT公布WO2013007603公开了一种由2-氨基-5-氰基-3-甲基苯甲酸酯制备2-氨基-5-氰基-3-甲基(N-甲基)苯甲酰胺化合物的方法。此外，WO2004067528、WO2006068669、WO2006062978和WO2012103436中公开了某些3,5-取代的2-氨基-N-烷基-苯甲酰胺化合物的合成及它们作为中间体用于制备相应的杀虫氨茴二酰胺化合物的用途。此外，在PCT公布WO2008010897、WO2008070158、WO2009085816、WO2009061991、WO2009006061和WO2008082502中公开了合成氨茴二酰胺化合物的氰基衍生物或其含有氰基官能团的中间体的方法。

然而，上述文献中描述的方法费力，仍需要寻找一种简单、高效、工业经济的制备氨茴二酰胺化合物的方法。因此，本发明提供了一种简单、环保且成本有效的制备氨茴二酰胺化合物及其中间体的方法。

发明内容

发明目的

本发明的主要目的是提供一种简单、环保且成本有效的合成式(I)的氨茴二酰胺化合物的方法。

本发明的另一目的是提供一种合成式(V)的氨茴酸(anthranilic acid)化合物和式(Va)的氨茴酰胺(anthranilic amide)化合物的方法。

本发明的又一目的是提供一种合成式(VI)的N-取代的氨茴酰胺化合物的方法。

发明概述

因此，本发明提供了由式(II)的取代的苯胺化合物合成式(I)的氨茴二酰胺化合物的方法，

其中，

R¹为C₁-C₄烷基或卤素；

R²为氢、卤素或氰基；

R^3a和R^3b独立地为氢、C₁-C₄烷基或C₃-C₆环烷基-C₁-C₄烷基；

R^3c独立地为氢或C₁-C₄烷基；

R⁴为卤素、CF₃、OCF₂H、OCH₂CF₃或

R⁵为卤素；

R⁶为氢、卤素；

Z为CR⁷或N；以及

R⁷为氢或卤素，

其中，R¹、R²和R^3c具有上述定义。

式(I)的氨茴二酰胺化合物的合成方法包括如下步骤：得到式(IV)的单氰基或二氰基取代的苯胺化合物，然后将其转化为式(V)的氨茴酸化合物或式(Va)的氨茴酰胺化合物。最后，式(VI)化合物可以任选地由式(IV或V或Va)化合物合成。

在一个实施方式中，本发明提供了一种由式(II)的取代的苯胺化合物合成式(V)的氨茴酸化合物或式(Va)的氨茴酰胺化合物的方法。

在另一个实施方式中，本发明提供了一种由式(II)的取代的苯胺化合物合成式(VI)的N-取代的氨茴酰胺化合物的方法。

具体实施方式

本文中提供的对本公开中使用的术语的定义仅用于说明目的，不以任何方式限制本公开中公开的本发明的范围。

如本文所用，术语“包含(comprises或comprising)”、“包括(includes或including)”、“具有(has或having)”、“含有(contains或containing”、“特征在于”或它们的任何其他变体旨在涵盖非排他性包括，受明确指出的任何限制。例如，包含要素列表的组合物、混合物、工艺或方法不一定仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的或此类组合物、混合物、过程或方法固有的其他要素。

过渡短语“由……组成”不包括未指定的任何要素、步骤或成分。如果在权利要求中，这将使权利要求除通常与之相关的杂质之外不包括所列那些材料以外的材料。当“由……组成”一词出现在权利要求正文的条款中，而不是紧接在序言之后时，它仅限制了该条款中规定的要素；其他要素不排除在作为整体的权利要求之外。

过渡短语“基本上由……组成”用于定义组合物或方法除字面上公开的那些之外还包括材料、步骤、特征、组件或要素，前提是这些额外的材料、步骤、特征、组件或要素不对要求保护的发明的基本和新颖特征产生实质性影响。术语“基本上由……组成”介于“包括”和“由……组成”之间。

此外，除非另有明确说明，否则“或”指的是包含性的“或”，而不是排他性的“或”。例如，条件A“或”B满足以下任一条件：A为真(或存在)且B为假(或不存在)，A为假(或不存在)且B为真(或存在)，以及A和B都为真(或存在)。

此外，在本发明的要素或组件之前的不定冠词“一(a)”和“一个(an)”对于所述要素或组件的实例(即出现)的数量意图是非限制性的。因此，“一”或“一个”应被理解为包括一个或至少一个，并且所述要素或组件的单数词形式也包括复数，除非该数字显然是单数。

基于碳的基团是指包含碳原子的单价分子部分，该碳原子通过单键将基团连接到化学结构的其余部分。基于碳的基团可任选地包含饱和、不饱和和芳族基团、链、环和环系统以及杂原子。尽管基于碳的基团的大小不受任何特定限制，但在本发明的上下文中，它们通常包含1至16个碳原子和0至3个杂原子。值得注意的是基于碳的基团选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基和苯基，其任选地被1-3个选自C₁-C₃烷基、卤素和硝基的取代基取代。

现在将说明说明书中使用的各种术语的含义。

单独使用或以复合词(例如“烷硫基”或“卤代烷基”或-N(烷基)或烷基羰基烷基或烷基磺酰基氨基)使用的术语“烷基”包括直链或支链的C₁至C₂₄烷基，优选C₁至C₁₅烷基，更优选C₁至C₁₀烷基，最优选C₁至C₆烷基。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基或不同的异构体。如果烷基在复合取代基(例如在烷基环烷基中)的末端，则复合取代基的起始部分(例如环烷基)可以被烷基相同或不同地且独立地单取代或多取代。这同样也适用于其中其他基团(例如烯基、炔基、羟基、卤素、羰基、羰氧基等)位于末端的复合取代基。

术语“环烷基”是指闭合形成环的烷基。代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。该定义也适用于作为复合取代基(例如，环烷基烷基等)的一部分的环烷基，除非另有具体定义。

术语“环烷基”是指闭合形成环的烷基。代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

术语“环烷基烷基”是指烷基上的环烷基取代基，例如环丙基或环丁基或环戊基被取代在C₁-C₆烷基的任何碳上。环烷基烷基的代表性实例包括环丙基甲基、环丙基乙基。

如本文所用，术语“结合”是指为了使两种或多种化合物紧密接触以促进化学反应的目的而进行的“混合”、“混杂”或“放在一起”的行为。例如，某些底物、试剂或成分、本发明概述中描述的试剂在适当的器皿、容器或设备中以底物、试剂或成分可以彼此发生化学反应的方式彼此“结合”从而形成新的产品。

为实现上述目的中的至少一个，本发明提供了一种合成式(I)的氨茴二酰胺化合物的方法，

其中，

R¹为C₁-C₄烷基或卤素；

R²为氢、卤素或氰基；

R^3c独立地为氢或C₁-C₄烷基；

R⁴为卤素、CF₃、OCF₂H、OCH₂CF₃或

R⁵为卤素；

R⁶为氢、卤素；

Z为CR⁷或N；以及

R⁷为氢或卤素，

包括以下步骤：

a)使式(VI)的N-取代的氨茴酰胺化合物与式(VII)的吡唑酸化合物反应以得到式(I)化合物，

其中，

R⁸为OH、Cl或O-C₁-C₄烷基；

b)根据以下所示的反应方案，通过以下任一步骤，将式(Va)的氨茴酰胺化合物转化为式(VI)的N-取代的氨茴酰胺化合物：

i.在合适的碱或合适的酸和合适的烷基化试剂的存在下，

ii.通过使用合适的转酰胺方法：

或

根据以下所示的反应方案，使用合适的式HN(R^3a)(R^3b)的胺和合适的偶联剂将式(V)的氨茴酸化合物转化为式(VI)的N-取代的氨茴酰胺化合物：

c)根据以下所示的反应方案，任选地在合适的碱或合适的酸的存在下，将式(IV)的单氰基或二氰基取代的苯胺化合物转化为式(V)的氨茴酸化合物或式(Va)的氨茴酰胺化合物：

或

根据以下所示的反应方案，通过以下任一反应步骤，将式(IV)的单氰基或二氰基取代的苯胺化合物转化为式(VI)的N-取代的氨茴酰胺化合物：

i)在合适的碱或合适的酸和合适的烷基化试剂的存在下，

ii)使用合适的式HN(R^3a)(R^3b)的胺进行氨解：

d)任选地，在合适的卤化剂存在下，卤化其中R¹和/或R²为氢的式(IV)的单氰基或二氰基取代的苯胺化合物，以得到其中R¹和/或R²为卤素的式(IV)的单氰基或二氰基取代的苯胺化合物。

e)根据以下所示的反应方案，使用合适的氰化试剂，将其中X是卤素的式(III)的单-、二-或三-卤代苯胺化合物转化为式(IV)的单氰基或二氰基取代的苯胺化合物：

f)根据以下所示的反应方案，使用合适的卤化剂，将式(II)的取代的苯胺化合物转化为其中X为卤素的式(III)的单-、二-或三-卤代苯胺化合物：

式(VII)化合物可以使用现有技术中已知的任何方法合成。例如，在文献WO2003015518、WO20030155519、WO2011157664和WO2013030100中公开了式(VII)化合物的合成方法。

通过使用现有技术中已知的任何合适的方法，可以将式(VI)化合物转化为式(I)化合物。例如，在PCT专利申请WO2012103436、WO2008010897和WO2006062978中公开了将式(VI)化合物转化为式(I)化合物的方法。

可以使用现有技术中已知的任何合适的方法将式(V)化合物转化为式(VI)化合物。例如，在现有技术文献CN106146414A、WO2016131098、ACS Med.Chem.Lett.,2017,8(6),pp 678–681和Chem.Comm.,2018,54,12766-12769中公开了将式(V)化合物转化为式(VI)化合物的方法。

在一个实施方式中，通过在20℃至100℃的温度范围内，在合适的碱存在下，使式(Va)的氨茴酰胺化合物在合适的溶剂中与合适的烷基化剂反应1至5小时来得到式(VI)的N-取代的氨茴酰胺化合物而使所述的式(Va)的氨茴酰胺化合物转化为式(VI)的N-取代的氨茴酰胺化合物。

用于所述式(Va)的氨茴酰胺化合物的烷基化的合适的烷基化剂选自烷基卤化物、烷基硫酸酯(例如硫酸甲酯)、烷基过氧化物、烷基甲硅烷基过氧化物、磷酸三烷基酯、烷基醛(通过还原性N-烷基化)、卤代甲基二烷基甲硅烷基卤化物、金属配合物或三乙基氧鎓四氟硼酸盐。任选地，烷基化反应可以通过还原胺化/烷基化方法或通过任何其他现有技术手段进行。

用于烷基化的烷基卤化物的非限制性实例选自烷基氯、烷基溴、烷基碘、烷基氟或其混合物。在一个实施方式中，烷基卤化物选自烷基氯、烷基溴、烷基碘及其混合物。优选地，烷基卤化物是选自碘甲烷、碘乙烷或碘丙烷的烷基碘。

在另一个实施方式中，所述式(Va)的氨茴酰胺化合物通过使用现有技术中已知的合适的转酰胺方法转化为式(VI)的N-取代的氨茴酰胺化合物；例如，通过使用在J.Am.Chem.Soc.,2006,128(50),pp 16406–16409；Advanced Synthesis&Catalysis,2017,359(2),pp 302-313；RSC Adv.,2016,6,pp 52724-52728和chemical papers,2015,69(11)1421–1437中公开的转酰胺方法。

在又一个实施方式中，式(V)的氨茴酸化合物通过在合适的偶联剂存在下使所述式(V)的氨茴酸化合物与式HN(R^3a)(R^3b)的合适的亲核胺反应而转化为式(VI)的N-取代的氨茴酰胺化合物，其中R^3a和R^3b独立地为氢、C₁-C₄烷基或C₃-C₆环烷基-C₁-C₄烷基。

在一个优选的实施方式中，所述合适的偶联剂选自但不限于1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1-环己基-3-(2-吗啉乙基)碳二亚胺、1,3-二-叔丁基碳二亚胺、1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺碘甲烷盐、1-叔丁基-3-(1-二苯基甲基)-碳二亚胺、1,3-二异丙基碳二亚胺、双-(二苯基甲基)-碳二亚胺、1-叔丁基-3-乙基碳二亚胺、1-甲基-2-氯吡啶鎓碘化物、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)、BOP-氯化物或氯甲酸异丁酯。

水解反应是通过将式(IV)的单氰基或二氰基取代的苯胺化合物在合适的溶剂中与合适的碱在20℃至120℃范围内的温度下反应8至18小时以得到式(V)的氨茴酸化合物或式(Va)的氨茴酰胺化合物而进行的。

用于将式(IV)的单氰基或二氰基取代的苯胺化合物转化为式(V)的氨茴酸化合物或式(Va)的氨茴酰胺化合物的合适的碱包括但不限于无机碱或有机碱。无机碱优选选自氨、碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等，其中碱金属和碱土金属选自锂、钠、钾、铷、铯、钙、镁、钡等或其混合物。有机碱优选选自胺如甲胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、吡啶、烷基化和二烷基化吡啶、二甲基氨基吡啶、哌啶等或其混合物。

用于将式(IV)的单氰基或二氰基取代的苯胺化合物转化为式(V)的氨茴酸化合物或式(Va)的氨茴酰胺化合物的合适的酸包括但不限于可以是无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸等)、有机酸(如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等)、酸性离子交换树脂等。

在一个实施方式中，通过使用所述式(IV)的单氰基或二氰基取代的苯胺化合物与式HN(R^3a)(R^3b)的合适的胺的氨解，将式(IV)的单氰基或二氰基取代的苯胺化合物转化为式(VI)的N-取代的氨茴酰胺化合物，其中R^3a和R^3b独立地选自氢、C₁-C₄烷基或C₃-C₆环烷基-C₁-C₄烷基。

在一个实施方式中，氰化反应通过在80℃至170℃范围内的温度下使式(III)的单-、二-或三-卤代苯胺化合物与合适的氰化试剂通过经典的亲核取代反应或通过使用合适的金属催化剂(优选钯催化剂)和合适的配体的偶联反应而反应4至16小时以产生式(IV)的单氰基或二氰基取代的苯胺化合物来进行。

合适的金属催化剂选自但不限于铜(0)、乙酸铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)、碘化铜(I)、氧化铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)、乙酸铜(II)、溴化铜(II)、氯化铜(II)、碘化铜(II)、铜(II)的氧化物、NaX、KX、CuX₂、MgX₂、CsX或ZnX₂；其中X是Cl、Br、I或F。

在另一个实施方式中，合适的金属催化剂是钯催化剂，其选自但不限于乙酸钯(II)、氯化钯、溴化钯、碘化钯、二氯双(苄腈)钯(II)、二氯双(乙腈)钯(II)、氯化钯(II)(π-肉桂基)二聚体等；金属钯；钯碳；零价钯，例如双(苯扎丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等；二价至零价钯与后述配体的配合物(例如，四(三苯基膦)钯、双(三叔丁基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯-二氯甲烷配合物、1,2-双(二苯基膦基)乙烷二氯化钯)等。

所用的合适配体选自但不限于烷基膦配体，如三甲基膦、三乙基膦、三正丁基膦、二叔丁基甲基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、丁基-二-1-金刚烷基膦、苄基-二-1-金刚烷基膦等；烷基鏻配体，如三正丁基鏻四氟硼酸盐、三叔丁基鏻四氟硼酸盐、二叔丁基甲基鏻四氟硼酸盐、三环己基鏻四氟硼酸盐等；芳基膦配体，如三苯基膦、三-邻-甲苯基膦、三-对-甲苯基膦、三(2-呋喃基)膦、三(2-噻吩基)膦等；双齿膦配体，如1,2-双(二苯基膦基)乙烷、1,2-双(二苯基膦基)丙烷、1,2-双(二苯基膦基)丁烷、α,α'-双(二叔丁基膦基)-邻二甲苯等；二茂铁型膦配体，如1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁、1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁、1,1'-双(二异丙基膦基)二茂铁、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-叔丁基膦基)二茂铁等；联芳基型膦配体，如2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘基、2,2'-双(二-对甲苯基膦基)-1、V-联萘基、2,'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-联萘基、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联苯基、2-二叔丁基膦基-1,1'-联萘基、2-(二-叔丁基膦基)-1,1'-联苯基、2-二叔丁基膦基-2'-(N,N-二甲氨基)联苯基、2-二叔丁基膦基-2'-甲基联苯基、2-(二环己基膦基)联苯基、2-(二环己基膦基)-2,6'-二甲氧基-1,1'-联苯基、2-(二环己基膦基)-2'-(N,N-二甲氨基)联苯基、2-(二环己基膦基)-2'-甲基联苯基、2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基、2-(二苯基膦基)-2'-(N,N-二甲氨基)联苯基等；吡咯型膦配体，如N-苯基-2-(二-叔丁基膦基)吡咯、N-苯基-2-(二环己基膦基)吡咯等；二苯醚型膦配体，如9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)氧杂蒽、双(2-二苯基膦基苯基)醚等；卡宾配体，如1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-4,5-二氢咪唑鎓四氟硼酸盐、1,3-双(2,β-二异丙基苯基)-4,5-二氢咪唑鎓氯化物、1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氢咪唑鎓氯化物等。

在一个优选的实施方式中，氰化反应通过在110℃至170℃范围内的温度下使式(III)的单-、二-或三-卤代苯胺化合物在合适的溶剂中与合适的氰化试剂反应4至8小时以得到式(IV)的单氰基或双氰基取代的苯胺化合物来进行。

用于将式(III)的单-、二-或三-卤代苯胺化合物转化为式(IV)的单氰基或二氰基取代的苯胺化合物的合适的氰化试剂包括，但不限于，碱金属氰化物、异氰酸叔丁酯、氰乙酸乙酯、硫氰酸2-氯苯甲酯、硫氰酸苄酯、二甲基丙二腈、对甲苯磺酰甲基异氰、三甲基氰硅烷、氰醇、丙酮氰醇、氰基膦酸二乙酯、1-氰基-4(二甲基氨基)-吡啶四氟硼酸盐和碱金属六氰合铁(II)酸盐。优选地，金属氰化物试剂选自氰化钠、氰化亚铜、氰化锌、氰化镍、氰化铁(III)、氰化钾、丙酮氰醇、六氰合铁(II)酸钠和六氰合铁(II)酸钾。更优选地，金属氰化物试剂选自氰化钠或氰化亚铜。

卤化反应是在溴化钠或溴化钙的存在或不存在下，在0℃至50℃范围内的温度下，使式(II)的取代的苯胺化合物在合适的溶剂中与溴、氯或碘反应30分钟至2小时以得到式(III)的单-、二-或三-卤代苯胺化合物来进行的。

本发明中所述的卤化在合适的卤化试剂存在下进行，所述卤化试剂包括，但不限于，HX、NaX、KX、CuX₂、MgX₂、CsX、ZnX₂、SOCl₂、SO₂Cl₂、COCl₂、X₂、C(＝O)(OCl₃)₂、t-BuOCl、NaOCl、氯胺-T、N-卤代琥珀酰胺、POX₃、PX₃、PX₅或金属卤化物；其中X是Cl、Br、I或F。

本发明任何方法步骤中使用的合适溶剂选自脂族、脂环族或芳族卤代烃，如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚，如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊醚、二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈，如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苄腈；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、Ν,Ν-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；亚砜如二甲亚砜或砜如环丁砜；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、聚乙二醇等；水或其混合物。

在一个实施方式中，可以分离式(V)的氨茴酸化合物或式(Va)的氨茴酰胺化合物。

在本发明的另一个实施方式中，式(V)的氨茴酸化合物与式(VII)化合物反应得到式(VIII)化合物，然后式(VIII)化合物与胺反应得到式(I)的氨茴二酰胺化合物。

其中，R¹、R²、R^3a、R^3b、R^3c、R⁴、R⁵、R⁶、R⁸和Z如上文所定义。

在本发明的另一个实施方式中，本发明提供了一种合成式(VI)的N-取代的氨茴酸化合物的方法，

其中，R¹、R²、R^3a和R^3b如上文所定义，

包括以下步骤：

a)根据以下所示的反应方案，通过以下任一步骤，将式(Va)的氨茴酰胺化合物转化为式(VI)的N-取代的氨茴酰胺化合物：

iii.在合适的碱或合适的酸和合适的烷基化试剂存在下，

iv.通过使用合适的转酰胺方法：

或

根据以下所示的反应方案，使用合适的式HN(R^3a)(R^3b)的胺和合适的偶联剂，将式(V)的氨茴酸化合物转化为式(VI)的N-取代的氨茴酰胺化合物：

b)根据以下所示的反应方案，任选地在合适的碱或合适的酸存在下，将式(IV)的单氰基或二氰基取代的苯胺化合物转化为式(V)的氨茴酸化合物或式(Va)的氨茴酰胺化合物：

或

根据以下所示的反应方案，通过以下任一反应步骤，将式(IV)的单氰基或双氰基取代的苯胺化合物转化为式(VI)的N-取代的氨茴酰胺化合物：

i)在合适的碱或合适的酸和合适的烷基化试剂存在下，

ii)使用合适的式HN(R^3a)(R^3b)的胺进行氨解：

c)根据以下所示的反应方案，任选地，在合适的卤化剂存在下，卤化其中R¹和/或R²为氢的式(IV)的单氰基或二氰基取代的苯胺化合物，以得到其中R¹和/或R²为卤素的式(IV)的单氰基或二氰基取代的苯胺化合物；

d)根据以下所示的反应方案，使用合适的氰化试剂，将其中X为卤素的式(III)的单-、二-或三-卤代苯胺化合物转化为式(IV)的单氰基或二氰基取代的苯胺化合物：

e)根据如下所示的反应方案，使用合适的卤化剂，将式(II)的取代的苯胺化合物转化为其中X是卤素的式(III)的单-、二-或三-卤代苯胺化合物：

在又一个实施方式中，本发明提供了合成式(V)的氨茴酸化合物或式(Va)的氨茴酰胺化合物的方法，

其中，其中，R¹、R²、R^3a和R^3b如上文所定义，

包括以下步骤：

a)根据以下所示的反应方案，任选地在合适的碱或合适的酸存在下，将式(IV)的单氰基或二氰基取代的苯胺化合物转化为式(V)的氨茴酸化合物或式(Va)的氨茴酰胺化合物：

或

i)在合适的碱或合适的酸和合适的烷基化试剂存在下，

ii)使用合适的式HN(R^3a)(R^3b)的胺进行氨解：

b)任选地，在合适的卤化剂存在下，卤化其中R¹和/或R²是氢的式(IV)的单氰基或二氰基取代的苯胺化合物，以得到其中R¹和/或R²是卤素的式(IV)的单氰基或二氰基取代的苯胺化合物；

c)根据以下所示的反应方案，使用合适的氰化试剂，将其中X是卤素的式(III)的单-、二-或三-卤代苯胺化合物转化为式(IV)的单氰基或二氰基取代的苯胺化合物：

d)根据以下所示的反应方案，使用合适的卤化剂，将式(II)的取代的苯胺化合物转化为其中X为卤素的式(III)的单-、二-或三-卤代苯胺化合物：

在还一个实施方式中，本发明提供了根据以下所示的反应方案，使用合适的氰化试剂和合适的金属催化剂将其中X为Cl的式(III)的单-、二-或三-卤代苯胺化合物转化为式(IV)的单氰基或二氰基取代的苯胺化合物的方法：

在还一个实施方式中，本发明提供了根据以下所示的反应方案，通过使用合适的试剂(如合适的烷基化试剂或合适的胺)将式(IV-a)的二氰基取代的苯胺化合物转化为式(V-a)的氨茴酸化合物，或转化为式(V-aa)的氨茴酰胺化合物，或转化为式(VI-a)的化合物的方法：

本发明中公开的合成式(I)的氨茴二酰胺化合物的方法如以下方案1所示：

其中，R¹、R²、R^3a、R^3b、R^3c、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和Z如上文所定义。

在优选的实施方式中，本发明提供了一种制备式I的氨茴二酰胺的方法

其中，

R¹为CH₃、Br或Cl；

R²为CN、Br或Cl；

R^3a为H且R^3b为甲基或1-环丙基乙基；

R^3c为H；

R⁴为Br或

R⁵为Cl；

R6为H或Cl；

Z为N。

在另一个实施方式中，本发明提供了一种制备式VI化合物的方法

其中，

R¹为CH₃、Br或Cl；

R²为CN、Br或Cl；

R^3a为H且R^3b为甲基或1-环丙基乙基；

R^3c为H。

本发明公开的方法优选分批进行。然而，连续的反应通道也是可能的。

本发明公开的方法可以在不存在溶剂或存在一种或多种合适溶剂的情况下进行。任选的溶剂应该是抗氧化的(即优选氧化速率明显慢于式I至VII化合物的氧化速率的溶剂)并且适于悬浮或优选溶解反应物。

任何本领域技术人员都知道在各个反应结束后反应混合物的最佳后处理。在一个实施方式中，后处理通常通过过滤分离产物并任选地用溶剂洗涤、如果需要进一步任选地干燥产物来进行。

根据本发明的方法步骤通常在大气压下进行。然而，或者，也可以在真空或压力下工作。

无需进一步详述，相信任何使用前述说明的本领域技术人员都可以最大程度地利用本发明。因此，以下实施例应被解释为仅是说明性的，而不以任何方式限制本公开。

实施例：

式(V)化合物可以通过使用现有技术中已知的和如CN106146414A、WO2016131098、ACS Med.Chem.Lett.,2017,8(6),pp 678–681和Chem.Commun.,2018,54,12766-12769这些现有技术文件中公开的任何方法转化为式(VI)化合物。

通过使用现有技术中已知的和如PCT专利申请WO2012103436、WO2008010897和WO2006062978中公开的任何方法，将式(VI)化合物转化为式(I)化合物。

实施例1：2-氨基-3-溴-5-氯苯甲酸的合成

a)步骤1：2,6-二溴-4-氯苯胺的合成

在25℃下，向溴化钠(1.7g，16.5mmol)在水(10mL)中的搅拌溶液中加入溴(0.9ml，16.5mmol)。在25℃下，将所得溶液滴加到4-氯苯胺(1g，7.8mmol)中。反应完成后，过滤反应混合物，所得固体依次用水(50mL)和10％硫代硫酸钠水溶液(20mL)洗涤，减压干燥，得到2,6-二溴-4-氯苯胺(2.2g，7.9mmol，产率100％)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(s,2H),5.49(s,2H)。

b)步骤2：2-氨基-3-溴-5-氯苄腈的合成

向2,6-二溴-4-氯苯胺(1.0g,3.5mmol)在N-甲基吡咯烷酮(1.6mL)中的搅拌溶液中加入氰化亚铜(0.3g,3.8mmol)并将反应混合物在150℃下搅拌1小时。反应完成后，反应混合物用乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)的混合物稀释并通过硅藻土床过滤。所得滤液用冰水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。合并的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过使用乙酸乙酯和己烷作为洗脱剂的快速色谱法纯化粗产物以获得2-氨基-3-溴-5-氯苄腈(0.52g，2.2mmol，产率64％)。¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ7.81(d,J＝2.4Hz,1H),7.68(d,J＝2.4Hz,1H),6.26(s,2H)。

c)步骤3：2-氨基-3-溴-5-氯苯甲酸的合成

将2-氨基-3-溴-5-氯苄腈(0.2g,0.9mmol)在乙醇(2mL)中的溶液加入氢氧化钠水溶液(0.1g,2.6mmol)中，并在100℃下搅拌16小时。反应完成后，从反应中除去挥发物并将反应混合物用水稀释，使用2M盐酸水溶液酸化至pH 3.0。过滤沉淀的物质并干燥以得到2-氨基-3-溴-5-氯苯甲酸(160mg，0.6mmol，产率74％)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.33(bs,1H),7.75(d,J＝2.4Hz,1H),7.72(d,J＝2.4Hz,1H),6.83(s,2H),LCMS：[249.85]^M-H。

实施例2：2-氨基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲酰胺的合成：

a)步骤-1：2,4-二溴-6-甲基苯胺的合成：

在25℃下，向溴化钠(19.2g,187mmol)在水(50mL)中的溶液中加入溴。在10℃下将所得溶液滴加到邻甲苯胺(10.3ml，93mmol)中。将反应混合物在10℃搅拌30分钟。反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释，过滤，所得固体依次用水和10％硫代硫酸钠水溶液洗涤，减压干燥，得到2,4-二溴-6-甲基苯胺(23g，87mmol，产率93％)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44-7.34(1H),7.20-7.11(1H),4.46-4.20(bs,2H)。

b)步骤-2：4-氨基-5-甲基间苯二甲腈的合成：

i)向2,4-二溴-6-甲基苯胺(20g,75mmol)在N-甲基吡咯烷酮(60mL)中的搅拌溶液中加入氰化亚铜(20g,151mmol)并在150℃下搅拌反应混合物6小时。反应完成后，将反应混合物用30％氢氧化铵水溶液(50mL)和乙酸乙酯(100mL)的混合物稀释并搅拌1小时。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯层依次用水(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到4-氨基-5-甲基间苯二甲腈(8.7g，55.4mmol，产率73％)。LCMS:[156]^M-H,¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,J＝1.8Hz,1H),7.56(d,J＝0.9Hz,1H),6.75(s,2H),2.10(s,3H)。

ii)在氮气氛下，向2,4-二溴-6-甲基苯胺(1.0g,3.77mmol)、碘化钾(0.25g,1.510mmol)、碘化亚铜(I)(0.14g,0.755mmol)和铁氰化钾(1.243g，3.77mmol)在聚乙二醇(PEG)(10mL)中的搅拌混合物中加入N,N'-二甲基乙二胺(1.016mL，9.44mmol)在聚乙二醇(PEG)(5mL)中的溶液。将反应混合物在175℃加热4小时。反应完成后，将反应混合物在乙酸乙酯(80mL)中稀释，用水(2×70mL)和氯化铵饱和溶液(3×70mL)洗涤。合并的乙酸乙酯层用硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产物，将其在乙醇中结晶得到纯产物4-氨基-5-甲基间苯二甲腈(350mg，2.227mmol，产率67％)。

iii)将2,4-二溴-6-甲基苯胺(50g,189mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(100mL)、亚铁氰化钾(27.8g,75mmol)、碳酸钠(20g,189mmol)、2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯(9g,18.87mmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(5.43g,9.44mmol)的反应混合物加热至130℃6小时。反应完成后，将反应混合物冷却至25℃，通过硅藻土床过滤并用二氯甲烷洗涤。减压浓缩滤液得到粗产物，然后将其溶解在二氯甲烷中，向该混合物中加入叔丁基甲基醚并将混合物在25℃下搅拌2小时。过滤混合物，将固体残余物在乙醇(30mL)中在10-15℃下搅拌5小时并过滤以获得纯产物17g。然后将两种滤液混合在一起，浓缩并通过快速柱色谱法纯化得到少量不纯的第二批产物，将其再次在乙醇(7mL)中搅拌16小时得到纯产物6g。(HPLC纯度89％)，4-氨基-5-甲基间苯二甲腈23g，146mmol，产率78％)。MS：m/z＝156.00[M-H]。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.53(d,J＝0.8Hz,1H),6.73(s,2H),2.07(s,3H)。

iv)将2,4-二溴-6-甲基苯胺(10g,37.7mmol)、亚铁氰化钾(6.38g,15.10mmol)、乙酸钯II(1.729g,3.77mmol)和乙酸钠(6.19g,75mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(70mL)中的反应混合物在150℃下加热18小时。反应完成后，减压除去溶剂；粗产物在乙酸乙酯(500mL)中稀释，通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯和水(300mL)洗涤。滤液用饱和碳酸氢钠溶液(2x200mL)和盐水(2x200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩以获得粗化合物(15g)。将乙醇(100mL)加入粗化合物并将混合物搅拌16小时。将混合物冷却至0℃并过滤以获得纯产物4-氨基-5-甲基间苯二甲腈(4.6g；29.3mmol，产率78％)。

v)在氮气氛下，向2,4-二溴-6-甲基苯胺(0.600g,2.265mmol)、氰化钠(NaCN)(0.222g,4.53mmol)、碘化亚铜(I)(0.129g,0.679mmol)、碘化钾(0.226g，1.359mmol)在二甲苯(3mL)中的搅拌混合物中加入N,N'-二甲基乙二胺(0.600g，2.265mmol)在二甲苯(0.5mL)中的溶液。将反应在175℃加热16小时，然后将混合物稀释在乙酸乙酯(70mL)和水(75mL)中，分离的有机层用饱和氯化铵溶液(50mL)、饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩以获得粗物质(0.685g)，将其通过快速柱色谱法纯化以获得纯产物4-氨基-5-甲基间苯二甲腈(0.085g，0.541mmol，24％产率)。

vi)向2,4-二溴-6-甲基苯胺(0.500g,1.887mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)中的搅拌溶液中加入氰化亚铜(I)(0.340g,3.79mmol)。将反应混合物在160℃搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用30％氨水溶液(50mL)和乙酸乙酯(300mL)稀释，并进一步搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，蒸干得到所需产物，用二氯甲烷和乙醚纯化得到4-氨基-5-甲基间苯二甲腈(0.200g,1.272mmol,产率67％)。

c)步骤-3：2-氨基-5-氰基-3-甲基苯甲酰胺的合成：

将氢氧化钠(0.5g，12.7mmol)水溶液和4-氨基-5-甲基间苯二甲腈(2g，12.7mmol)在乙醇(15mL)中的反应混合物在70℃下搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物用冰水(30mL)稀释，过滤所得沉淀，用水(20mL)洗涤并减压干燥，得到2-氨基-5-氰基-3-甲基苯甲酰胺(1.6g，9.13mmol，产率72％)，为灰白色固体。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97-7.90(bs,1H),7.89-7.84(m,1H),7.45-7.37(m,1H),7.36-7.22(bs,3H),2.08(s,3H),LCMS:[363.8]^M-H。

d)步骤-4：2-氨基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲酰胺

向2-氨基-5-氰基-3-甲基苯甲酰胺(200mg，1.1mmol)和碳酸铯(446mg，1.4mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物中加入碘甲烷并在密封管中将反应混合物在60℃下搅拌2小时。反应完成后，反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并用盐水溶液(20mL)洗涤两次。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产物，将其通过用乙酸乙酯和己烷为洗脱液的快速色谱法纯化得到2-氨基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲酰胺(86mg，0.5mmol，产率40％)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50-8.35(1H),7.89-7.75(1H),7.51-7.37(1H),7.25-7.09(2H),2.79-2.68(3H),2.15-2.05(3H),LCMS:[463.8]^M-H。

实施例3:2-氨基-3-溴-5-氯苄腈的合成

a)步骤1：2-氨基-5-氯苄腈的合成

向2-溴-4-氯苯胺(20g，97mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(70mL)中的搅拌溶液中加入氰化亚铜(19.14g，145mmol)。将所得反应混合物在140℃搅拌5小时。反应完成后，将反应混合物冷却至25℃并倒入水(250mL)中。过滤得到的固体并用水和碳酸氢钠水溶液洗涤。将粗产物溶解在乙酸乙酯(100mL)中，随后用水(30mL)、氢氧化铵水溶液(30mL)和盐水溶液(30mL)洗涤。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。用己烷研磨浓缩物并在减压下干燥以获得2-氨基-5-氯苄腈(11.8g，77mmol，产率80％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47(d,J＝2.4Hz,1H),7.31(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.77-6.79(m,1H),6.22(s,2H),GCMS:[206.9]。

b)步骤2：2-氨基-3-溴-5-氯苄腈的合成

在25℃下，向溴化钠(0.7g，7.2mmol)在水(10mL)中的搅拌溶液中滴加溴(0.4ml，7.2mmol)。向该溶液中加入2-氨基-5-氯苄腈(1g,6.55mmol)并在25℃下搅拌30分钟。反应完成后，将反应混合物过滤，用水和10％硫代硫酸钠水溶液(20mL)洗涤，减压干燥得到2-氨基-3-溴-5-氯苄腈(1.4g，6.05mmol，产率92％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.82(d,J＝2.4Hz,1H),7.66(d,J＝2.4Hz,1H),6.27(s,2H),GCMS:[231.8]。

c)步骤3：2-氨基-3-溴-5-氯苄腈的合成

向2-氨基-3-溴-5-氯苄腈(1.4g,6mmol)在乙醇(8mL)中的搅拌悬浮液中加入氢氧化钠(0.7g,18.1mmol)在水(8mL)中的溶液并在100℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩得到半固体，将其用水稀释并用10％盐酸水溶液酸化得到为固体的所需粗产物，将该粗产物过滤并干燥得到2-氨基-3-溴-5-氯苯甲酸(1.48g,5.9mmol,产率98％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.28(s,1H),7.74(d,J＝2.4Hz,1H),7.72(d,J＝2.4Hz,1H),6.77(s,2H),LCMS:[249.85]^M+2。

实施例4：4-氨基-5-甲基间苯二甲腈的合成：

i)在氩气气氛下，向2,4-二氯-6-甲基苯胺(2.0g,11.36mmol)、[(肉桂基)PdCl]₂(0.063g,0.11mmol)、2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯(0.162g，0.34mmol)和N,N-二异丙基乙胺(9.92mL，56.8 1mmol)的混合物中加入正丁醇(20mL)。反应混合物用氩气吹扫10分钟。然后将反应混合物在80℃加热，然后在3小时内加入在正丁醇(20mL)中稀释的丙酮氰醇(2.079mL,22.72mmol)。反应完成后，将反应混合物冷却至25℃，减压浓缩得到粗品，然后用冰冷水(20mL)洗涤，将得到的沉淀过滤并干燥得到4-氨基-5-甲基间苯二甲腈(1.5g，9.54mmol，产率84％)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.89(d,J＝1.7Hz,1H),7.57(d,J＝1.7Hz,1H),6.76(s,2H),2.10(s,3H)。GCMS：157.1。

ii)在氩气气氛下，向2,4-二氯-6-甲基苯胺(10g,56.8mmol)、[(肉桂基)PdCl]₂(0.31g,0.56mmol)、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(0.81g,1.7mmol)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(49.6mL,284mmol)的混合物中加入正丁-1-醇(100mL)。反应混合物用氩气吹扫10分钟。然后将反应混合物在85℃加热，然后在5小时内加入在正丁醇(100mL)中稀释的丙酮氰醇(8.32mL,91mmol)。反应完成后，将反应混合物冷却至25℃，减压浓缩得到粗品，将其使用0-60％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液，通过Combi Flash快速色谱法纯化得到2-氨基-5-氯-3-甲基苄腈(2.6g，15.61mmol，产率27％)和4-氨基-5-甲基间苯二甲腈(4.5g，28.6mmol，产率50％)。

2-氨基-5-氯-3-甲基苄腈：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39(d,J＝1.6Hz,1H),7.27(d,J＝2.0Hz,1H),5.93(s,2H),2.11(s,3H)。GCMS:166.1；

4-氨基-5-甲基间苯二甲腈：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.89(d,J＝1.7Hz,1H),7.57(d,J＝1.7Hz,1H),6.76(s,2H)2.10(s,3H)。GCMS:157.1。

iii)在氮气氛下，向2,4-二氯-6-甲基苯胺(100g,568mmol)、[(肉桂基)PdCl]₂(1.57g,2.84mmol)、2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯(1.57,2.84mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(496mL,2.84mol)的混合物中加入正丁醇(1000mL)。然后用氮气吹扫反应混合物10分钟。将反应混合物加热至85℃，然后在5小时内加入在正丁醇(500mL)中的丙酮氰醇(83mL,909mmol)。反应完成后，将反应混合物冷却至25℃。减压蒸发溶剂得到粗残留物，然后将其用冰冷水(2000mL)洗涤。将所得固体过滤并干燥以获得粗产物。将所得粗产物溶于热乙醇(1000mL)中，冷却，过滤固体沉淀，干燥得4-氨基-5-甲基间苯二甲腈(28g，178mmol，产率31％)，滤液减压浓缩并再次溶解于热乙醇(500mL)中，冷却并过滤以得到为固体的产物混合物(20g)。浓缩滤液以获得2-氨基-5-氯-3-甲基苄腈(37g，222mmol，产率39％)。

2-氨基-5-氯-3-甲基苄腈：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.39(d,J＝1.6Hz,1H),7.27(d,J＝2.0Hz,1H),5.93(s,2H),2.11(s,3H)。GCMS:166.1；

4-氨基-5-甲基间苯二甲腈：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.89(d,J＝1.7Hz,1H),7.57(d,J＝1.7Hz,1H),6.76(s,2H),2.10(s,3H).GCMS:157.1。