具体实施方式

以下，详细说明本发明。

本发明的制造方法为下述制造方法：如下述反应式所示，进行使通式(1)所表示的化合物与二氧化碳反应而得到下述通式(2)所表示的化合物的工序(I)，接着进行使通式(2)所表示的化合物脱烷基化的工序(II)。

[化学式3]

(反应式中，R₁、R₂、R₃及n与上述通式(1)(2)中的定义相同。)

＜关于工序(I)＞

工序(I)的反应是使通式(1)所表示的化合物与二氧化碳反应而得到通式(2)所表示的化合物的工序。

(通式(1)所表示的化合物)

本发明的制造方法将通式(1)所表示的化合物用于起始原料。

通式(1)中的R₁表示碳原子数3～8的支链状烷基或碳数5～6的环状烷基，具体而言，例如可列举：异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、1-甲基己基、1,1-二甲基戊基、1-甲基-1-乙基丁基、1-甲基庚基、1,1-二甲基己基、1-甲基-1-乙基戊基、1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基、环戊基、环己基等。其中优选叔烷基，具体而言为叔丁基、1,1-二甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、1,1-二甲基戊基、1-甲基-1-乙基丁基、1,1-二甲基己基、1-甲基-1-乙基戊基、1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基，更优选叔丁基或1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基，特别优选叔丁基。考虑到科尔贝-施密特反应的配向性，通式(1)中的R₁的取代位置优选为羟基的邻位，就高选择性地得到作为目标物的4-羟基-2-甲基苯甲酸而言，进一步优选甲基的对位。

通式(1)中的R₁的数量n表示1～3的整数，在n为2或3的情况下，R₁不一定需要为相同的取代基，也可以为不同种类的取代基，但从导入的容易性或脱烷基化的观点出发，优选同种类的取代基。从脱烷基化反应的容易性出发，n优选为1。

此外，通式(1)中的R₂表示氢原子或碱金属。作为碱金属，具体而言可列举锂、钠、钾，其中优选钠或钾，特别优选钾。

作为通式(1)所表示的化合物的优选例子，可列举：2-异丙基-5-甲基苯酚、2-(1-甲基丙基)-5-甲基苯酚、2-叔丁基-5-甲基苯酚、2-(1-甲基丁基)-5-甲基苯酚、2-(1,1-二甲基丙基)-5-甲基苯酚、2-(1-甲基戊基)-5-甲基苯酚、2-(1,1-二甲基丁基)-5-甲基苯酚、2-(1-甲基-1-乙基丙基)-5-甲基苯酚、2-(1-甲基己基)-5-甲基苯酚、2-(1,1-二甲基戊基)-5-甲基苯酚、2-(1-甲基-1-乙基丁基)-5-甲基苯酚、2-(1-甲基庚基)-5-甲基苯酚、2-(1,1-二甲基己基)-5-甲基苯酚、2-(1-甲基-1-乙基戊基)-5-甲基苯酚、2-(1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基)-5-甲基苯酚、2-环戊基-5-甲基苯酚、2-环己基-5-甲基苯酚、2,6-二异丙基-3-甲基苯酚、2,6-二叔丁基-3-甲基苯酚、2-异丙基-5-甲基苯酚的钠盐、2-(1-甲基丙基)-5-甲基苯酚的钠盐、2-叔丁基-5-甲基苯酚的钠盐、2-(1-甲基丁基)-5-甲基苯酚的钠盐、2-(1,1-二甲基丙基)-5-甲基苯酚的钠盐、2-(1-甲基戊基)-5-甲基苯酚的钠盐、2-(1,1-二甲基丁基)-5-甲基苯酚的钠盐、2-(1-甲基-1-乙基丙基)-5-甲基苯酚的钠盐、2-(1-甲基己基)-5-甲基苯酚的钠盐、2-(1,1-二甲基戊基)-5-甲基苯酚的钠盐、2-(1-甲基-1-乙基丁基)-5-甲基苯酚的钠盐、2-(1-甲基庚基)-5-甲基苯酚的钠盐、2-(1,1-二甲基己基)-5-甲基苯酚的钠盐、2-(1-甲基-1-乙基戊基)-5-甲基苯酚的钠盐、2-(1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基)-5-甲基苯酚的钠盐、2-环戊基-5-甲基苯酚的钠盐、2-环己基-5-甲基苯酚的钠盐、2,6-二异丙基-3-甲基苯酚的钠盐、2,6-二叔丁基-3-甲基苯酚的钠盐、2-异丙基-5-甲基苯酚的钾盐、2-(1-甲基丙基)-5-甲基苯酚的钾盐、2-叔丁基-5-甲基苯酚的钾盐、2-(1-甲基丁基)-5-甲基苯酚的钾盐、2-(1,1-二甲基丙基)-5-甲基苯酚的钾盐、2-(1-甲基戊基)-5-甲基苯酚的钾盐、2-(1,1-二甲基丁基)-5-甲基苯酚的钾盐、2-(1-甲基-1-乙基丙基)-5-甲基苯酚的钾盐、2-(1-甲基己基)-5-甲基苯酚的钾盐、2-(1,1-二甲基戊基)-5-甲基苯酚的钾盐、2-(1-甲基-1-乙基丁基)-5-甲基苯酚的钾盐、2-(1-甲基庚基)-5-甲基苯酚的钾盐、2-(1,1-二甲基己基)-5-甲基苯酚的钾盐、2-(1-甲基-1-乙基戊基)-5-甲基苯酚的钾盐、2-(1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基)-5-甲基苯酚的钾盐、2-环戊基-5-甲基苯酚的钾盐、2-环己基-5-甲基苯酚的钾盐、2,6-二异丙基-3-甲基苯酚的钾盐、2,6-二叔丁基-3-甲基苯酚的钾盐等。其中，优选具有叔烷基的2-叔丁基-5-甲基苯酚、2-(1,1-二甲基丙基)-5-甲基苯酚、2-(1,1-二甲基丁基)-5-甲基苯酚、2-(1-甲基-1-乙基丙基)-5-甲基苯酚、2-(1,1-二甲基戊基)-5-甲基苯酚、2-(1-甲基-1-乙基丁基)-5-甲基苯酚、2-(1,1-二甲基己基)-5-甲基苯酚、2-(1-甲基-1-乙基戊基)-5-甲基苯酚、2-(1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基)-5-甲基苯酚、2,6-二叔丁基-3-甲基苯酚、2-叔丁基-5-甲基苯酚的钠盐、2-(1,1-二甲基丙基)-5-甲基苯酚的钠盐、2-(1,1-二甲基丁基)-5-甲基苯酚的钠盐、2-(1-甲基-1-乙基丙基)-5-甲基苯酚的钠盐、2-(1,1-二甲基戊基)-5-甲基苯酚的钠盐、2-(1-甲基-1-乙基丁基)-5-甲基苯酚的钠盐、2-(1,1-二甲基己基)-5-甲基苯酚的钠盐、2-(1-甲基-1-乙基戊基)-5-甲基苯酚的钠盐、2-(1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基)-5-甲基苯酚的钠盐、2,6-二叔丁基-3-甲基苯酚的钠盐、2-叔丁基-5-甲基苯酚的钾盐、2-(1,1-二甲基丙基)-5-甲基苯酚的钾盐、2-(1,1-二甲基丁基)-5-甲基苯酚的钾盐、2-(1-甲基-1-乙基丙基)-5-甲基苯酚的钾盐、2-(1,1-二甲基戊基)-5-甲基苯酚的钾盐、2-(1-甲基-1-乙基丁基)-5-甲基苯酚的钾盐、2-(1,1-二甲基己基)-5-甲基苯酚的钾盐、2-(1-甲基-1-乙基戊基)-5-甲基苯酚的钾盐、2-(1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基)-5-甲基苯酚的钾盐、2,6-二叔丁基-3-甲基苯酚的钾盐、更优选2-叔丁基-5-甲基苯酚、2-(1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基)-5-甲基苯酚、2-叔丁基-5-甲基苯酚的钠盐、2-(1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基)-5-甲基苯酚的钠盐、2-叔丁基-5-甲基苯酚的钾盐、2-(1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基)-5-甲基苯酚的钾盐，特别优选2-叔丁基-5-甲基苯酚、2-叔丁基-5-甲基苯酚的钠盐、2-叔丁基-5-甲基苯酚的钾盐。

进一步，作为起始物质而使用通式(1)所表示的化合物和其盐的混合物的情况下，相对于R₂为氢的化合物1mol，R₂为碱金属的盐优选为1.0mol以上，上限优选为2.0mol以下，更优选为1.5mol以下，进一步优选为1.3mol以下。

(二氧化碳)

工序(I)的反应在反应容器内存在二氧化碳气体的状态下进行。就二氧化碳气体而言，可向具有通式(1)所表示的化合物的反应容器内连续地吹送，也可以断续地吹送，优选连续吹送的方法。此外，可将二氧化碳气体吹送至含有通式(1)所表示的化合物的反应液的液体中，也可以吹送至反应液和反应容器的空间部。反应时的压力可配合设备在常压、加压的任一种下进行实施，作为二氧化碳压力优选在大气压～50.0kgf/cm²的范围内进行。

(反应溶剂)

使用非质子性极性溶剂作为工序(I)的反应中所使用的反应溶剂时，能够进一步提高反应效率，因此优选。具体而言，该非质子性极性溶剂例如可列举：1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、碳酸丙烯酯、六甲基磷酸三酰胺、N,N'-二甲基丙烯基脲、四甲基脲等。其中，优选即使在通式(1)所表示的碱金属盐的存在下稳定性也优异的物质，优选1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜。此外也可以将这些任意组合来使用。非质子性极性溶剂的使用量无特别限定，但从经济性的方面考虑，通常相对于通式(1)所表示的化合物为0.1重量倍以上，优选为0.5～100重量倍，更优选为1～20重量倍。

这些非质子性极性溶剂也可与其他溶剂并用来使用。作为可以并用的溶剂，只要对于反应为非活性则无特别限制，例如除了甲苯、二甲苯等芳香族烃类溶剂，己烷、环己烷等直链状或环状脂肪族烃类溶剂之外，也可以将反应中使用的通式(1)所表示的化合物作为溶剂来使用。此外，得到通式(1)所表示的化合物的盐时，为使反应系统内脱水而使用的溶剂(与水共沸的溶剂)也可以存在于反应系统内。进一步，这些可与非质子性极性溶剂并用的溶剂，可以单独使用，也可以并用2种以上。

(反应条件)

工序(I)中的反应温度优选为20～100℃，更优选为50～90℃，特别优选为60～80℃。反应压力通常在常压下进行，但也可以在加压下进行。反应时间虽根据反应温度等条件而不同，但通常为1～50小时的范围，优选为1～40小时的范围，更优选为1～30小时的范围。进一步，工序(I)的反应是使用非质子性极性溶剂作为反应溶剂，在反应温度20℃～100℃、常压条件下实施反应，更优选使用非质子性极性溶剂作为反应溶剂，在反应温度50～90℃、常压条件下实施反应，特别优选使用非质子性极性溶剂作为反应溶剂，在反应温度60～80℃、常压条件下实施反应，此时，由于酚性羟基的对位被高选择性地羧基化，因此在有效得到作为目标的通式(2)所表示的化合物方面，是优选的反应条件。

就工序(I)的反应而言，由于反应系统内如果存在水则会阻碍反应的进行，因此需要反应系统内为充分脱水的状态。作为使反应系统内脱水的方法，可依据公知的方法进行，例如有效且简便的是：加入甲苯或乙酸乙酯等与水共沸的溶剂，在馏出理论量的水后回收该共沸溶剂的方法。此外，作为其他例子，可列举使用另外制备的通式(1)所表示的化合物的无水的盐的方法等。在这种情况下，使用的反应溶剂优选经过脱水。

(反应后处理)

通过在工序(I)的反应结束后添加酸，可以使所得的通式(2)所表示的化合物作为结晶固体而析出。作为可以使用的酸，只要是定义为布式酸的酸则任一种均可，具体而言，可列举盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸或草酸、柠檬酸、乙酸等有机酸。其中，优选盐酸、硫酸。此外，这些酸可以任意组合使用。

使用的酸的量根据由通过工序(I)所得的通式(2)所表示的化合物的量而不同，但相对于起始原料即通式(1)所表示的化合物，优选为1mol倍以上，在某种程度上也可过量添加。

因酸的添加而析出的固体在经过滤等分离后，优选使用水和溶剂进行洗净。此时，作为可使用的溶剂，优选对析出的固体和水的溶解度小，且能分散的溶剂。具体而言，可列举以己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、十一烷、十二烷、石油醚、煤油等为代表的脂肪族烃，以苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、乙基苯、异丙苯、萘等为代表的芳香族烃。此外也可以将这些任意组合使用。

(关于通式(2)所表示的化合物)

本发明的制造方法中的中间物是通式(2)所表示的化合物。

与通式(2)中的R₁、R₂、n相关的具体例子或优选例子，与上述通式(1)中的R₁、R₂、n相同。此外，与通式(2)中的R₃相关的具体例子或优选例子，与上述通式(1)中的R₂相同。其中，在通式(2)中，R₂和R₃可以相同，也可以不同，但就效率而言优选相同。

作为由通式(2)所表示的化合物的优选例子，可列举：5-异丙基-4-羟基-2-甲基苯甲酸、5-(1-甲基丙基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸、5-叔丁基－4-羟基-2-甲基苯甲酸、5-(1-甲基丁基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸、5-(1,1-二甲基丙基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸、5-(1-甲基戊基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸、5-(1,1-二甲基丁基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸、5-(1-甲基-1-乙基丙基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸、5-(1-甲基己基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸、5-(1,1-二甲基戊基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸、5-(1-甲基-1-乙基丁基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸、5-(1-甲基庚基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸、5-(1,1-二甲基己基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸、5-(1-甲基-1-乙基戊基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸、5-(1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸、5-环戊基-4-羟基-2-甲基苯甲酸、5-环己基-4-羟基-2-甲基苯甲酸、3,5-二异丙基-4-羟基-2-甲基苯甲酸、3,5-二叔丁基-4-羟基-2-甲基苯甲酸、5-异丙基-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钠盐、5-(1-甲基丙基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钠盐、5-叔丁基-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钠盐、5-(1-甲基丁基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钠盐、5-(1,1-二甲基丙基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钠盐、5-(1-甲基戊基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钠盐、5-(1,1-二甲基丁基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钠盐、5-(1-甲基-1-乙基丙基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钠盐、5-(1-甲基己基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钠盐、5-(1,1-二甲基戊基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钠盐、5-(1-甲基-1-乙基丁基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钠盐、5-(1-甲基庚基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钠盐、5-(1,1-二甲基己基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钠盐、5-(1-甲基-1-乙基戊基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钠盐、5-(1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钠盐、5-环戊基-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钠盐、5-环己基-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钠盐、3,5-二异丙基-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钠盐、3,5-二叔丁基-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钠盐、5-异丙基-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钾盐、5-(1-甲基丙基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钾盐、5-叔丁基-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钾盐、5-(1-甲基丁基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钾盐、5-(1,1-二甲基丙基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钾盐、5-(1-甲基戊基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钾盐、5-(1,1-二甲基丁基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钾盐、5-(1-甲基-1-乙基丙基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钾盐、5-(1-甲基己基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钾盐、5-(1,1-二甲基戊基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钾盐、5-(1-甲基-1-乙基丁基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钾盐、5-(1-甲基庚基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钾盐、5-(1,1-二甲基己基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钾盐、5-(1-甲基-1-乙基戊基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钾盐、5-(1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钾盐、5-环戊基-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钾盐、5-环己基-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钾盐、3,5-二异丙基-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钾盐、3,5-二叔丁基-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钾盐等。其中优选5-叔丁基-4-羟基-2-甲基苯甲酸、5-(1,1-二甲基丙基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸、5-(1,1-二甲基丁基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸、5-(1-甲基-1-乙基丙基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸、5-(1,1-二甲基戊基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸、5-(1-甲基-1-乙基丁基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸、5-(1,1-二甲基己基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸、5-(1-甲基-1-乙基戊基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸、5-(1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸、3,5-二丁基-4-羟基-2-甲基苯甲酸、5-叔丁基-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钠盐、5-(1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钠盐、5-(1,1-二甲基丁基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钠盐、3,5-二叔丁基-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钠盐、5-叔丁基-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钾盐、5-(1,1-二甲基-3,3-二甲基丁基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钾盐、5-(1,1-二甲基丁基)-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钾盐、3,5-二叔丁基-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钾盐，特别优选5-叔丁基-4-羟基-2-甲基苯甲酸、5-叔丁基-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钠盐、5-叔丁基-4-羟基-2-甲基苯甲酸的钾盐。

＜关于工序(II)＞

工序(II)的反应是使由工序(I)所得的通式(2)所表示的化合物脱烷基化的工序。

(催化剂)

工序(II)的反应可以在催化剂的存在下进行。作为可使用的催化剂，具体而言，例如可列举：硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等磺酸类，氯化铝(III)、三氟化硼、溴化铁(III)等路易斯酸。尤其通过在氯化铝(III)的存在下进行反应，可以在短时间内有效地进行反应，因此优选。

相对于通式(2)所表示的化合物，使用的催化剂量可以从0.01～5mol倍中进行选择，当使用的催化剂为路易斯酸的情况下，优选为1～3mol倍，更优选为2～3mol倍。当使用的催化剂为磺酸的情况下，优选为0.1～1mol倍左右。

(反应溶剂)

工序(II)的反应可以在浆状、溶液状的任一种中实施。作为可使用的反应溶剂，具体而言，可列举以己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、十一烷、十二烷、石油醚、煤油等为代表的脂肪族烃，以苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、乙基苯、异丙苯、萘等为代表的芳香族烃，以二氯甲烷、三氯甲烷、氯苯为代表的含卤素溶剂等。

使用的反应溶剂的使用量无特别限定，但从经济性的方面考虑，通常相对于通式(2)所表示的化合物为0.1重量倍以上，优选为0.5～100重量倍，更优选为1～20重量倍。

(反应条件)

工序(II)中的反应温度可根据所使用的催化剂或反应溶剂进行任意选择。例如，使用路易斯酸催化剂的情况下，为20～80℃，优选为25～60℃，更优选为30～50℃。使用磺酸催化剂的情况下，为80～200℃，优选为100～190℃，更优选为120～180℃。

工序(II)中的反应压力可以是常压、减压中的任一种。在能够将生成的烃气体有效地排出至反应系统外这一点上，优选在减压下进行反应。此外，即使在常压下进行反应，通过一边使少量的惰性气体流入至反应系统内一边实施反应，也可以获得将生成的烃气体有效地排出至反应系统外的效果。

实施工序(II)的反应时间，可根据使用的催化剂或反应溶剂在1～24小时的范围内，一边适当确认反应的进行一边实施。如果反应时间短，则有时反应无法充分进行，此外，如果反应时间变长则会进行目标外的反应，从而成为选择率恶化的原因。

(反应后处理)

在工序(II)的反应中使用催化剂的情况下，在反应结束后，需要根据所使用的催化剂进行后处理。对应催化剂种类的后处理可依据公知的方法进行。

例如，使用氯化铝(III)作为催化剂的情况下，需要将后处理中使用的由水与无水氯化铝反应生成的氢氧化铝，用酸溶解于水中，使其与目标物分离。作为可使用的酸，只要是定义为布式酸的酸则任一种均可，具体而言，可列举盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸或草酸、柠檬酸、乙酸等有机酸。尤其优选盐酸、硫酸。此外，这些酸可以任意组合使用。作为使用的酸的量，优选相对于使用的氯化铝(III)为过剩量。在此，如果不添加足够的酸，则目标物就不会析出。添加酸时，除反应溶剂之外，还可以使用溶剂。作为可使用的溶剂，优选目标物的溶解度小的溶剂，具体而言可列举以己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、十一烷、十二烷、石油醚、煤油等为代表的脂肪族烃，以苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、乙基苯、异丙苯、萘等为代表的芳香族烃。此外也可以将这些任意组合使用。

在使用催化剂进行后处理之后，为了分离目标物可采取公知的方法。例如，向经催化剂后处理后的液体中添加不良溶剂或馏除溶剂，如上所述使用氯化铝(III)作为催化剂的情况下，通过与含酸溶液混合等使目标物析出，并对其进行过滤，从而可得到目标物的析出物。

所得的析出物可通过重结晶等方法进一步进行精制。重结晶的精制优选组合良溶剂和不良溶剂进行。作为良溶剂，例如可以使用甲醇、乙醇、丙醇等醇类溶剂，丙酮、甲基异丁基酮等酮类溶剂等，作为不良溶剂，例如可以使用水或庚烷、环己烷、甲苯等烃类溶剂等。

<最终产物：4-羟基-2-甲基苯甲酸>

根据本发明的制造方法，可得到纯度为98.0％以上，优选为98.5％以上，更优选为99.0％以上的，作为目标的4-羟基-2-甲基苯甲酸。

实施例

以下，通过实施例具体说明本发明，但本发明不仅限于这些实施例。

另外，实施例中的原料转化率、反应选择率和纯度通过以下方法进行分析。

[分析方法]

1.液相色谱装置、分析条件、分析样本制备方法

装置：株式会社岛津制作所制ProminenceUFLC

泵：LC-20AD

柱温箱：CTO-20A

检测器：SPD-20A

色谱柱：HALO C18

烘箱温度：50℃

流量：0.7ml/min

流动相:(A)乙腈、(B)0.1wt％磷酸水溶液

梯度条件:(A)体积％(从分析开始的时间)

20％(0min)→40％(5min)→100％(5min)→100％(2min)

样本注入量：3μl

检测波长：280nm及254nm

＜反应液分析＞

精密称取反应液至50ml容量瓶中。按顺序添加水(10ml)、85％磷酸(1滴)，用乙腈对准标线。其中，含有AlCl₃时用针筒过滤器过滤。

＜结晶分析＞

精密称取结晶至50ml容量瓶中，用乙腈对准标线。

2.反应选择率的计算方法

“反应选择率(％)”＝(反应液中的目标物量)÷(反应液中的目标物与副产物的合计量)×100

另外，上述式中的“反应液中的目标物量”和“反应液中的目标物与副产物的合计量”，使用绝对标准曲线法由液相色谱测得的数值计算。

＜关于绝对标准曲线法＞

分别针对原料、目标物、杂质的部分，预先制作出上述分析方法中由各浓度(浓度：1、2、10、30mg/50ml的4种)所计算的标准曲线。对反应液(结晶)进行取样，用50ml容量瓶制备经乙腈稀释的液体。使用标准曲线由分析所得的面积值计算稀释后的浓度，通过计算反应液(结晶)中所含的各组成的重量，导出下述原料转化率及选择率。

＜参考例1(2-叔丁基-5-甲基苯酚的钾盐的合成)＞

向茄形烧瓶中装入2-叔丁基-5-甲基苯酚70.0g(0.43mol)、48.8％氢氧化钾水溶液53.9g(0.47mol)，使用旋转式蒸发器于温度180℃、压力1.2kPa下用时2小时以上充分馏除系统内的水分。于干燥的氮气气氛下将所得的固体用乳钵进行粉碎，作为白色粉末得到86.1g的2-叔丁基-5-甲基苯酚的钾盐。

针对基于本发明的通式(1)中的取代基“R₁”的存在的工序(I)的反应选择性，在实施例1和比较例1中进行验证。

＜实施例1＞

向四口烧瓶中装入由参考例1所得的2-叔丁基-5-甲基苯酚的钾盐12.1g(0.06mol)、2-叔丁基-5-甲基苯酚88.2g(0.54mol)，升温至温度70℃为止，一边将二氧化碳吹送至液面一边搅拌，进行反应5小时。对所得反应结束液的组成，通过由液相色谱分析而得的绝对标准曲线法进行解析，结果反应中的5-叔丁基-4-羟基-2-甲基苯甲酸的选择率为19％。

＜比较例1＞

将以与参考例1相同的方法所得的间甲酚的钾盐13.3g(0.09mol)、轻油50.0g装入高压釜中，一边吹送二氧化碳一边于170～200℃下进行反应5小时。对所得反应结束液的组成，通过由液相色谱分析而得的绝对标准曲线法进行解析，结果以收率42.1％得到作为主产物的4-甲基水杨酸。此时的4-羟基-2-甲基苯甲酸的选择率为0％。

＜关于反应选择性的考察＞

由上述实施例1的结果确认到，在使用2-叔丁基-5-甲基苯酚作为起始原料的科尔贝-施密特反应中，在与以往的科尔贝-施密特反应温度相比极低的温度(实施例1为70℃)下，可得到酚性羟基的对位被选择性地导入羧基的5-叔丁基-4-羟基-2-甲基苯甲酸。

与之相对，由比较例1的结果确认到，如果使用间甲酚(3-甲基苯酚)作为起始原料进行科尔贝-施密特反应，则即使在与以往相同的170～200℃的高温条件下，也无法完全得到酚性羟基的对位被导入羧基的4-羟基-2-甲基苯甲酸，仅能得到酚性羟基的邻位被导入羧基的4-甲基水杨酸。

由实施例1和比较例1的结果可知，在本发明的通式(1)所表示的化合物中，由于存在烷基R₁，可在与以往的科尔贝-施密特反应温度相比极低的反应温度下，将羧基选择性地导入酚性羟基的对位。

接着，针对工序(I)的反应效率的提高，进行以下研究。

＜实施例2＞

向茄形烧瓶中装入2-叔丁基-5-甲基苯酚50.0g(0.30mol)、48.8％氢氧化钾水溶液38.9g(0.34mol)，使用旋转式蒸发器于温度180℃、压力1.2kPa下用时2小时以上充分馏除系统内的水分。于干燥的氮气气氛下将所得的固体用乳钵进行粉碎，作为白色粉末得到59.4g的2-叔丁基-5-甲基苯酚的钾盐。

接着，向四口烧瓶中装入合成的2-叔丁基-5-甲基苯酚的钾盐12.0g(0.06mol)、经分子筛4A(Nacalai Tesque株式会社制)脱水的二甲基甲酰胺100.1g，升温至温度70℃为止，一边将二氧化碳吹送至液面一边搅拌，进行反应16小时。对所得反应结束液的组成，通过由液相色谱分析而得的绝对标准曲线法进行解析，结果反应中的5-叔丁基-4-羟基-2-甲基苯甲酸的选择率为94％。

＜实施例3＞

向四口烧瓶中装入2-叔丁基-5-甲基苯酚102.5g(0.62mol)、48.8％氢氧化钾水溶液78.9g(0.69mol)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮204.8g、甲苯153.7g，安装迪恩-斯塔克(Dean-Stark)装置。接着在搅拌下以温度90℃以上进行反应5小时充分馏出系统内的水。然后将迪恩-斯塔克(Dean-Stark)装置换插于馏出管，以温度135℃回收系统内的甲苯(甲苯回收率为87％)。

回收结束后，将系统内冷却至70℃为止，一边将二氧化碳吹送至液面一边搅拌，进行反应26小时。向所得反应结束液中于搅拌下加入水361.3g、35％盐酸水75.9g、环己烷128.1g，此时会有固体析出。过滤析出的固体，通过用环己烷160.0g和水160.0g进行洗净、干燥，从而得到纯度为95.8％的白色结晶64.1g。相对于转化后的2-叔丁基-5-甲基苯酚的收率为73％，对所得反应结束液的组成，通过由液相色谱分析而得的绝对标准曲线法进行解析，结果反应中的5-叔丁基-4-羟基-2-甲基苯甲酸的选择率为86％。

由NMR及LC-MS的结果确认到，所得的白色固体是具有下述化学结构的目标反应中间物。

[化学式4]

融点：149.6℃(由差示扫描量热测定法测得)

分子量：208.26

质子NMR的鉴定结果(400MHz，溶剂：DMSO-d6，内部标准：四甲基硅烷)

化学位移(信号形状，质子数)：1.33ppm(s，9H)、2.41ppm(s，3H)、6.65ppm(s，1H)、7.76ppm(s，1H)、9.99(s，1H、-OH)、12.20(s，1H、-COOH)。

＜实施例4＞

向四口烧瓶中装入2-叔丁基-5-甲基苯酚20.0g(0.12mol)、48.8％氢氧化钾水溶液15.4g(0.13mol)、N-甲基-2-吡咯烷酮60.0g、甲苯45.1g，安装迪恩-斯塔克(Dean-Stark)装置。接着在搅拌下以温度100℃以上进行反应3.5小时充分馏出系统内的水。然后将迪恩-斯塔克(Dean-Stark)装置换插于馏出管，以温度135℃回收系统内的甲苯(甲苯回收率为87％)。

回收结束后，将系统内冷却至70℃为止，一边将二氧化碳吹送至液面一边搅拌，进行反应13小时。对所得反应结束液的组成，通过由液相色谱分析而得的绝对标准曲线法进行解析，结果反应中的5-叔丁基-4-羟基-2-甲基苯甲酸的选择率为91％。

＜实施例5＞

向四口烧瓶中装入由参考例1所得的2-叔丁基-5-甲基苯酚的钾盐24.1g(0.12mol)、2-叔丁基-5-甲基苯酚19.6g(0.12mol)、经分子筛4A(Nacalai Tesque株式会社制)脱水的二甲基甲酰胺48.4g，升温至温度70℃为止，一边将二氧化碳吹送至液面一边搅拌，进行反应5小时。对所得反应结束液的组成，通过由液相色谱分析而得的绝对标准曲线法进行解析，结果反应中的5-叔丁基-4-羟基-2-甲基苯甲酸的选择率为91％。

＜实施例6＞

向四口烧瓶中装入由参考例1所得的2-叔丁基-5-甲基苯酚的钾盐20.3g(0.10mol)、经分子筛4A(Nacalai Tesque株式会社制)脱水的二甲基亚砜40.5g，升温至温度70℃为止，一边将二氧化碳吹入至液面一边搅拌，进行反应23小时。对所得反应结束液的组成，通过由液相色谱分析而得的绝对标准曲线法进行解析，结果反应中的5-叔丁基-4-羟基-2-甲基苯甲酸的选择率为99％。

＜比较例2＞

装入以与参考例1相同的方法所得的间甲酚的钾盐12.0g(0.08mol)、经分子筛4A(Nacalai Tesque株式会社制)脱水的二甲基甲酰胺100.0g，一边吹送二氧化碳一边于90℃下进行反应7小时。对所得反应结束液的组成，通过由液相色谱分析而得的绝对标准曲线法进行解析，结果4-羟基-2-甲基苯甲酸的选择率为38％。此外，4-甲基水杨酸的选择率为62％，原料转化率为32％。

＜关于提高反应效率的研究的考察＞

由上述实施例2～6的结果确认到，使用2-叔丁基-5-甲基苯酚作为起始原料，且在非质子性极性溶剂中进行科尔贝-施密特反应时，在与以往的科尔贝-施密特反应温度相比极低的温度下，能够以选择率80％以上的高选择率得到酚性羟基的对位被选择性地导入羧基的5-叔丁基-4-羟基-2-甲基苯甲酸。

与之相对，由比较例2的结果确认到，使用间甲酚(3-甲基苯酚)作为起始原料，且在非质子性极性溶剂中进行科尔贝-施密特反应时，虽然也生成酚性羟基的对位被导入羧基的4-羟基-2-甲基苯甲酸，但其选择率低至38％。酚性羟基的邻位被导入羧基的4-甲基水杨酸的选择率为62％，大幅地高于对位的选择性，且原料转化率低至32％，可得知其作为得到目标4-羟基-2-甲基苯甲酸的制造方法，完全不具有实用性。

进行本发明的工序(II)

＜实施例7：工序(II)＞

4-羟基-2-甲基苯甲酸的合成

使由上述实施例3所得的中间物5-叔丁基-4-羟基-2-甲基苯甲酸64.1g(0.31mol)溶解于甲苯638.8g，添加无水氯化铝(III)122.8g(0.92mol)，于40℃下反应16小时。向其中于冰浴下加入水462.3g，此时反应液变成橙色的凝胶状。接着通过添加35％盐酸水63.8g，使粗制目标物作为浅茶色固体析出。通过过滤回收所析出的粗制目标物，并通过甲醇与水进行精制从而得到作为白色结晶的纯度为99.5％的4-羟基-2-甲基苯甲酸。相对于5-叔丁基-4-羟基-2-甲基苯甲酸的收率为82％。

如上述实施例1～7中具体所示，根据本发明的制造方法，与以往公知的科尔贝-施密特反应相比，可在非常温和的反应条件下，选择性地高效地得到4-羟基-2-甲基苯甲酸，因此其作为工业上的制造方法是非常有利的方法。

并且，也确认到通过使用非质子性极性溶剂作为本发明的工序(I)的反应溶剂，可进一步提高反应效率，因此作为工业上的制造方法非常有用。