一种布南色林工艺杂质b的制备方法
阅读说明：本技术 一种布南色林工艺杂质b的制备方法 (Preparation method of impurity B in blonanserin process ) 是由 段世辉 杨贞皓 曾乐乐 于 2020-05-22 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种布南色林工艺杂质B的制备方法,通过4-(4-苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶(式Ⅲ)与氯代试剂苯基磷酰二氯反应得到2-氯-4-(4-苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶(式Ⅱ),式Ⅱ再在碘化钾催化下与N-乙基哌嗪反应得到布南色林工艺杂质B(式(Ⅰ)),工艺简单,操作方便,色谱纯度达99.0%以上,收率较高。(The invention relates to a preparation method of impurity B in blonanserin process, which comprises the steps of reacting 4- (4-phenyl) -5,6,7,8,9, 10-hexahydro cyclooctane pyridine (formula III) with a chloro reagent phenyl phosphoryl dichloride to obtain 2-chloro-4- (4-phenyl) -5,6,7,8,9, 10-hexahydro cyclooctane pyridine (formula II), and reacting the formula II with N-ethylpiperazine under the catalysis of potassium iodide to obtain impurity B in blonanserin process (formula I), wherein the process is simple, the operation is convenient, the chromatographic purity is more than 99.0%, and the yield is high.)
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种抗精神病药物布南色林工艺杂质B的制备方法。
背景技术
布南色林工艺杂质B（式（Ⅰ））化合物，是指2-（4-乙基-1-哌嗪基）-4-（4-苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶，该化合物是新非典型抗精神病药物布南色林（blonanserin）中主要杂质之一。由于中间体含氯代吡啶和氟代苯2个芳香分子结构，F与CI为同族原子，且在被碘元素活化后就可以形成脱氟的中间状态，因此会成为布南色林合成过程中的产生的主要工艺杂质之一，也是布南色林质量标准中的必控杂质之一。
其结构如下式所示：
。
布南色林是新一代非典型抗精神分裂症药物，属于5-羟色胺类受体拮抗剂，主要作用机制是对多巴胺D2受体和5-羟色胺受体较强的阻断作用，临床主要用于精神分裂症的治疗。该药物由日本住友制药株式会社开发，于2008年1月在日本上市，主要剂型为片剂，临床应用为2mg和4mg，目前我国已批准该药物作为进口分装品种上市。
对于布南色林工艺杂质B的合成，因为没有找到专门的合成报道，因此只能参考US5021421中类似物方法进行。
发明内容
本发明的目的是提供一种选择性强，工艺简单，环境友好的合成布南色林的杂质B的方法。
本发明以4-（4-苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶（式Ⅲ）为起始原料，与氯代试剂苯基磷酰二氯反应得到2-氯-4-（4-苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶（式Ⅱ），式Ⅱ再在碘化钾催化下与N-乙基哌嗪反应得到布南色林工艺杂质B（式（Ⅰ））。工艺简单，操作方便，色谱纯度达99.0%以上，收率较高。
本发明的方法更详细的描述如下：
一种布南色林工艺杂质B的制备方法，类化学反应方程式为：
式(III ) 式(II) 式(I)
具体包括以下步骤：
⑴在反应器中，将4-（4-苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶（式Ⅲ），搅拌下加入苯基磷酰二氯，在合适的温度下进行反应，HPLC检测反应完成，将反应液降温，加入有机溶剂、水，继续降温加入氨水调PH至至9～10，控温搅拌析晶，过滤，洗涤，干燥，得灰色固体；可精制或不精制直接投入下一步反应；
⑵在一定量的N-乙基哌嗪中，搅拌下加入2-氯-4-（4-苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶（式Ⅱ），再加入催化剂，在合适的温度下进行反应，HPLC监测反应完成，在较低温度下，往反应液中依次加入甲基叔丁基醚、饱和盐水，静置分层。有机层中加入盐酸溶液提取，分层，酸水层在降温条件下加入碳酸钾溶液调PH至9～10，再加入甲基叔丁基醚溶解油状物，充分搅拌，分层，有机层浓缩至干得灰色固体。再用异丙醇精制，得到淡黄色的布南色林工艺杂质B（式（Ⅰ））化合物。
本发明步骤⑴是无溶剂反应。
本发明步骤⑴中式（Ⅲ）化合物与与氯代试剂苯基磷酰二氯摩尔比为1～3，优选1～2。
本发明步骤⑴中式（Ⅲ）化合物与氯代试剂苯基磷酰二氯是在160～170℃进行反应的，优选160～165℃。
本发明步骤⑴在反应完成后降温至80℃，加入乙醇，继续降温至60℃，加入水，再降温至20℃，用氨水调PH至至9～10，控温搅拌析晶，过滤，洗涤，干燥，得灰色固体。
本发明步骤⑵中式（Ⅱ）与N-乙基哌嗪摩尔比为1～5，优选3～4。
本发明步骤⑵中式（Ⅱ）与催化剂碘化钾摩尔比为0.1～1，优选0.3～0.5。
本发明步骤⑵的反应温度为160～170℃，优选160～165℃。
本发明步骤⑵反应毕，溶解物料的溶剂可以是甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、环己烷、正丁醇等，优选甲基叔丁基醚、乙酸乙酯。
本发明步骤⑵所述式（Ⅰ）化合物粗品的精制溶剂可以选择甲醇、乙醇、异丙醇、正己烷、乙酸乙酯、乙腈等，首选异丙醇。
式（Ⅲ）化合物经过质谱确认：准分子离子峰m/z，254[M+H]+。式（Ⅱ）化合物经过质谱确认：准分子离子峰m/z，、272[M+H]+、274[M+2+H]+。
布南色林杂质B（式（Ⅰ））化合物结构和纯度经过核磁共振（1H NMR）、质谱和液相色谱检测确定。MS：准分子离子峰m/z，350[M+H]+。1H-NMR（400MHz，DMSO-d 6）：
δ1.02（3H，t，J=7.2Hz），1.30（4H，m），1.38（2H，m），1.68（2H，m），2.34（2H，q，J=7.2Hz），2.42（4H，t，J=4.8Hz），2.53（2H，m），2.80（2H，m），3.42（4H，t，J=4.8Hz），6.36（1H，s），7.26（2H，dd，J=8.0,1.2Hz），7.38（1H，td，J=8.0,1.2Hz），7.38（2H，td，J=8.0,1.2Hz）
HPLC:≥99.0%。
具体实施方式
以下的实施例在于说明本发明，而非限制本发明。
实施例1。
在100ml三口瓶中加入式（Ⅲ）化合物7.8g和苯基磷酰二氯(Ⅳ)12.0g，搅拌，加热至(165±5)℃反应1.5h~2.5h，HPLC检测反应进程，反应完毕，冷却至(80±5)℃，加入二氯甲烷80ml，降温至(20±5)℃，加入水40mL，再滴加氨水10mL调水相pH值至8~9，搅拌30min，静置分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次使用二氯甲烷20mL，合并有机层，无水硫酸镁干燥1h，过滤，用二氯甲烷10mL淋洗，滤液（40±5）℃减压浓缩至干，得类白色固体；加入乙醇75ml，搅拌，加热至回流溶清，滴加10ml纯化水，冷却至(20±5)℃析晶2小时，过滤、洗涤、干燥得6.52g类白色固体，即式（Ⅱ）化合物，收率为78%，纯度为99.9%。
实施例2。
在100ml三口瓶中加入式（Ⅲ）化合物7.8g和苯基磷酰二氯(Ⅳ)12.0g，搅拌，加热至160～165℃反应1.5h，HPLC检测反应进程，反应完毕，冷却至(80±5)℃，加入乙醇48ml，降温至60℃，加入水24mL，再降温至20℃，滴加氨水12mL调pH值至8~9，搅拌析晶60min，过滤、洗涤、干燥得7.9g灰色固体，即式（Ⅱ）化合物，收率为94.55%，纯度为99.67%。
实施例3。
在100ml三口瓶中加入4.0g式（Ⅱ）化合物、碘化钾2.1g和5.0gN-乙基哌嗪，通入氮气，搅拌，加热至(165±5)℃，控温反应24小时，PHLC检测反应进程，反应完毕，停止加热，降温至(90±5)℃，加入叔丁基甲基醚50mL，搅拌，加入饱和氯化钠溶液洗涤3次，每次使用20mL，静置，分液，有机相加入5mol/L盐酸溶液调PH至1，搅拌30min，静置，分液，水层用叔丁基甲基醚洗涤2次，每次使用50mL，静置分液，水相用饱和碳酸钾溶液调pH值至8～9，加入叔丁基甲基醚100ml搅拌1小时，静置分液，有机相用无水硫酸镁干燥1h，过滤，滤饼用叔丁基甲基醚20mL淋洗，（40±5）℃减压浓缩至干，得3.2g类白色固体，即布南色林杂质B（式（Ⅰ））化合物，收率为68%，纯度为99.5%。
实施例4。
在100ml三口瓶中加入5.0g式（Ⅱ）化合物、1.5g碘化钾和7.2g N-乙基哌嗪，通入氮气，搅拌，加热至160～165℃，控温反应24小时， HPLC检测反应进程，反应完毕，停止加热，降温至(90±5)℃，加入叔丁基甲基醚150mL，搅拌，加入饱和氯化钠溶液洗涤3次，每次使用30mL，静置，分液，有机相加入5mol/L盐酸溶液调PH至1，搅拌30min，静置，分液，水层用叔丁基甲基醚洗涤2次，每次使用50mL，静置分液，水相用饱和碳酸钾溶液调pH值至8～9，加入叔丁基甲基醚150ml搅拌1小时，静置分液，有机相用无水硫酸镁干燥1h，过滤，滤饼用叔丁基甲基醚20mL淋洗，（40±5）℃减压浓缩至干，得灰色固体。加入15ml异丙醇，升温至回流溶清，缓慢滴入20ml水，滴完后降温至25℃析晶，过滤，干燥，得5.08g类白色固体，即布南色林杂质B（式（Ⅰ））化合物，收率为78.89%，纯度为99.74%。
实施例5。
在100ml三口瓶中加入5.0g式（Ⅱ）化合物、1.5g碘化钾和7.2g N-乙基哌嗪，通入氮气，搅拌，加热至160～165℃，控温反应24小时，HPLC检测反应进程，反应完毕，停止加热，降温至(90±5)℃，加入乙酸乙酯150mL，搅拌，加入饱和氯化钠溶液洗涤3次，每次使用30mL，静置，分液，有机相加入5mol/L盐酸溶液调PH至1，搅拌30min，静置，分液，水层用乙酸乙酯洗涤2次，每次使用50mL，静置分液，水相用饱和碳酸钾溶液调pH值至8～9，加入乙酸乙酯150ml搅拌1小时，静置分液，有机相用无水硫酸镁干燥1h，过滤，滤饼用乙酸乙酯20mL淋洗，（40±5）℃减压浓缩至干，得4.08g类白色固体，即布南色林杂质B（式（Ⅰ））化合物，收率为63.36%，纯度为99.48%。
- 上一篇：一种医用注射器针头装配设备
- 下一篇：一种布南色林工艺杂质F的制备方法