(r)-4-溴苯磺酸(2-甲基环氧乙烷-2-基)甲酯
阅读说明：本技术 (r)-4-溴苯磺酸(2-甲基环氧乙烷-2-基)甲酯 ((R) -4-Bromobenzenesulfonic acid (2-methyloxiran-2-yl) methyl ester ) 是由 N·D·帕特尔 于 2020-04-29 设计创作，主要内容包括：本发明涉及式(I)的化合物,其中R～(1)是氯、溴碘或对溴苯磺酸酯基团。本发明还涉及制造此化合物的方法以及其在进行有机转化中的用途。(The invention relates to compounds of formula (I), wherein R 1 Is a chlorine, bromine-iodine or p-bromobenzenesulfonate group. The invention also relates to a method for producing said compounds and to the use thereof for carrying out organic transformations.)
技术领域
本发明涉及(R)-4-溴苯磺酸(2-甲基环氧乙烷-2-基)甲酯及其卤素类似物、用于制造这些化合物的方法、以及其在进行有机转化中的用途。
背景技术
化合物(R)-4-硝基苯磺酸(2-甲基环氧乙烷-2-基)甲酯(A)具有下面示出的结构并且可用作起始材料或中间体用于制备如例如US 2018162878、WO 2005/037814和EP1553088中所述的更复杂的化学化合物。
然而，化合物A是高能量的，并且涉及此化合物的反应需要特殊的处理和加工设备。因此，需要化合物A的低能量替代品用于进行有机转化。
发明内容
在第一方面(实施方案1)，本发明涉及一种式I的化合物：
其中R1是氯、溴碘或具有以下结构的对溴苯磺酸酯基团：
其中星号(*)表示附接点。
式I的化合物可以用作起始材料和中间体用于不对称有机转化，例如，可能以其他方式利用高能量化合物A的这些有机转化。涉及式I的化合物的有机转化比涉及化合物A的类似有机转化放热更少。因此，式I的化合物是用于进行有机转化的化合物A的更安全替代物，并且更适于在大规模(商业)过程中使用。
在另一个实施方案(实施方案2)中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是对溴苯磺酸酯(下文为“化合物1”)并且具有以下结构：
在另一个实施方案(实施方案3)中，本发明涉及式I的化合物，其中X是碘(下文为“化合物2”)并且具有以下结构：
本发明的其他实施方案涉及制造式I的化合物的方法以及其在有机转化中的用途。
水清除剂过程
在一个实施方案(实施方案4)中，本发明的方法涉及一种用于制造化合物1的方法，其包括：
(i)使包含甲基烯丙醇、(+)-L-酒石酸二异丙酯(L-DIPT)和溶剂/稀释剂的掺和物与分子筛接触以提供第一无水掺和物；
(ii)将所述第一无水掺和物冷却；
(iii)将Ti(O-iPr)4添加到步骤(ii)中的冷却的无水掺和物中以提供第二无水掺和物；
(iv)将氢过氧化枯烯添加到步骤(iii)的第二无水掺和物中以提供第一反应混合物；
(v)允许所述第一反应混合物的内容物反应以提供包含INT-1的掺和物；
(vi)将从步骤(v)获得的掺和物过滤以提供包含INT-1的滤液；
(vii)任选地将从步骤(vi)获得的滤液用亚磷酸三甲酯处理以淬灭未反应的氢过氧化枯烯(“淬灭的滤液”)；以及
(viii)将来自步骤(vi)的滤液或步骤(vii)的任选淬灭的滤液用三乙胺(Et3N)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和4-溴苯-1-磺酰氯(BrsCl)处理以提供第二反应混合物；以及
(ix)允许所述第二反应混合物的内容物反应以提供包含化合物1的掺和物。
包括水清除剂的本发明实施方案例诸如实施方案4在本文中也称为“水清除剂过程”。
在另一个实施方案(实施方案5)中，在所述水清除剂过程的步骤(i)中使用的分子筛是分子筛。
在另一个实施方案(实施方案6)中，在所述水清除剂过程的步骤(i)中使用的溶剂/稀释剂是亚甲基氯或甲苯。
在另一个实施方案(实施方案7)中，在所述水清除剂过程的步骤(i)中使用的溶剂/稀释剂是亚甲基氯或甲苯。
在另一个实施方案(实施方案8)中，本发明涉及实施方案4至7中的任一个，其进一步包括：
(x)从步骤(ix)的掺和物中分离化合物1。
在另一个实施方案(实施方案9)中，本发明涉及一种用于制造化合物1的方法，其包括：
(i)使包含甲基烯丙醇、(+)-L-酒石酸二异丙酯(L-DIPT)和溶剂/稀释剂的掺和物与分子筛接触以提供第一无水掺和物；
(ii)将所述第一无水掺和物冷却；
(iii)将Ti(O-iPr)4添加到步骤(ii)中的冷却的第一无水掺和物中以提供第二无水掺和物；
(iv)将氢过氧化枯烯添加到步骤(iii)的第二无水掺和物中以提供第一反应混合物；
(v)允许所述第一反应混合物的内容物反应以提供包含INT-1的掺和物；
(vi)将从步骤(v)获得的掺和物过滤以提供包含INT-1的滤液；
(vii)将从步骤(vi)获得的滤液用亚磷酸三甲酯处理以淬灭未反应的氢过氧化枯烯(“淬灭的滤液”)；以及
(viii)将来自步骤(vii)的淬灭的滤液用三乙胺(Et3N)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和4-溴苯-1-磺酰氯(BrsCl)处理以提供第二反应混合物；
(ix)允许所述第二反应混合物的内容物反应以提供包含化合物1的掺和物；以及
(x)从步骤(ix)的掺和物中分离化合物1。
共沸蒸馏过程
在又另一个实施方案(实施方案10)中，本发明的方法涉及一种用于制造化合物1的方法，其包括：
(i)进行包含氢过氧化枯烯和能够形成共沸物的溶剂的溶液的共沸蒸馏以提供第一无水溶液；
(ii)将所述第一无水溶液冷却；
(iii)进行包含甲基烯丙醇、(+)-L-酒石酸二异丙酯(L-DIPT)和能够形成共沸物的溶剂的溶液的共沸蒸馏以提供第二无水溶液；
(iv)将所述第二无水溶液冷却；
(v)将四异丙氧基钛(Ti(O-iPr)4)添加到步骤(iv)中的冷却的第二无水溶液中；
(vi)将来自步骤(ii)的冷却的第一溶液与来自步骤(v)的冷却的第二无水溶液合并以提供第一反应溶液；
(vii)允许来自步骤(vi)的第一反应溶液的内容物反应以提供包含INT-1的溶液；
(viii)任选地将从步骤(vii)获得的溶液用亚磷酸三甲酯处理以淬灭未反应的氢过氧化枯烯；以及
(ix)将从步骤(vii)获得的溶液或步骤(viii)的任选淬灭的溶液用三乙胺(Et3N)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和4-溴苯-1-磺酰氯(BrsCl)处理以提供包含化合物1的反应溶液。
包括共沸蒸馏的本发明实施方案诸如实施方案10在本文中也称为“共沸蒸馏过程”。
在另一个实施方案(实施方案11)中，在共沸蒸馏过程的步骤(i)和步骤(iii)中使用的能够形成共沸物的溶剂是亚甲基氯或甲苯。
在另一个实施方案(实施方案12)中，本发明涉及实施方案10或11，其进一步包括：
(x)从步骤(ix)的反应溶液中分离化合物1。
在另一个实施方案(实施方案13)中，本发明的方法涉及一种用于制造化合物1的方法，其包括：
(i)进行包含氢过氧化枯烯和亚甲基氯的溶液的共沸蒸馏以提供第一无水溶液；
(ii)将所述第一无水溶液冷却；
(iii)进行包含甲基烯丙醇、(+)-L-酒石酸二异丙酯(L-DIPT)和亚甲基氯的溶液的共沸蒸馏以提供第二无水溶液；
(iv)将所述第二无水溶液冷却；
(v)将四异丙氧基钛(Ti(O-iPr)4)添加到步骤(iv)中的冷却的第二无水溶液中；
(vi)将来自步骤(ii)的冷却的第一无水溶液与来自步骤(v)的冷却的第二无水溶液合并以提供第一反应溶液；
(vii)允许来自步骤(vi)的第一反应溶液的内容物反应以提供包含INT-1的溶液；
(viii)任选地将从步骤(vii)获得的溶液用亚磷酸三甲酯处理以淬灭未反应的氢过氧化枯烯；
(ix)将从步骤(vii)获得的溶液或步骤(viii)的任选淬灭的溶液用三乙胺(Et3N)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和4-溴苯-1-磺酰氯(BrsCl)处理以提供包含化合物1的掺和物；以及
(x)从步骤(ix)的掺和物中分离化合物1。
在另一个实施方案(实施方案14)中，本发明的方法涉及一种用于制造式I的化合物的方法，其中R1是氯、溴或碘，所述方法包括：
使化合物1与四乙基卤化铵(TEAX)反应以提供式I的化合物，其中X(卤基)是氯基、溴基或碘基
其中X是氯基、溴基或碘基。
在另一个实施方案(实施方案15)中，本发明涉及实施方案14的方法，其中X是I(碘)。
本发明的另外实施方案描述在下面的
具体实施方式
和实施例中。
具体实施方式
缩写：
BrsCl 4-溴苯-1-磺酰氯
CHP 氢过氧化枯烯
CH2Cl2 二氯甲烷、亚甲基氯
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
e.e. 对映体过量
Et3N 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
GC 气相色谱法
HPLC 高效液相色谱法
NH4Cl 氯化铵
L-DIPT L-酒石酸二异丙酯
P(OMe)3 亚磷酸三甲酯
Rf 保留因子
RT 室温
TEAI 四乙基碘化铵
tert-BuOK 叔丁醇钾
Ti(O-iPr)4 钛(IV)(异丙醇盐)
如上所述，本发明涉及式I的化合物以及制造和使用此类化合物的方法。本发明源于对使用化合物A的方法的更安全、能量更低的替代方案的需要。申请人发现可以使用对使用化合物A的有机转化的替换物。有利地，涉及式I的化合物的反应比涉及化合物A的反应放热更少。因此，使用化合物1的有机转化更适于商业规模过程。
制造化合物A的方法通常需要使用分子筛来清除环氧化步骤期间可能存在的水。参见例如WO 2005/037814 A1、EP 1553088 A1和US 2018162878。使用分子筛作为水清除剂可以用于制备化合物1，在本文中称为水清除过程。所述过程描绘在方案1中。
方案1
如方案1所描绘，使甲基烯丙醇(1摩尔当量)与过量氢过氧化枯烯(约1.9摩尔当量)在二氯甲烷稀释剂中在无水条件下并且在降低的温度(例如，在-15℃至0℃之间)下反应以形成INT-1和水(未示出)。如方案1所示，在从异丙醇钛(IV)和(+)-L-酒石酸二异丙酯原位形成的催化剂(约0.06摩尔当量)的存在下进行反应。此催化剂将与反应混合物中可能存在的水反应，使催化剂失活。因此，形成INT-1的反应也在足量分子筛的存在下进行以在反应过程中维持低的水含量，例如在液体稀释剂中小于100ppm或约60ppm。反应在足够的温度下进行足够的时间以形成INT-1。然后将反应混合物通过过滤以去除分子筛。将含有INT-1的滤液冷却(例如，-15℃至-5℃)并且用亚磷酸三甲酯(约1摩尔当量)处理以淬灭未反应的氢过氧化枯烯。然后将冷却(淬灭)的滤液用4-溴苯-1-磺酰氯(1摩尔当量)、三甲胺(约1.2摩尔当量)和4-二甲基氨基吡啶(约0.059摩尔当量)处理并且在足够的温度(例如，-5℃)下搅拌足够时间(例如，6小时)以允许基本上所有的4-溴苯-1-磺酰氯反应以提供化合物1。然后可以使用实施例部分中所述的或本领域技术人员已知的程序从反应混合物中分离化合物1。
用于制造化合物1的替代方法(本文描述为共沸蒸馏过程)不需要分子筛并且有利地避免了以上在分子筛清除剂过程中讨论的过滤步骤。申请人发现，在INT-1形成过程中放出或存在的水可以通过共沸蒸馏去除，而不是依赖于水清除剂。根据共沸蒸馏过程制造化合物1的非限制性实施方案描绘在方案2中。
方案2
如方案2所描绘，将甲基烯丙醇(1摩尔当量)、(+)-L-酒石酸二异丙酯(0.06摩尔当量)在二氯甲烷中的溶液蒸馏以去除水直到水含量小于60ppm。然后将反应器内容物冷却至0℃至-15℃并且用Ti(OiPr)4(0.05摩尔当量)处理。在单独的反应器中，将CHP(1.1摩尔当量)在二氯甲烷中的溶液蒸馏以通过二氯甲烷的共沸蒸馏去除水。然后将CHP溶液冷却至-15℃并且缓慢地添加到含有甲基烯丙醇的反应器中。允许反应在足够的温度(例如，-15℃至-5℃)下进行足够的时间(例如，24小时)以允许基本上所有的甲基烯丙醇反应。将反应器内容物冷却(例如，-15℃)并且用亚磷酸三甲酯(0.45摩尔当量)处理以淬灭未反应的氢过氧化枯烯。进一步将淬灭的溶液在降低的温度(-15℃至-5℃)下用三乙胺(1.1摩尔当量)、4-二甲基氨基吡啶(0.05摩尔当量)和4-溴苯-1-磺酰氯(0.95摩尔当量)处理，并且在足够的温度(例如，-5℃)下搅拌足够的时间(例如，2-6小时)以允许基本上所有的4-溴苯-1-磺酰氯反应以提供化合物1。然后可以使用实施例部分中所述的或本领域技术人员已知的程序从反应混合物中分离化合物1。在一个实施方案中，从正丁醇和庚烷结晶化合物1。
使用化合物1的方法
本发明还涉及使用化合物1作为试剂用于有机转化的方法。非限制性例子包括化合物1用作化合物A的替换物/替代物的那些，例如，如US 2018162878、WO 2005/037814和EP1553088中所述。
使用化合物1进行有机转化的非限制性方法描绘在以下用于制备化合物2的方案3中。
方案3.
其中TEAI是四乙基碘化铵。
实施例
实施例1
化合物1的制备(方法A)
将分子筛粉末(40.0g)装入配备有机械搅拌器、热电偶和氮气入口的多颈1L夹套反应器中。将反应器排空并且用氮气重新填充三次。将二氯甲烷(400mL)装入反应器中，然后装入甲基烯丙醇(40.0g，555.0mmol)和(+)-L-酒石酸二异丙酯(6.955mL，33.28mmol，6.0mol％)。将所得混合物冷却至-15℃，用异丙醇钛(IV)(8.21mL，28.0mmol，5.0mol％)在-15℃下处理，并且搅拌另外0.5h。将90％工业氢过氧化枯烯(194.6.1054.0mmol，1.9当量)在-15℃至-5℃下逐滴装入反应器中并且在0℃下搅拌24h。将反应混合物通过短垫过滤，并且将亚磷酸三甲酯(65.4mL，555.0mmol，1.0当量)在-15℃至-5℃下逐滴添加到滤液中以淬灭过量氢过氧化枯烯。将淬灭的滤液反应器用三乙胺(92.79mL，666.0mmol，1.2当量)、4-二甲基氨基吡啶(4.06g，33.0mmol，6.0mol％)处理，然后在-15℃至-5℃下逐滴添加4-溴苯-1-磺酰氯(141.75g，555.0mmol，1.0当量)在二氯甲烷(320mL)中的溶液。将反应器内容物在-5℃下维持另外6h，之后HPLC分析表明转化率>97％。将反应混合物用13％酒石酸水溶液(460g，400.0mmol，0.72当量)、7％碳酸氢钠水溶液(431.0g，369.0mmol，0.66当量)并且然后用饱和盐水的水溶液(270.0g，1198.0mmol，2.15当量)以此顺序洗涤。将所得有机层经硫酸镁(20g)干燥并且在减压下浓缩以获得呈棕色油状物的粗产物(375.0g)。将粗产物通过硅胶垫过滤(335g)通过用在己烷中的20％至50％EtOAc洗脱来纯化。将合并的产物级分合并，并且在减压下浓缩以提供327g澄清油状物，向其中添加己烷(150mL)。将所得混合物转移到500mL多颈夹套反应器中，冷却至-2℃，并且在0℃下搅拌20h以得到白色浆料。通过过滤收集固体，用己烷(50mL)冲洗，然后在环境温度下用氮气流真空干燥以得到呈白色固体的化合物1(产率：78.0g，46.0％)，其HPLC面积纯度>99％。光学纯度：96.0％e.e.(对映体过量)(Chirapak AD-3，94％庚烷和6％IPA)。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.79-7.77(m,2H),7.72-7.69(m,2H),4.12(d,J＝10.8Hz,1H),3.96(d,J＝10.8Hz,1H),2.70(d,J＝4.4Hz,1H),2.66(d,J＝4.4Hz,1H),1.37(s,3H)；13CNMR(CDCl3,100MHz):δ134.8,132.7,129.4,129.3,73.5,54.2,51.7,17.9。
实施例2
化合物1的制备(方法B)
反应器1：向配备有热电偶、机械搅拌、冷凝器和氮气入口的3颈2L夹套反应器1(反应器1)中装入80％工业级氢过氧化枯烯(CHP)溶液(211.8.1.11mol，1.1当量)，然后装入二氯甲烷(1741g)。使夹套温度升高至35℃，并且在减压下蒸馏二氯甲烷，同时将内部温度保持在15℃至25℃之间，以将批料体积调节至约530mL。将另外的二氯甲烷(1306g)装入反应器1中，并且用以上条件继续蒸馏至约530mL的批料体积。
反应器(2)：向单独的反应器(反应器2)(具有与反应器1相似的尺寸和设置)中装入甲基烯丙醇(72.44g，1.0mol)、(+)-L-酒石酸二异丙酯(14.44g，0.06mol，6.0mol％)和二氯甲烷(1742g)。使夹套温度升高至35℃，并且在减压下蒸馏二氯甲烷，同时将内部温度保持在15℃与25℃之间，以将批料体积调节至约430mL。将另外的二氯甲烷(1306g)装入反应器中，并且用以上条件继续蒸馏至约430mL的批料体积并且使混合物的水含量低于60ppm(如通过卡尔费歇尔(Karl Fischer)滴定检查)。将反应器内容物冷却至2℃至-15℃之间，并且装入异丙醇钛(IV)(12.92g，0.05mol，5.0mol％)，同时保持温度低于-5℃。将所得混合物搅拌另外15min并且冷却至15℃。
将来自反应器1的CHP溶液冷却(-15℃)并且缓慢添加到反应器2中，同时保持内部温度低于-5℃。将反应混合物搅拌另外18h，之后GC分析表明>93％转化为环氧化物醇((S)-(2-甲基环氧乙烷-2-基)甲醇)(INT-1)。
将含有INT-1的反应混合物冷却至-15℃，并且用亚磷酸三甲酯(55.83g，0.45mol，0.45当量)在-15℃至-5℃下逐滴处理以淬灭过量的CHP。将三乙胺(111.6g，1.1mol，1.1当量)和4-二甲基氨基吡啶(6.58g，0.05mol，6.0mol％)装入淬灭的混合物中。将反应器内容物维持在从-15℃至-5℃的温度，并且用在二氯甲烷(695g)中的4-溴苯-1-磺酰氯(238.0g，0.91mol，0.91当量)逐滴处理。将反应器的内容物在-5℃下搅拌2-6h，直到HPLC分析表明4-溴苯-1-磺酰氯的消耗>99％。将反应混合物用13％酒石酸水溶液(754g，0.66mol，0.65当量)、7％碳酸氢钠水溶液(706g，0.6mol，0.6当量)并且然后用饱和盐水的水溶液(371g，0.63mol，0.63当量)以此顺序洗涤。将所得二氯甲烷层在减压下蒸馏，同时在蒸馏的初始部分内将内部温度维持在20℃至25℃之间，并且在递增真空下缓慢升高至30℃以提供橙色油状物(510.0g)。将庚烷(181g)添加到粗油状物中，并且在减压下继续蒸馏，同时保持内部温度低于25℃以提供深棕色油状物，将其精过滤并且转移至干净的2L反应器(反应器3)。
反应器3.从正上方向第三反应器(反应器3)中装入深棕色油状物、正丁醇(389g)和庚烷(584g)。将反应器内容物冷却至20℃并且用化合物1的纯晶种(1-2wt％)(例如从实施例1获得)接种，在20℃下搅拌3-4h，经4h冷却至0℃，并且在0℃下保持18h。通过抽滤收集固体，并且将湿饼用正丁醇(98g)和庚烷(389g)的混合物洗涤，然后用庚烷(486g)洗涤。将湿固体在真空下在20℃下干燥以得到呈白色固体的化合物1(产率：160g，51.9％)，其HPLC面积纯度>99％。光学纯度：98.2％e.e.(对映体过量)(Chirapak AD-3，94％庚烷和6％IPA)。
实施例3
德拉马尼(Delamanid)的制备
使用化合物1制备德拉马尼，德拉马尼是可用于治疗多药耐药结核病(MDR-TB)的化合物。如下所描绘，使化合物1与2-溴-4-硝基-1H-咪唑反应以提供中间体(S)-2-溴-1-((2-甲基环氧乙烷-2-基)甲基)-4-硝基-1H-咪唑。然后使用此中间体制备如EP 1553088中所述和如下所描绘的德拉马尼。
(S)-2-溴-1-((2-甲基环氧乙烷-2-基)甲基)-4-硝基-1H-咪唑的制备：
在氮气下将2-溴-4-硝基-1H-咪唑(0.5g，2.61mmol，1当量)、化合物1(0.92g，2.995mmol，1.15当量)、K2CO3(1.08g,7.81mmol，3.0当量)和DMF(3.0mL)装入50mL圆底烧瓶中并且在氮气下加热至55℃持续12h。将反应混合物用冷的饱和NH4Cl溶液(8mL)淬灭并且用水(10mL)和EtOAc(25mL)稀释。使所得混合物通过玻璃料漏斗以提供两个层。将顶部有机层用水(10mL)洗涤，并且将所得有机物经硫酸镁干燥。将滤液在减压下浓缩至干并且使用硅胶柱色谱法(在己烷中的0-70％EtOAc；在100％EtOAc中Rf 0.67)纯化以得到呈淡黄色油状物的(S)-2-溴-1-((2-甲基环氧乙烷-2-基)甲基)-4-硝基-1H-咪唑，产率为60％(0.410g，1.57mmol)，其在冷却后固化以提供米色固体。如上所提出的，产物可以用于制备如EP 1553088中所述的德拉马尼。
实施例4
(R)-2-(碘甲基)-2-甲基环氧乙烷(化合物2)的制备
将四乙基碘化铵(TEAI)(4.6g，17.91mmol，110mol％)和N,N-二甲基甲酰胺(13.3mL)装入配备有搅拌棒和氮气管线的3颈圆底烧瓶。将所得混合物冷却至5℃并且装入化合物1 5.0g，16.3mmol，1.0当量)在N,N-二甲基甲酰胺(6.8mL)中的溶液，同时保持内部温度低于12℃。将所得混合物在20℃至30℃之间搅拌另外24h，之后HPLC表明转化率>98％。粗产物(化合物2)不经进一步纯化按原样用于下一步骤。
实施例5
用于制备(S)-2-溴-1-((2-甲基环氧乙烷-2-基)甲基)-4-硝基-1H-咪唑的替代方法
以与实施例3所述相似的方式，可以使用化合物2制备(S)-2-溴-1-((2-甲基环氧乙烷-2-基)甲基)-4-硝基-1H-咪唑。
在氮气气氛下将2-溴-4-硝基-1H-咪唑(0.734g，3.83mmol，1当量)、来自实施例4的化合物2的粗混合物(9.7g，在DMF中9wt％，4.4mmol，1.15当量)、K2CO3(1.59g，11.5mmol，3.0当量)和DMF(4.0mL)装入50mL圆底烧瓶中，并且加热至45℃持续12h。将反应混合物用冷的饱和NH4Cl溶液(10mL)淬灭并且用水(20mL)和EtOAc(35mL)稀释。将顶部有机层用水(20mL)洗涤，并且将所得有机物经硫酸镁干燥。将滤液在减压下浓缩至干并且使用硅胶柱色谱法(在己烷中的0-70％EtOAc；在100％EtOAc中Rf 0.67)纯化以得到呈淡黄色油状物的(S)-2-溴-1-((2-甲基环氧乙烷-2-基)甲基)-4-硝基-1H-咪唑，产率为-70％(0.7g，2.68mmol)，其在冷却后固化以提供米色固体。如上实施例3所提出的，产物可以用于制备如EP 1553088中所述的德拉马尼。
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