具体实施方式

当在本文中使用时，除非另有指明，否则使用下述定义。

当在本文中使用时，没有具体数目的指称“一”、“一种”和“所述”包括复数指称物，除非上下文清楚地表明不是如此。

当在本文中使用时，短语“和/或”意味着如此联合的要素中的“任一者或两者”，即在某些情况下联合存在而在其他情况下不联合存在的要素。因此，作为非限制性实例，“A和/或B”在与开放性语言例如“包含”相结合使用时，在某些实施方式中可以是指仅仅A(任选地包括B之外的要素)，在其他实施方式中是指仅仅B(任选地包括A之外的要素)，在另外的其他实施方式中是指A和B两者(任选地包括其他要素)，等等。

当在本文中使用时，“式(I)化合物”包括所述化合物的一种或多种构象形式。除非另有陈述，否则与互变异构形式共存的本文中描述的化合物在本公开的范围之内。此外，除非另有陈述，否则本文中描述的结构还意味着包括差异仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，除了氢被氘或氚替换或碳原子被富含¹³C或¹⁴C的碳原子替换之外具有所描述的结构的化合物，在本公开的范围之内。

所述式(I)化合物可以由下述结构描述：

通过以下化学名称描述：2,2'-((乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(6-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-1H-苯并[de]异喹啉-1,3(2H)-二酮)、6-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基氨基]-2-[2-[2-[2-[6-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基氨基]-1,3-二氧苯并[de]异喹啉-2-基]乙氧基]乙氧基]乙基]苯并[de]异喹啉-1,3-二酮、2,2’-[1,2-乙烷二基双(氧基-2,1-乙烷二基)]双[6-({2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基}氨基)-1H-苯并[de]异喹啉-1,3(2H)-二酮]或2,2’-[1,2-乙烷二基双(氧基-2,1-乙烷二基)]双[6-[[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基]-(9Cl)-1H-苯并[de]异喹啉-1,3(2H)-二酮，或通过化学文摘社(CAS)注册编号438200-66-9描述。

当在本文中使用时，“固态形式”涵盖非晶态、低结晶和结晶形式。在某些实施方式中，所述式(I)化合物的固态形式是形式1。在某些实施方式中，所述式(I)化合物的固态形式是形式2。在某些实施方式中，所述式(I)化合物的固态形式是非晶态。所述固态形式可以通过一种或多种分析测试和/或物理性质来鉴定和彼此区分，例如X-射线粉末衍射(XRPD)衍射图、单晶体结构、来自于差示扫描量热术(DSC)的热流信息、来自于动态气相吸附(DVS)的吸附-解吸图和/或热力学稳定性。然而，本领域普通技术人员会理解，来自于此类分析技术的结果可能由于实验误差而变，例如变动±10％。例如，在XRPD衍射图中强度和/或峰位置可能存在变化，即使是对于同一结晶形式而言。因此，本领域普通技术人员会理解，本文中提到的XRPD衍射图中的最大信号值(以2-θ°为单位)通常意味着所述报告值±0.2 2-θ°这一本领域公认的方差。

当在本文中使用时，“信号”是指XRPD图形中的点，在所述点处以计数为单位测量的强度处于局部最大值。本领域普通技术人员会认识到，XRPD图形中的一个或多个信号可能重叠。并且可能例如对裸眼来说不明显。事实上，本领域普通技术人员会认识到，某些本领域中公认的方法能够且适用于确定图形中是否存在信号，例如Rietveld精修。

当在本文中使用时，“在……2-θ°处的信号”、“在……的[a]2θ值[]处的信号”和/或“选自……的至少……个2θ值处的信号”是指在X-射线粉末衍射实验中所测量和观察到的X-射线反射位置(2-θ°)。

当在本文中使用时，术语“溶剂化物”是指包含本公开的化合物的一个或多个分子，并在晶体点阵中以化学计算或非化学计算量并入了一种或多种溶剂的一个或多个分子的固态形式。式(I)化合物的形式2是一种丙酮溶剂化物。

当在本文中使用时，“工艺杂质”是指从例如不想要的反应途径产生的不想要的化学实体。在某些实施方式中，工艺杂质的存在或量通过LC来确定。

本文中的“分离”是指将第一组分(例如形式1)与其他组分分开。所述术语涵盖了部分分离，即其中所述第一组分与某些但不是所有的其他组分分开。换句话说，当部分分离时，所述第一组分相对于其他组分的浓度提高。

当在本文中使用时，“提高的合成得率”是指所需化合物的得率与例如不同反应中同一化合物的合成得率相比更高。反应序列的特定产物的得率可以通过用得到的材料的量除以所述特定产物的理论产量来确定。

当在本文中用于修饰载体、介质和/或赋形剂时，“可药用的”分别是指无毒性载体、介质和/或赋形剂，其不破坏用其配制的化合物的药理活性。

当在本文中使用时，当在考虑到由于实验方差以及也由于使用的测量条件造成的峰位置的可能变化但不考虑峰的幅度(定量或相对)强度的情况下，X-射线粉末衍射图与本文中的一个或多个图中的X-射线粉末衍射图相同时，它“基本上如所述图中所示”。

当在本文中使用时，术语“LC”意味着液相色谱，并且包括“HPLC”和“UPLC”，它们分别是指高效液相色谱和超高效液相色谱。

式(I)化合物的形式1

在某些实施方式中，本文中公开的式(I)化合物是本文中被称为“形式1”的低结晶固体。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1是基本上纯的。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1的特征在于x-射线粉末衍射图基本上如图2、图4、图6、图7、图11、图13、图14、图16、图17、图18、图19、图20、图21、图22、图23、图25、图26、图28、图29、图30、图31、图32、图33、图34、图35、图36、图37、图38、图39、图40、图41、图42、图43、图44、图45、图46、图47、图48、图50、图51、图52、图53、图56、图57、图58、图59、图63、图72和/或图75中所示。

在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1是至少75％纯、至少80％纯、至少85％纯、至少90％纯、至少91％纯、至少92％纯、至少93％纯、至少94％纯、至少95％纯、至少96％纯、至少97％纯、至少98％纯或至少99％纯的。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1是至少95％纯的。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1是至少98％纯的。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1是75％纯、80％纯、85％纯、90％纯、91％纯、92％纯、93％纯、94％纯、95％纯、96％纯、97％纯、98％纯或99％纯的。在某些实施方式中，形式1的纯度通过LC来确定。

在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1的特征在于x-射线粉末衍射图在选自6.2、11.1、12.5、13.6、15.3、18.5、19.3、19.8、20.9、22.1、24.4、25.0、27.2、27.8和31.2中的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个或至少十五个2θ值±0.2处具有信号。

在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1的特征在于x-射线粉末衍射图在选自6.2、11.1、12.5、13.6、15.3、18.5、19.3、19.8、20.9、22.1、24.4、25.0、27.2、27.8和31.2中的至少一个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1的特征在于x-射线粉末衍射图在选自6.2、11.1、12.5、13.6、15.3、18.5、19.3、19.8、20.9、22.1、24.4、25.0、27.2、27.8和31.2中的至少两个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1的特征在于x-射线粉末衍射图在选自6.2、11.1、12.5、13.6、15.3、18.5、19.3、19.8、20.9、22.1、24.4、25.0、27.2、27.8和31.2中的至少三个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1的特征在于x-射线粉末衍射图在选自6.2、11.1、12.5、13.6、15.3、18.5、19.3、19.8、20.9、22.1、24.4、25.0、27.2、27.8和31.2中的至少四个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1的特征在于x-射线粉末衍射图在选自6.2、11.1、12.5、13.6、15.3、18.5、19.3、19.8、20.9、22.1、24.4、25.0、27.2、27.8和31.2中的至少五个2θ值±0.2处具有信号。

在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1的特征在于x-射线粉末衍射图在选自6.2、11.1、12.5、13.6、15.3、18.5、19.3、19.8、20.9、22.1、24.4、25.0、27.2、27.8和31.2中的至少六个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1的特征在于x-射线粉末衍射图在选自6.2、11.1、12.5、13.6、15.3、18.5、19.3、19.8、20.9、22.1、24.4、25.0、27.2、27.8和31.2中的至少七个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1的特征在于x-射线粉末衍射图在选自6.2、11.1、12.5、13.6、15.3、18.5、19.3、19.8、20.9、22.1、24.4、25.0、27.2、27.8和31.2中的至少八个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1的特征在于x-射线粉末衍射图在选自6.2、11.1、12.5、13.6、15.3、18.5、19.3、19.8、20.9、22.1、24.4、25.0、27.2、27.8和31.2中的至少九个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1的特征在于x-射线粉末衍射图在选自6.2、11.1、12.5、13.6、15.3、18.5、19.3、19.8、20.9、22.1、24.4、25.0、27.2、27.8和31.2中的至少十个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1的特征在于x-射线粉末衍射图在选自6.2、11.1、12.5、13.6、15.3、18.5、19.3、19.8、20.9、22.1、24.4、25.0、27.2、27.8和31.2中的至少十一个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1的特征在于x-射线粉末衍射图在选自6.2、11.1、12.5、13.6、15.3、18.5、19.3、19.8、20.9、22.1、24.4、25.0、27.2、27.8和31.2中的至少十二个2θ值±0.2处具有信号。

在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1的特征在于x-射线粉末衍射图在选自6.2、11.1、12.5、13.6、15.3、18.5、19.3、19.8、20.9、22.1、24.4、25.0、27.2、27.8和31.2中的至少十三个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1的特征在于x-射线粉末衍射图在选自6.2、11.1、12.5、13.6、15.3、18.5、19.3、19.8、20.9、22.1、24.4、25.0、27.2、27.8和31.2中的至少十四个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1的特征在于x-射线粉末衍射图在包含6.2、11.1、12.5、13.6、15.3、18.5、19.3、19.8、20.9、22.1、24.4、25.0、27.2、27.8和31.2的十五个2θ值±0.2处具有信号。

在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1的特征在于x-射线粉末衍射图在选自3.6、6.1、10.9、12.5、19.3、20.8、24.5和27.3中的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个或至少八个2θ值±0.2处具有信号。

在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1的特征在于x-射线粉末衍射图在选自3.6、6.1、10.9、12.5、19.3、20.8、24.5和27.3中的至少一个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1的特征在于x-射线粉末衍射图在选自3.6、6.1、10.9、12.5、19.3、20.8、24.5和27.3中的至少两个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1的特征在于x-射线粉末衍射图在选自3.6、6.1、10.9、12.5、19.3、20.8、24.5和27.3中的至少三个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1的特征在于x-射线粉末衍射图在选自3.6、6.1、10.9、12.5、19.3、20.8、24.5和27.3中的至少四个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1的特征在于x-射线粉末衍射图在选自3.6、6.1、10.9、12.5、19.3、20.8、24.5和27.3中的至少五个2θ值±0.2处具有信号。

在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1的特征在于x-射线粉末衍射图在选自3.6、6.1、10.9、12.5、19.3、20.8、24.5和27.3中的至少六个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1的特征在于x-射线粉末衍射图在选自3.6、6.1、10.9、12.5、19.3、20.8、24.5和27.3中的至少七个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1的特征在于x-射线粉末衍射图在包含3.6、6.1、10.9、12.5、19.3、20.8、24.5和27.3的八个2θ值±0.2处具有信号。

在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1的特征在于x-射线粉末衍射图在选自6.1、11.4、12.4、19.8、21.3、22.8、25.1和28.4中的的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个或至少八个2θ值±0.2处具有信号。

在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1的特征在于x-射线粉末衍射图在选自6.1、11.4、12.4、19.8、21.3、22.8、25.1和28.4中的至少一个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1的特征在于x-射线粉末衍射图在选自6.1、11.4、12.4、19.8、21.3、22.8、25.1和28.4中的至少两个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1的特征在于x-射线粉末衍射图在选自6.1、11.4、12.4、19.8、21.3、22.8、25.1和28.4中的至少三个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1的特征在于x-射线粉末衍射图在选自6.1、11.4、12.4、19.8、21.3、22.8、25.1和28.4中的至少四个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1的特征在于x-射线粉末衍射图在选自6.1、11.4、12.4、19.8、21.3、22.8、25.1和28.4中的至少五个2θ值±0.2处具有信号。

在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1的特征在于x-射线粉末衍射图在选自6.1、11.4、12.4、19.8、21.3、22.8、25.1和28.4中的至少六个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1的特征在于x-射线粉末衍射图在选自6.1、11.4、12.4、19.8、21.3、22.8、25.1和28.4中的至少七个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1的特征在于x-射线粉末衍射图在包含6.1、11.4、12.4、19.8、21.3、22.8、25.1和28.4的八个2θ值±0.2处具有信号。

在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1的特征在于x-射线粉末衍射图在选自6.1、21.3和22.8中的至少一个、至少两个或至少三个2θ值±0.2处具有信号。

在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1的特征在于x-射线粉末衍射图在选自6.1、21.3和22.8中的至少一个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1的特征在于x-射线粉末衍射图在选自6.1、21.3和22.8中的至少两个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1的特征在于x-射线粉末衍射图在包含6.1、21.3和22.8的三个2θ值±0.2处具有信号。

在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1可以通过将至少一种溶剂、至少一种反溶剂和式(I)化合物的混合物冷却来产生。在某些实施方式中，将所述混合物从60℃冷却至-15℃。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是2,2,2-三氟乙醇。在某些实施方式中，所述至少一种反溶剂选自丙酮、乙腈、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、甲乙酮、2-甲基四氢呋喃、2-丙醇、四氢呋喃和甲苯。

在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇，并且所述至少一种反溶剂是乙腈。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇，并且所述至少一种反溶剂是乙醇。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇，并且所述至少一种反溶剂是甲醇。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇，并且所述至少一种反溶剂是甲乙酮。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇，并且所述至少一种反溶剂是甲苯。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是2,2,2-三氟乙醇，并且所述至少一种反溶剂是丙酮。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是2,2,2-三氟乙醇，并且所述至少一种反溶剂是乙腈。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是2,2,2-三氟乙醇，并且所述至少一种反溶剂是乙醇。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是2,2,2-三氟乙醇，并且所述至少一种反溶剂是乙酸乙酯。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是2,2,2-三氟乙醇，并且所述至少一种反溶剂是甲醇。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是2,2,2-三氟乙醇，并且所述至少一种反溶剂是甲乙酮。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是2,2,2-三氟乙醇，并且所述至少一种反溶剂是2-甲基四氢呋喃。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是2,2,2-三氟乙醇，并且所述至少一种反溶剂是2-丙醇。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是2,2,2-三氟乙醇，并且所述至少一种反溶剂是四氢呋喃。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是2,2,2-三氟乙醇，并且所述至少一种反溶剂是甲苯。

在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1通过将至少一种溶剂蒸发来产生。在某些实施方式中，所述蒸发在室温下进行。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是2,2,2-三氟乙醇。

在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1通过将至少一种溶剂和式(I)化合物的混合物悬浮来产生。在某些实施方式中，所述混合物在室温下悬浮。在某些实施方式中，所述混合物在55℃悬浮。在某些实施方式中，将所述混合物悬浮7天。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂选自丙酮、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、二乙醚、甲醇、甲乙酮、2-甲基四氢呋喃、2-丙醇、四氢呋喃、甲苯、水、丙酮/水(95/5，v/v)、乙醇/水(95/5，v/v)和THF/水(95/5，v/v)。

在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是丙酮，并将所述混合物在55℃悬浮7天。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是乙腈，并将所述混合物在室温悬浮7天。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是乙腈，并将所述混合物在55℃悬浮7天。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是氯仿，并将所述混合物在室温悬浮7天。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是二氯甲烷，并将所述混合物在室温悬浮7天。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是二噁烷，并将所述混合物在室温悬浮7天。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是N,N-二甲基甲酰胺，并将所述混合物在室温悬浮7天。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是N,N-二甲基甲酰胺，并将所述混合物在55℃悬浮7天。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是二甲基亚砜，并将所述混合物在室温悬浮7天。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是乙醇，并将所述混合物在室温悬浮7天。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是乙醇，并将所述混合物在55℃悬浮7天。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是乙酸乙酯，并将所述混合物在室温悬浮7天。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是乙酸乙酯，并将所述混合物在55℃悬浮7天。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是二乙醚，并将所述混合物在室温悬浮7天。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是二乙醚，并将所述混合物在55℃悬浮7天。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是甲醇，并将所述混合物在室温悬浮7天。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是甲醇，并将所述混合物在55℃悬浮7天。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是甲乙酮，并将所述混合物在室温悬浮7天。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是甲乙酮，并将所述混合物在55℃悬浮7天。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是2-甲基四氢呋喃，并将所述混合物在室温悬浮7天。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是2-丙醇，并将所述混合物在室温悬浮7天。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是四氢呋喃，并将所述混合物在55℃悬浮7天。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是甲苯，并将所述混合物在室温悬浮7天。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是水，并将所述混合物在室温悬浮7天。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是水，并将所述混合物在55℃悬浮7天。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是乙腈/水(95/5，v/v)，并将所述混合物在室温悬浮7天。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是乙醇/水(95/5，v/v)，并将所述混合物在室温悬浮7天。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是四氢呋喃/水(95/5，v/v)，并将所述混合物在室温悬浮7天。

在某些实施方式中，式(I)化合物的形式1通过将式(I)化合物加热来产生。在某些实施方式中，所述式(I)化合物被加热到至少100℃、至少110℃、至少120℃、至少130℃、至少140℃、至少150℃或至少160℃至低于250℃。在某些实施方式中，将所述式(I)化合物在100℃、110℃、120℃、130℃、140℃、150℃或160℃加热。在某些实施方式中，将所述式(I)化合物在145℃加热。在某些实施方式中，将所述式(I)化合物加热至少10秒、至少20秒、至少30秒、至少40秒、至少50秒、至少60秒、至少70秒、至少80秒、至少90秒、至少100秒、至少110秒、至少120秒、至少150秒、至少180秒、至少210秒、至少240秒、至少270秒、至少5分钟、至少6分钟、至少7分钟、至少8分钟、至少9分钟或至少10分钟到少于15分钟。在某些实施方式中，将所述式(I)化合物加热10秒、20秒、30秒、40秒、50秒、60秒、70秒、80秒、90秒、100秒、110秒、120秒、150秒、180秒、210秒、240秒、270秒、5分钟、6分钟、7分钟、8分钟、9分钟或10分钟。在某些实施方式中，将所述式(I)化合物加热1分钟。

在某些实施方式中，本文中提供了一种包含式(I)化合物的药物组合物，所述药物组合物通过将式(I)化合物的形式1与选自可药用载体、可药用介质和可药用赋形剂的至少一种另外的组分结合而形成。在某些实施方式中，本文中提供了一种由式(I)化合物构成的药物组合物，所述药物组合物通过将式(I)化合物的形式1与选自可药用载体、可药用介质和可药用赋形剂的至少一种另外的组分结合而形成。在某些实施方式中，本文中提供了一种基本上由式(I)化合物构成的药物组合物，所述药物组合物通过将式(I)化合物的形式1与选自可药用载体、可药用介质和可药用赋形剂的至少一种另外的组分结合而形成。

式(I)化合物的形式2

在某些实施方式中，本文中公开的式(I)化合物采取结晶固体的形式。在某些实施方式中，本文中公开的式(I)化合物采取形式2的形式。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图基本上如图54、图55、图68和/或图69中所示。

在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2是至少75％纯、至少80％纯、至少85％纯、至少90％纯、至少91％纯、至少92％纯、至少93％纯、至少94％纯、至少95％纯、至少96％纯、至少97％纯、至少98％纯或至少99％纯的。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2是至少95％纯的。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2是至少98％纯的。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2是75％纯、80％纯、85％纯、90％纯、91％纯、92％纯、93％纯、94％纯、95％纯、96％纯、97％纯、98％纯或99％纯的。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2是95％纯的。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2是98％纯的。在某些实施方式中，所述形式2的纯度通过LC来确定。

在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6、10.2、10.6、11.3、12.4、13.2、15.1、17.0、17.7、19.0、19.8、20.4、22.3、23.3、24.9、26.1、27.4和28.4中的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个、至少十五个、至少十六个、至少十七个、至少十八个或十九个2θ值±0.2处具有信号。

在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6、10.2、10.6、11.3、12.4、13.2、15.1、17.0、17.7、19.0、19.8、20.4、22.3、23.3、24.9、26.1、27.4和28.4中的至少一个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6、10.2、10.6、11.3、12.4、13.2、15.1、17.0、17.7、19.0、19.8、20.4、22.3、23.3、24.9、26.1、27.4和28.4中的至少两个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6、10.2、10.6、11.3、12.4、13.2、15.1、17.0、17.7、19.0、19.8、20.4、22.3、23.3、24.9、26.1、27.4和28.4中的至少三个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6、10.2、10.6、11.3、12.4、13.2、15.1、17.0、17.7、19.0、19.8、20.4、22.3、23.3、24.9、26.1、27.4和28.4中的至少四个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6、10.2、10.6、11.3、12.4、13.2、15.1、17.0、17.7、19.0、19.8、20.4、22.3、23.3、24.9、26.1、27.4和28.4中的至少五个2θ值±0.2处具有信号。

在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6、10.2、10.6、11.3、12.4、13.2、15.1、17.0、17.7、19.0、19.8、20.4、22.3、23.3、24.9、26.1、27.4和28.4中的至少六个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6、10.2、10.6、11.3、12.4、13.2、15.1、17.0、17.7、19.0、19.8、20.4、22.3、23.3、24.9、26.1、27.4和28.4中的至少七个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6、10.2、10.6、11.3、12.4、13.2、15.1、17.0、17.7、19.0、19.8、20.4、22.3、23.3、24.9、26.1、27.4和28.4中的至少八个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6、10.2、10.6、11.3、12.4、13.2、15.1、17.0、17.7、19.0、19.8、20.4、22.3、23.3、24.9、26.1、27.4和28.4中的至少九个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6、10.2、10.6、11.3、12.4、13.2、15.1、17.0、17.7、19.0、19.8、20.4、22.3、23.3、24.9、26.1、27.4和28.4中的至少十个2θ值±0.2处具有信号。

在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6、10.2、10.6、11.3、12.4、13.2、15.1、17.0、17.7、19.0、19.8、20.4、22.3、23.3、24.9、26.1、27.4和28.4中的至少十一个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6、10.2、10.6、11.3、12.4、13.2、15.1、17.0、17.7、19.0、19.8、20.4、22.3、23.3、24.9、26.1、27.4和28.4中的至少十二个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6、10.2、10.6、11.3、12.4、13.2、15.1、17.0、17.7、19.0、19.8、20.4、22.3、23.3、24.9、26.1、27.4和28.4中的至少十三个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6、10.2、10.6、11.3、12.4、13.2、15.1、17.0、17.7、19.0、19.8、20.4、22.3、23.3、24.9、26.1、27.4和28.4中的至少十四个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6、10.2、10.6、11.3、12.4、13.2、15.1、17.0、17.7、19.0、19.8、20.4、22.3、23.3、24.9、26.1、27.4和28.4中的至少十五个2θ值±0.2处具有信号。

在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6、10.2、10.6、11.3、12.4、13.2、15.1、17.0、17.7、19.0、19.8、20.4、22.3、23.3、24.9、26.1、27.4和28.4中的至少十六个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6、10.2、10.6、11.3、12.4、13.2、15.1、17.0、17.7、19.0、19.8、20.4、22.3、23.3、24.9、26.1、27.4和28.4中的至少十七个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6、10.2、10.6、11.3、12.4、13.2、15.1、17.0、17.7、19.0、19.8、20.4、22.3、23.3、24.9、26.1、27.4和28.4中的至少十八个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在包含5.6、7.6、10.2、10.6、11.3、12.4、13.2、15.1、17.0、17.7、19.0、19.8、20.4、22.3、23.3、24.9、26.1、27.4和28.4的十九个2θ值±0.2处具有信号。

在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6、10.2、10.6、12.4、15.1、17.0和17.7中的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个或八个2θ值±0.2处具有信号。

在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6、10.2、10.6、12.4、15.1、17.0和17.7中的至少一个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6、10.2、10.6、12.4、15.1、17.0和17.7中的至少两个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6、10.2、10.6、12.4、15.1、17.0和17.7中的至少三个2θ值±0.2处具有信号。

在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6、10.2、10.6、12.4、15.1、17.0和17.7中的至少四个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，所述式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6、10.2、10.6、12.4、15.1、17.0和17.7中的至少五个2θ值±0.2处具有信号。

在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6、10.2、10.6、12.4、15.1、17.0和17.7中的至少六个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6、10.2、10.6、12.4、15.1、17.0和17.7中的至少七个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在包含5.6、7.6、10.2、10.6、12.4、15.1、17.0和17.7的八个2θ值±0.2处具有信号。

在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6、10.2、10.6、12.4、15.1和17.7中的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或七个2θ值±0.2处具有信号。

在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6、10.2、10.6、12.4、15.1和17.7中的至少一个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6、10.2、10.6、12.4、15.1和17.7中的至少两个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6、10.2、10.6、12.4、15.1和17.7中的至少三个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6、10.2、10.6、12.4、15.1和17.7中的至少四个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6、10.2、10.6、12.4、15.1和17.7中的至少五个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6、10.2、10.6、12.4、15.1和17.7中的至少六个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在包含5.6、7.6、10.2、10.6、12.4、15.1和17.7的七个2θ值±0.2处具有信号。

在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6、10.2、10.6和12.4中的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个或五个2θ值±0.2处具有信号。

在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6、10.2、10.6和12.4中的至少一个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6、10.2、10.6和12.4中的至少两个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6、10.2、10.6和12.4中的至少三个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6、10.2、10.6和12.4中的至少四个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在包含5.6、7.6、10.2、10.6和12.4的五个2θ值±0.2处具有信号。

在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6和12.4中的至少一个、至少两个、三个2θ值±0.2处具有信号。

在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6和12.4中的至少一个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6和12.4中的至少两个2θ值±0.2处具有信号。在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2的特征在于x-射线粉末衍射图在包含5.6、7.6和12.4的三个2θ值±0.2处具有信号。

在某些实施方式中，式(I)化合物的形式2通过将包含至少一种溶剂和式(I)化合物的混合物悬浮来产生。在某些实施方式中，将所述混合物在室温下悬浮。在某些实施方式中，将所述混合物在至少10℃、至少20℃、至少30℃、至少40℃、至少50℃或至少60℃至低于250℃下悬浮。在某些实施方式中，将所述混合物在10℃、20℃、30℃、40℃、50℃或60℃下悬浮。在某些实施方式中，将所述混合物在55℃下悬浮。在某些实施方式中，将所述混合物悬浮至少15分钟、至少30分钟、至少45分钟、至少1小时、至少2小时、至少3小时、至少4小时、至少5小时、至少6小时、至少7小时、至少8小时、至少12小时、至少16小时、至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少15天或至少1个月到少于6个月。在某些实施方式中，将所述混合物悬浮7天。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是丙酮。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是丙酮，并将所述混合物在室温悬浮7天。

在某些实施方式中，本文中提供了一种包含式(I)化合物的药物组合物，所述药物组合物通过将式(I)化合物的形式2与选自可药用载体、可药用介质和可药用赋形剂的至少一种另外的组分结合而形成。在某些实施方式中，本文中提供了一种由式(I)化合物构成的药物组合物，所述药物组合物通过将式(I)化合物的形式2与选自可药用载体、可药用介质和可药用赋形剂的至少一种另外的组分结合而形成。在某些实施方式中，本文中提供了一种基本上由式(I)化合物构成的药物组合物，所述药物组合物通过将式(I)化合物的形式2与选自可药用载体、可药用介质和可药用赋形剂的至少一种另外的组分结合而形成。

式(I)化合物的非晶态固体形式

在某些实施方式中，本文中公开的式(I)化合物采取非晶态固体的形式。在某些实施方式中，所述式(I)化合物的非晶态固体形式是基本上纯的。在某些实施方式中，所述式(I)化合物的非晶态固体形式的纯度通过LC来确定。在某些实施方式中，所述式(I)化合物的非晶态固体形式的特征在于x-射线粉末衍射图基本上如图1、图3、图5、图8、图9、图10、图12、图15、图24、图27和/或图49中所示。

在某些实施方式中，式(I)化合物的非晶态固体形式通过将溶剂、反溶剂和式(I)化合物的加热的混合物冷却来产生。在某些实施方式中，将所述混合物从60℃冷却至-15℃。在某些实施方式中，所述溶剂是1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇。在某些实施方式中，所述溶剂是2,2,2-三氟乙醇。在某些实施方式中，所述反溶剂选自丙酮、二噁烷、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、2-丙醇、四氢呋喃、水及其混合物。在某些实施方式中，所述溶剂是1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇，并且所述反溶剂是丙酮。在某些实施方式中，所述溶剂是1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇，并且所述反溶剂是二噁烷。在某些实施方式中，所述溶剂是1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇，并且所述反溶剂是乙酸乙酯。在某些实施方式中，所述溶剂是1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇，并且所述反溶剂是2-甲基四氢呋喃。在某些实施方式中，所述溶剂是1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇，并且所述反溶剂是2-丙醇。在某些实施方式中，所述溶剂是1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇，并且所述反溶剂是四氢呋喃。在某些实施方式中，所述溶剂是1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇，并且所述反溶剂是水。在某些实施方式中，所述溶剂是2,2,2-三氟乙醇，并且所述反溶剂是二噁烷。在某些实施方式中，所述溶剂是2,2,2-三氟乙醇，并且所述反溶剂是水。

在某些实施方式中，式(I)化合物的非晶态固体形式通过将至少一种溶剂和式(I)化合物的混合物悬浮来产生。在某些实施方式中，将所述混合物在室温下悬浮。在某些实施方式中，将所述混合物悬浮7天。在某些实施方式中，所述溶剂是乙腈。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂是四氢呋喃。

在某些实施方式中，本文中提供了一种包含式(I)化合物的药物组合物，所述药物组合物通过将式(I)化合物的非晶态固体形式与选自可药用载体、可药用介质和可药用赋形剂的至少一种另外的组分结合而形成。在某些实施方式中，本文中提供了一种由式(I)化合物构成的药物组合物，所述药物组合物通过将式(I)化合物的非晶态固体形式与选自可药用载体、可药用介质和可药用赋形剂的至少一种另外的组分结合而形成。在某些实施方式中，本文中提供了一种基本上由式(I)化合物构成的药物组合物，所述药物组合物通过将式(I)化合物的非晶态固体形式与选自可药用载体、可药用介质和可药用赋形剂的至少一种另外的组分结合而形成。

制造式(I)化合物的方法

在某些实施方式中，本文中提供了一种制造式(I)化合物的方法，所述方法包括将式(I)化合物悬浮在溶剂混合物中，所述溶剂混合物包含水和选自乙腈、异丙醇、丙酮、乙醇和四氢呋喃的至少一种第一溶剂。在某些实施方式中，所述至少一种第一溶剂是乙腈。在某些实施方式中，所述至少一种第一溶剂是乙醇。在某些实施方式中，所述至少一种第一溶剂是四氢呋喃。

在某些实施方式中，所述至少一种第一溶剂的体积与水的体积之比在99/1至1/99的范围内。在某些实施方式中，所述至少一种第一溶剂的体积与水的体积之比为1/1。在某些实施方式中，所述至少一种第一溶剂的体积与水的体积之比为95/5。

在某些实施方式中，所述方法还包括将式Int-3的化合物：其中X选自F、Cl、Br和I，与式Int-2的化合物：结合，以形成式(I)化合物。在某些实施方式中，所述式Int-3的化合物与式Int-2的化合物的结合在苯、二甲苯、乙腈、四氢呋喃、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯和/或吡啶中进行。在某些实施方式中，所述式Int-3的化合物与式Int-2的化合物的结合在甲苯中进行。

在某些实施方式中，所述方法还包括将式Int-1的化合物：其中X选自F、Cl、Br和I，与式Int-2的化合物结合，以形成所述式Int-3的化合物。在某些实施方式中，所述方法在二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、三乙胺和/或N,N-二异丙基乙胺中进行。

在某些实施方式中，在将所述式Int-1的化合物与式Int-2的化合物结合之前，将所述式Int-1的化合物重结晶。

在某些实施方式中，相对于不包括将式(I)化合物悬浮在包含至少一种第一溶剂和水的溶剂混合物中的制造式(I)化合物的方法，本发明的方法导致得率提高。在某些实施方式中，相对于不包括将式(I)化合物悬浮在包含至少一种第一溶剂和水的溶剂混合物中的制造式(I)化合物的方法，本发明的方法导致式(I)化合物的组合物中的工艺杂质更少。

在某些实施方式中，相对于不包括将式(I)化合物悬浮在包含水和选自乙腈、异丙醇、丙酮、乙醇和四氢呋喃的至少一种第一溶剂的溶剂混合物中的制造式(I)化合物的方法，本发明的方法导致包含式(I)化合物的组合物中工艺杂质的数目更少。在某些实施方式中，本发明的方法导致工艺杂质减少至少一种、工艺杂质减少至少两种、工艺杂质减少至少三种、工艺杂质减少至少四种、工艺杂质减少至少五种、工艺杂质减少至少六种、工艺杂质减少至少七种、工艺杂质减少至少八种、工艺杂质减少至少九种、工艺杂质减少至少十种、工艺杂质减少至少十一种、工艺杂质减少至少十二种、工艺杂质减少至少十三种、工艺杂质减少至少十四种或工艺杂质减少至少十五种。在某些实施方式中，相对于不包括将式(I)化合物悬浮在包含水和选自乙腈、异丙醇、丙酮、乙醇和四氢呋喃的至少一种第一溶剂的溶剂混合物中的制造式(I)化合物的方法，本发明的方法导致工艺杂质减少一种、工艺杂质减少两种、工艺杂质减少三种、工艺杂质减少四种、工艺杂质减少五种、工艺杂质减少六种、工艺杂质减少七种、工艺杂质减少八种、工艺杂质减少九种、工艺杂质减少十种、工艺杂质减少十一种、工艺杂质减少十二种、工艺杂质减少十三种、工艺杂质减少十四种或工艺杂质减少十五种。在某些实施方式中，本发明的方法导致工艺杂质减少至少一种、工艺杂质减少至少两种、工艺杂质减少至少三种、工艺杂质减少至少四种或工艺杂质减少至少五种。在某些实施方式中，本发明的方法导致工艺杂质减少至少一种。在某些实施方式中，本发明的方法导致工艺杂质减少至少两种。在某些实施方式中，本发明的方法导致工艺杂质减少至少三种。在某些实施方式中，本发明的方法导致工艺杂质减少至少四种。在某些实施方式中，本发明的方法导致工艺杂质减少至少五种。

在某些实施方式中，相对于不包括将式(I)化合物悬浮在包含水和选自乙腈、异丙醇、丙酮、乙醇和四氢呋喃的第一溶剂的溶剂混合物中的制造式(I)化合物的方法，本发明的方法导致包含式(I)化合物的组合物中工艺杂质浓度降低。在某些实施方式中，本发明的方法导致工艺杂质浓度低于25％、低于22.5％、低于20％、低于17.5％、低于15％、低于14％、低于13％、低于12％、低于11％、低于10％、低于9.5％、低于9％、低于8.5％、低于8％、低于7.5％、低于7％、低于6.5％、低于6％、低于5.5％、低于5％、低于4.75％、低于4.5％、低于4.25％、低于4％、低于3.75％、低于3.5％、低于3.25％、低于3％、低于2.9％、低于2.8％、低于2.7％、低于2.6％、低于2.5％、低于2.4％、低于2.3％、低于2.2％、低于2.1％、低于2％、低于1.9％、低于1.8％、低于1.7％、低于1.6％、低于1.5％、低于1.4％、低于1.3％、低于1.2％、低于1.1％、低于1％、低于0.9％、低于0.8％、低于0.75％、低于0.7％、低于0.65％、低于0.6％、低于0.55％、低于0.5％、低于0.45％、低于0.4％、低于0.35％、低于0.3％、低于0.25％、低于0.2％、低于0.15％、低于0.1％或低于0.05％。在某些实施方式中，所述工艺杂质浓度通过LC来确定。

在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于15％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于12.5％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于10％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于7.5％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于5％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于4％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于3％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于2％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于1.5％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于1％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于0.75％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于0.5％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于0.35％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于0.25％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于0.15％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于0.1％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于0.05％。

提高式(I)化合物的合成得率的方法

在某些实施方式中，本文中提供了一种提高式(I)化合物的合成得率的方法，所述方法包括将式(I)化合物悬浮在包含水和选自乙腈、异丙醇、丙酮、乙醇和四氢呋喃的至少一种第一溶剂的溶剂混合物中。在某些实施方式中，所述至少一种第一溶剂是乙腈。在某些实施方式中，所述至少一种第一溶剂是乙醇。在某些实施方式中，所述至少一种第一溶剂是四氢呋喃。

在某些实施方式中，所述至少一种第一溶剂的体积与水的体积之比在99/1至1/99的范围内。在某些实施方式中，所述至少一种第一溶剂的体积与水的体积之比为1/1。在某些实施方式中，所述至少一种第一溶剂的体积与水的体积之比为95/5。

在某些实施方式中，所述方法还包括将式Int-3的化合物：其中X选自F、Cl、Br和I，与式Int-2的化合物：结合，以形成所述式(I)化合物。在某些实施方式中，所述式Int-3的化合物与式Int-2的化合物的结合在苯、二甲苯、乙腈、四氢呋喃、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯和/或吡啶中进行。在某些实施方式中，所述式Int-3的化合物与式Int-2的化合物的结合在甲苯中进行。

在某些实施方式中，所述方法还包括将式Int-1的化合物：其中X选自F、Cl、Br和I，与所述式Int-2的化合物结合，以形成所述式Int-3的化合物。在某些实施方式中，所述方法在二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、三乙胺和/或N,N-二异丙基乙胺中进行。

在某些实施方式中，在将所述式Int-1的化合物与式Int-2的化合物结合之前，将所述式Int-1的化合物重结晶。

在某些实施方式中，相对于不包括将式(I)化合物悬浮在包含水和选自乙腈、异丙醇、丙酮、乙醇和四氢呋喃的至少一种第一溶剂的溶剂混合物中的制造式(I)化合物的方法，本发明的方法导致包含式(I)化合物的组合物中工艺杂质的数目更少。在某些实施方式中，本发明的方法导致工艺杂质减少至少一种、工艺杂质减少至少两种、工艺杂质减少至少三种、工艺杂质减少至少四种、工艺杂质减少至少五种、工艺杂质减少至少六种、工艺杂质减少至少七种、工艺杂质减少至少八种、工艺杂质减少至少九种、工艺杂质减少至少十种、工艺杂质减少至少十一种、工艺杂质减少至少十二种、工艺杂质减少至少十三种、工艺杂质减少至少十四种或工艺杂质减少至少十五种。在某些实施方式中，相对于不包括将式(I)化合物悬浮在包含水和选自乙腈、异丙醇、丙酮、乙醇和四氢呋喃的至少一种第一溶剂的溶剂混合物中的制造式(I)化合物的方法，本发明的方法导致工艺杂质减少一种、工艺杂质减少两种、工艺杂质减少三种、工艺杂质减少四种、工艺杂质减少五种、工艺杂质减少六种、工艺杂质减少七种、工艺杂质减少八种、工艺杂质减少九种、工艺杂质减少十种、工艺杂质减少十一种、工艺杂质减少十二种、工艺杂质减少十三种、工艺杂质减少十四种或工艺杂质减少十五种。在某些实施方式中，本发明的方法导致工艺杂质减少至少一种、工艺杂质减少至少两种、工艺杂质减少至少三种、工艺杂质减少至少四种或工艺杂质减少至少五种。在某些实施方式中，本发明的方法导致工艺杂质减少至少一种。在某些实施方式中，本发明的方法导致工艺杂质减少至少两种。在某些实施方式中，本发明的方法导致工艺杂质减少至少三种。在某些实施方式中，本发明的方法导致工艺杂质减少至少四种。在某些实施方式中，本发明的方法导致工艺杂质减少至少五种。

在某些实施方式中，相对于不包括将式(I)化合物悬浮在包含水和选自乙腈、异丙醇、丙酮、乙醇和四氢呋喃的至少一种第一溶剂的溶剂混合物中的制造式(I)化合物的方法，本发明的方法导致包含式(I)化合物的组合物中工艺杂质浓度降低。在某些实施方式中，本发明的方法导致工艺杂质浓度低于25％、低于22.5％、低于20％、低于17.5％、低于15％、低于14％、低于13％、低于12％、低于11％、低于10％、低于9.5％、低于9％、低于8.5％、低于8％、低于7.5％、低于7％、低于6.5％、低于6％、低于5.5％、低于5％、低于4.75％、低于4.5％、低于4.25％、低于4％、低于3.75％、低于3.5％、低于3.25％、低于3％、低于2.9％、低于2.8％、低于2.7％、低于2.6％、低于2.5％、低于2.4％、低于2.3％、低于2.2％、低于2.1％、低于2％、低于1.9％、低于1.8％、低于1.7％、低于1.6％、低于1.5％、低于1.4％、低于1.3％、低于1.2％、低于1.1％、低于1％、低于0.9％、低于0.8％、低于0.75％、低于0.7％、低于0.65％、低于0.6％、低于0.55％、低于0.5％、低于0.45％、低于0.4％、低于0.35％、低于0.3％、低于0.25％、低于0.2％、低于0.15％、低于0.1％或低于0.05％。在某些实施方式中，所述工艺杂质浓度通过LC来确定。

在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于15％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于12.5％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于10％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于7.5％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于5％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于4％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于3％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于2％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于1.5％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于1％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于0.75％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于0.5％。

减少包含式(I)化合物的组合物中的工艺杂质的方法

在某些实施方式中，本文中提供了一种减少包含式(I)化合物的组合物中的工艺杂质的方法，所述方法包括将式(I)化合物悬浮在包含水和选自乙腈、异丙醇、丙酮、乙醇和四氢呋喃的至少一种第一溶剂的溶剂混合物中。在某些实施方式中，所述至少一种第一溶剂是乙腈。在某些实施方式中，所述至少一种第一溶剂是乙醇。在某些实施方式中，所述至少一种第一溶剂是四氢呋喃。

在某些实施方式中，所述至少一种第一溶剂的体积与水的体积之比在99/1至1/99的范围内。在某些实施方式中，所述至少一种第一溶剂的体积与水的体积之比为1/1。在某些实施方式中，所述至少一种第一溶剂的体积与水的体积之比为95/5。

在某些实施方式中，所述方法还包括将式Int-3的化合物：其中X选自F、Cl、Br和I，与式Int-2的化合物：结合，以形成所述式(I)化合物。在某些实施方式中，所述式Int-3的化合物与式Int-2的化合物的结合在苯、二甲苯、乙腈、四氢呋喃、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯和/或吡啶中进行。在某些实施方式中，所述式Int-3的化合物与式Int-2的化合物的结合在甲苯中进行。

在某些实施方式中，所述方法还包括将式Int-1的化合物：其中X选自F、Cl、Br和I，与所述式Int-2的化合物结合，以形成所述式Int-3的化合物。在某些实施方式中，所述方法在二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、三乙胺和/或N,N-二异丙基乙胺中进行。

在某些实施方式中，在将所述式Int-1的化合物与式Int-2的化合物结合之前，将所述式Int-1的化合物重结晶。

在某些实施方式中，相对于不包括将式(I)化合物悬浮在包含水和选自乙腈、异丙醇、丙酮、乙醇和四氢呋喃的第一溶剂的溶剂混合物中的制造式(I)化合物的方法，本发明的方法导致包含式(I)化合物的组合物中工艺杂质的数目更少。在某些实施方式中，本发明的方法导致工艺杂质减少至少一种、工艺杂质减少至少两种、工艺杂质减少至少三种、工艺杂质减少至少四种、工艺杂质减少至少五种、工艺杂质减少至少六种、工艺杂质减少至少七种、工艺杂质减少至少八种、工艺杂质减少至少九种、工艺杂质减少至少十种、工艺杂质减少至少十一种、工艺杂质减少至少十二种、工艺杂质减少至少十三种、工艺杂质减少至少十四种或工艺杂质减少至少十五种。在某些实施方式中，相对于不包括将式(I)化合物悬浮在包含水和选自乙腈、异丙醇、丙酮、乙醇和四氢呋喃的第一溶剂的溶剂混合物中的制造式(I)化合物的方法，本发明的方法导致工艺杂质减少一种、工艺杂质减少两种、工艺杂质减少三种、工艺杂质减少四种、工艺杂质减少五种、工艺杂质减少六种、工艺杂质减少七种、工艺杂质减少八种、工艺杂质减少九种、工艺杂质减少十种、工艺杂质减少十一种、工艺杂质减少十二种、工艺杂质减少十三种、工艺杂质减少十四种或工艺杂质减少十五种。在某些实施方式中，本发明的方法导致工艺杂质减少至少一种、工艺杂质减少至少两种、工艺杂质减少至少三种、工艺杂质减少至少四种或工艺杂质减少至少五种。在某些实施方式中，本发明的方法导致工艺杂质减少至少一种。在某些实施方式中，本发明的方法导致工艺杂质减少至少两种。在某些实施方式中，本发明的方法导致工艺杂质减少至少三种。在某些实施方式中，本发明的方法导致工艺杂质减少至少四种。在某些实施方式中，本发明的方法导致工艺杂质减少至少五种。

在某些实施方式中，相对于不包括将式(I)化合物悬浮在包含水和选自乙腈、异丙醇、丙酮、乙醇和四氢呋喃的至少一种第一溶剂的溶剂混合物中的制造式(I)化合物的方法，本发明的方法导致包含式(I)化合物的组合物中工艺杂质浓度降低。在某些实施方式中，本发明的方法导致工艺杂质浓度低于25％、低于22.5％、低于20％、低于17.5％、低于15％、低于14％、低于13％、低于12％、低于11％、低于10％、低于9.5％、低于9％、低于8.5％、低于8％、低于7.5％、低于7％、低于6.5％、低于6％、低于5.5％、低于5％、低于4.75％、低于4.5％、低于4.25％、低于4％、低于3.75％、低于3.5％、低于3.25％、低于3％、低于2.9％、低于2.8％、低于2.7％、低于2.6％、低于2.5％、低于2.4％、低于2.3％、低于2.2％、低于2.1％、低于2％、低于1.9％、低于1.8％、低于1.7％、低于1.6％、低于1.5％、低于1.4％、低于1.3％、低于1.2％、低于1.1％、低于1％、低于0.9％、低于0.8％、低于0.75％、低于0.7％、低于0.65％、低于0.6％、低于0.55％、低于0.5％、低于0.45％、低于0.4％、低于0.35％、低于0.3％、低于0.25％、低于0.2％、低于0.15％、低于0.1％或低于0.05％。在某些实施方式中，所述工艺杂质浓度通过LC来确定。

在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于15％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于12.5％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于10％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于7.5％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于5％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于4％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于3％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于2％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于1.5％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于1％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于0.75％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于0.5％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于0.35％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于0.25％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于0.15％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于0.1％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于0.05％。

制造式(I)化合物的形式1的方法

在某些实施方式中，本文中提供了一种制造式(I)化合物的形式1的方法，所述方法包括从包含式(I)化合物和至少一种溶剂的混合物中分离形式1。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂选自乙腈、氯仿、二氯甲烷、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、二乙醚、甲醇、甲乙酮、2-甲基-四氢呋喃、2-丙醇、四氢呋喃、甲苯和水。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂选自乙腈、乙醇、甲乙酮、四氢呋喃和水。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂包含第一溶剂和至少一种第二溶剂。在某些实施方式中，所述至少一种第一溶剂是乙腈，并且所述至少一种第二溶剂是水。

在某些实施方式中，所述至少一种第一溶剂的体积与所述至少一种第二溶剂的体积之比在99/1至1/99的范围内。在某些实施方式中，所述至少一种第一溶剂的体积与所述至少一种第二溶剂的体积之比在50/1至1/50的范围内。在某些实施方式中，所述至少一种第一溶剂的体积与所述至少一种第二溶剂的体积之比在25/1至1/25的范围内。在某些实施方式中，所述至少一种第一溶剂的体积与所述至少一种第二溶剂的体积之比在15/1至1/15的范围内。在某些实施方式中，所述至少一种第一溶剂的体积与所述至少一种第二溶剂的体积之比在10/1至1/10的范围内。在某些实施方式中，所述至少一种第一溶剂的体积与所述至少一种第二溶剂的体积之比在5/1至1/5的范围内。在某些实施方式中，所述至少一种第一溶剂的体积与所述至少一种第二溶剂的体积之比为1/1。

制造式(I)化合物的形式2的方法

在某些实施方式中，本文中提供了一种制造式(I)化合物的形式2的方法，所述方法包括从式(I)化合物和至少一种第一溶剂的混合物中分离形式2。在某些实施方式中，所述混合物还包含至少一种第二溶剂。在某些实施方式中，所述至少一种第一溶剂是丙酮。在某些实施方式中，所述至少一种第二溶剂是水。在某些实施方式中，所述至少一种第一溶剂是丙酮，并且所述至少一种第二溶剂是水。

在某些实施方式中，所述至少一种第一溶剂的体积与所述至少一种第二溶剂的体积之比在99/1至1/99的范围内。在某些实施方式中，所述至少一种第一溶剂的体积与所述至少一种第二溶剂的体积之比为95/5。

制造式(I)化合物的二乙酸盐的方法

在某些实施方式中，本文中提供了一种制造式(I)化合物的二乙酸盐的方法。

在某些实施方式中，所述方法包括将式Int-1的化合物：其中X选自F、Cl、Br和I，从溶剂例如二甲基乙酰胺重结晶。

在某些实施方式中，所述方法还包括将任选重结晶的式Int-1的化合物：其中X选自F、Cl、Br和I，与式Int-2的化合物：结合，以形成式Int-3的化合物：

其中X选自F、Cl、Br和I。在某些实施方式中，所述任选重结晶的式Int-1的化合物与式Int-2的化合物的结合在二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、三乙胺和/或N,N-二异丙基乙胺中进行。

在某些实施方式中，所述方法还包括将所述式Int-3的化合物：其中X选自F、Cl、Br和I，与式Int-2的化合物：结合，以形成式(I)化合物：在某些实施方式中，所述式Int-3的化合物与式Int-2的化合物的结合在苯、二甲苯、乙腈、四氢呋喃、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯和/或吡啶中进行。在某些实施方式中，所述式Int-3的化合物与式Int-2的化合物的结合在甲苯中进行。

在某些实施方式中，所述方法还包括将式(I)化合物悬浮在包含水和选自乙腈、异丙醇、丙酮、乙醇和四氢呋喃的至少一种第一溶剂的溶剂混合物中。在某些实施方式中，所述至少一种第一溶剂是乙腈。在某些实施方式中，所述至少一种第一溶剂是乙醇。在某些实施方式中，所述至少一种第一溶剂是四氢呋喃.在某些实施方式中，所述至少一种第一溶剂的体积与水的体积之比在99/1至1/99的范围内。在某些实施方式中，所述至少一种第一溶剂的体积与水的体积之比为1/1。在某些实施方式中，所述至少一种第一溶剂的体积与水的体积之比为95/5。

在某些实施方式中，所述方法还包括将式(I)化合物与至少一种酸结合。在某些实施方式中，所述至少一种酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、延胡索酸、葡萄糖酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、棕榈酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸。在某些实施方式中，所述至少一种酸是乙酸。

在某些实施方式中，所述方法还包括将式(I)化合物的二乙酸盐、活性炭和至少一种溶剂结合。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂选自乙腈、乙醇、四氢呋喃和水。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂包含水和乙腈。在某些实施方式中，所述乙腈的体积与水的体积之比在99/1至1/99的范围内。在某些实施方式中，所述乙腈的体积与水的体积之比在75/1至1/75的范围内。在某些实施方式中，所述乙腈的体积与水的体积之比在50/1至1/50的范围内。在某些实施方式中，所述乙腈的体积与水的体积之比在25/1至1/25的范围内。在某些实施方式中，所述乙腈的体积与水的体积之比在15/1至1/15的范围内。在某些实施方式中，所述乙腈的体积与水的体积之比在10/1至1/10的范围内。在某些实施方式中，所述乙腈的体积与水的体积之比在5/1至1/5的范围内。在某些实施方式中，所述乙腈的体积与水的体积之比为1/1。

在某些实施方式中，所述方法还包括从包含式(I)化合物的二乙酸盐、活性炭和至少一种溶剂的混合物中分离式(I)化合物的二乙酸盐。在某些实施方式中，所述分离包括将所述混合物通过至少一种助滤剂过滤。在某些实施方式中，所述至少一种助滤剂选自硅藻土和至少一种膜滤器。在某些实施方式中，所述至少一种膜滤器具有0.1μm至1μm范围内的厚度。在某些实施方式中，所述至少一种膜滤器具有0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1μm的厚度。在某些实施方式中，所述至少一种膜滤器为0.2μm厚。

在某些实施方式中，本文中提供了一种制造式(I)化合物的二乙酸盐的方法，所述方法包括从包含所述式(I)化合物的二乙酸盐、活性炭和至少一种溶剂的混合物中分离所述式(I)化合物的二乙酸盐。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂选自乙腈、乙醇、四氢呋喃和水。在某些实施方式中，所述至少一种溶剂包含水和乙腈。在某些实施方式中，所述乙腈的体积与水的体积之比在99/1至1/99的范围内。在某些实施方式中，所述乙腈的体积与水的体积之比在75/1至1/75的范围内。在某些实施方式中，所述乙腈的体积与水的体积之比在50/1至1/50的范围内。在某些实施方式中，所述乙腈的体积与水的体积之比在25/1至1/25的范围内。在某些实施方式中，所述乙腈的体积与水的体积之比在15/1至1/15的范围内。在某些实施方式中，所述乙腈的体积与水的体积之比在10/1至1/10的范围内。在某些实施方式中，所述乙腈的体积与水的体积之比在5/1至1/5的范围内。在某些实施方式中，所述乙腈的体积与水的体积之比为1/1。

在某些实施方式中，所述分离包括将所述混合物通过至少一种助滤剂过滤。在某些实施方式中，所述至少一种助滤剂选自硅藻土和至少一种膜滤器。在某些实施方式中，所述至少一种膜滤器具有0.1μm至1μm范围内的厚度。在某些实施方式中，所述至少一种膜滤器具有0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm或1μm的厚度。在某些实施方式中，所述膜滤器为0.2μm厚。

在某些实施方式中，所述方法还包括将式(I)化合物与至少一种酸结合。在某些实施方式中，所述至少一种酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、延胡索酸、葡萄糖酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、棕榈酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸。在某些实施方式中，所述至少一种酸是乙酸。

在某些实施方式中，所述方法还包括将式(I)化合物悬浮在包含水和选自乙腈、异丙醇、丙酮、乙醇和四氢呋喃的至少一种第一溶剂的溶剂混合物中。在某些实施方式中，所述至少一种第一溶剂是乙腈。在某些实施方式中，所述至少一种第一溶剂是乙醇。在某些实施方式中，所述至少一种第一溶剂是四氢呋喃。

在某些实施方式中，所述至少一种第一溶剂的体积与水的体积之比在99/1至1/99的范围内。在某些实施方式中，所述至少一种第一溶剂的体积与水的体积之比为1/1。在某些实施方式中，所述至少一种第一溶剂的体积与水的体积之比为95/5。

在某些实施方式中，所述方法还包括将式Int-3的化合物：其中X选自F、Cl、Br和I，与式Int-2的化合物：结合，以形成所述式(I)化合物。在某些实施方式中，所述式Int-3的化合物与式Int-2的化合物的结合在苯、二甲苯、乙腈、四氢呋喃、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯和/或吡啶中进行。在某些实施方式中，所述式Int-3的化合物与式Int-2的化合物的结合在甲苯中进行。

在某些实施方式中，所述方法还包括将式Int-1的化合物：其中X选自F、Cl、Br和I，与所述式Int-2的化合物结合，以形成所述式Int-3的化合物。在某些实施方式中，所述式Int-1的化合物与式Int-2的化合物的结合在二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、三乙胺和/或N,N-二异丙基乙胺中进行。

在某些实施方式中，在将所述式Int-1的化合物与式Int-2的化合物结合之前，将所述式Int-1的化合物重结晶。

在某些实施方式中，相对于不包括将式(I)化合物悬浮在包含水和选自乙腈、异丙醇、丙酮、乙醇和四氢呋喃的至少一种第一溶剂的溶剂混合物中和/或从包含式(I)化合物的二乙酸盐、活性炭和至少一种溶剂的混合物中分离式(I)化合物的二乙酸盐的制造式(I)化合物的二乙酸盐的方法，本发明的方法导致得率提高。在某些实施方式中，相对于不包括将式(I)化合物悬浮在包含水和选自乙腈、异丙醇、丙酮、乙醇和四氢呋喃的至少一种第一溶剂的溶剂混合物中和/或从包含式(I)化合物的二乙酸盐、活性炭和至少一种溶剂的混合物中分离式(I)化合物的二乙酸盐的制造式(I)化合物的二乙酸盐的方法，本发明的方法导致包含式(I)化合物的二乙酸盐的组合物中工艺杂质的类型更少。

在某些实施方式中，相对于不包括从包含式(I)化合物的二乙酸盐、活性炭和至少一种溶剂的混合物中分离式(I)化合物的二乙酸盐的制造式(I)化合物的二乙酸盐的方法，本发明的方法导致包含式(I)化合物的二乙酸盐的组合物中工艺杂质的数目更少。在某些实施方式中，本发明的方法导致工艺杂质减少至少一种、工艺杂质减少至少两种、工艺杂质减少至少三种、工艺杂质减少至少四种、工艺杂质减少至少五种、工艺杂质减少至少六种、工艺杂质减少至少七种、工艺杂质减少至少八种、工艺杂质减少至少九种、工艺杂质减少至少十种、工艺杂质减少至少十一种、工艺杂质减少至少十二种、工艺杂质减少至少十三种、工艺杂质减少至少十四种或工艺杂质减少至少十五种。在某些实施方式中，相对于不包括将式(I)化合物悬浮在包含水和选自乙腈、异丙醇、丙酮、乙醇和四氢呋喃的第一溶剂的溶剂混合物中的制造式(I)化合物的方法，本发明的方法导致工艺杂质减少一种、工艺杂质减少两种、工艺杂质减少三种、工艺杂质减少四种、工艺杂质减少五种、工艺杂质减少六种、工艺杂质减少七种、工艺杂质减少八种、工艺杂质减少九种、工艺杂质减少十种、工艺杂质减少十一种、工艺杂质减少十二种、工艺杂质减少十三种、工艺杂质减少十四种或工艺杂质减少十五种。在某些实施方式中，所述方法导致工艺杂质减少至少一种、工艺杂质减少至少两种、工艺杂质减少至少三种、工艺杂质减少至少四种或工艺杂质减少至少五种。在某些实施方式中，本发明的方法导致工艺杂质减少至少一种。在某些实施方式中，本发明的方法导致工艺杂质减少至少两种。在某些实施方式中，本发明的方法导致工艺杂质减少至少三种。在某些实施方式中，本发明的方法导致工艺杂质减少至少四种。在某些实施方式中，本发明的方法导致工艺杂质减少至少五种。

在某些实施方式中，相对于不包括从包含式(I)化合物的二乙酸盐、活性炭和至少一种溶剂的混合物中分离式(I)化合物的二乙酸盐的制造式(I)化合物的二乙酸盐的方法，本发明的方法导致包含式(I)化合物的二乙酸盐的组合物中工艺杂质浓度降低。在某些实施方式中，本发明的方法导致工艺杂质浓度低于25％、低于22.5％、低于20％、低于17.5％、低于15％、低于14％、低于13％、低于12％、低于11％、低于10％、低于9.5％、低于9％、低于8.5％、低于8％、低于7.5％、低于7％、低于6.5％、低于6％、低于5.5％、低于5％、低于4.75％、低于4.5％、低于4.25％、低于4％、低于3.75％、低于3.5％、低于3.25％、低于3％、低于2.9％、低于2.8％、低于2.7％、低于2.6％、低于2.5％、低于2.4％、低于2.3％、低于2.2％、低于2.1％、低于2％、低于1.9％、低于1.8％、低于1.7％、低于1.6％、低于1.5％、低于1.4％、低于1.3％、低于1.2％、低于1.1％、低于1％、低于0.9％、低于0.8％、低于0.75％、低于0.7％、低于0.65％、低于0.6％、低于0.55％、低于0.5％、低于0.45％、低于0.4％、低于0.35％、低于0.3％、低于0.25％、低于0.2％、低于0.15％、低于0.1％或低于0.05％。在某些实施方式中，所述工艺杂质浓度通过LC来确定。

在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于15％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于12.5％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于10％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于7.5％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于5％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于4％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于3％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于2％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于1.5％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于1％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于0.75％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于0.5％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于0.35％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于0.25％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于0.15％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于0.1％。在某些实施方式中，本发明的方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于0.05％。

在某些实施方式中，本文中提供了一种药物组合物，其包含根据本文中描述的任一方法生产的式(I)化合物的二乙酸盐以及选自可药用载体、可药用介质和可药用赋形剂的至少一种另外的组分。在某些实施方式中，本文中提供了一种药物组合物，其由根据本文中描述的任一方法生产的式(I)化合物的二乙酸盐以及选自可药用载体、可药用介质和可药用赋形剂的至少一种另外的组分构成。在某些实施方式中，本文中提供了一种药物组合物，其基本上由根据本文中描述的任一方法生产的式(I)化合物的二乙酸盐以及选自可药用载体、可药用介质和可药用赋形剂的至少一种另外的组分构成。

另外的实施方式

实施方式1.一种制造2,2'-((乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(6-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-1H-苯并[de]异喹啉-1,3(2H)-二酮)(“式(I)化合物”)的形式1的方法，所述方法包括从包含式(I)化合物和至少一种溶剂的混合物中分离形式1。

实施方式2.根据实施方式1所述的方法，其中所述至少一种溶剂选自乙腈、氯仿、二氯甲烷、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、二乙醚、甲醇、甲乙酮、2-甲基-四氢呋喃、2-丙醇、四氢呋喃、甲苯和水。

实施方式3.根据实施方式2所述的方法，其中所述至少一种溶剂选自乙腈、乙醇、甲乙酮、四氢呋喃和水。

实施方式4.根据实施方式1至3中的任一者所述的方法，其中所述至少一种溶剂包含第一溶剂和第二溶剂。

实施方式5.根据实施方式2至4中的任一者所述的方法，其中所述至少一种第一溶剂是乙腈，并且所述至少一种第二溶剂是水。

实施方式6.根据实施方式4或5所述的方法，其中所述至少一种第一溶剂的体积与所述至少一种第二溶剂的体积之比在99/1至1/99的范围内。

实施方式7.根据实施方式6所述的方法，其中所述至少一种第一溶剂的量与所述至少一种第二溶剂的量之比在5/1至1/5的范围内。

实施方式8.根据实施方式7所述的方法，其中所述至少一种第一溶剂的量与所述至少一种第二溶剂的量之比为1/1。

实施方式9.一种制造式(I)化合物的方法，所述方法包括：

将式(I)化合物悬浮在溶剂混合物中，所述溶剂混合物包含选自乙腈、异丙醇、丙酮、乙醇和四氢呋喃的至少一种第一溶剂和水。

实施方式10.根据实施方式9所述的方法，其中所述至少一种第一溶剂是乙腈。

实施方式11.根据实施方式9所述的方法，其还包括：

将式Int-3的化合物：

其中X选自F、Cl、Br和I，与式Int-2的化合物：

结合，以形成所述式(I)化合物。

实施方式12.根据实施方式11所述的方法，其中所述式Int-3的化合物与式Int-2的化合物的结合在甲苯中进行。

实施方式13.根据实施方式11所述的方法，其还包括：

将式Int-1的化合物：

与所述式Int-2的化合物结合，以形成所述式Int-3的化合物。

实施方式14.根据实施方式13所述的方法，其中所述式Int-1的化合物与式Int-2的化合物的结合在二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、三乙胺和/或N,N-二异丙基乙胺中进行。

实施方式15.根据实施方式13所述的方法，其中所述式Int-1的化合物在与式Int-2的化合物结合之前被重结晶。

实施方式16.根据实施方式9至15中的任一者所述的方法，其中乙腈与水之比为约99/1至约1/99。

实施方式17.根据实施方式9至16中的任一者所述的方法，其中乙腈与水之比为约1/1。

实施方式18.根据实施方式9至17中的任一者所述的方法，其中所述方法相对于不包括将式(I)化合物悬浮在包含第一溶剂和水的溶剂混合物中的制造式(I)化合物的方法，导致合成得率提高。

实施方式19.根据实施方式9至17中的任一者所述的方法，其中所述方法相对于不包括将式(I)化合物悬浮在包含第一溶剂和水的溶剂混合物中的制造式(I)化合物的方法，导致式(I)化合物的组合物中的工艺杂质更少。

实施方式20.根据实施方式19所述的方法，其中所述方法导致工艺杂质浓度降低。

实施方式21.根据实施方式19所述的方法，其中所述方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于1％。

实施方式22.根据实施方式19所述的方法，其中所述方法导致工艺杂质的数目更少。

实施方式23.根据实施方式19所述的方法，其中所述方法导致工艺杂质减少至少三种。

实施方式24.一种提高式(I)化合物的合成得率的方法，所述方法包括：

将式(I)化合物悬浮在溶剂混合物中，所述溶剂混合物包含选自乙腈、异丙醇、丙酮、乙醇和四氢呋喃的第一溶剂和水。

实施方式25.根据实施方式24所述的方法，其还包括：

将式Int-3的化合物:

其中X选自F、Cl、Br和I，与式Int-2的化合物：

结合，以形成所述式(I)化合物。

实施方式26.根据实施方式25所述的方法，其中所述式Int-3的化合物与式Int-2的化合物的结合在甲苯中进行。

实施方式27.根据实施方式25所述的方法，其还包括：

将式Int-1的化合物：

其中X选自F、Cl、Br和I，与所述式Int-2的化合物结合，以形成所述式Int-3的化合物。

实施方式28.根据实施方式27所述的方法，其中所述式Int-1的化合物与式Int-2的化合物的结合在二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、三乙胺和/或N,N-二异丙基乙胺中进行。

实施方式29.根据实施方式27所述的方法，其中所述式Int-1的化合物在与所述式Int-2的化合物结合之前被重结晶。

实施方式30.根据实施方式24至29中的任一者所述的方法，其中所述方法相对于不包括将式(I)化合物悬浮在包含选自乙腈、异丙醇、丙酮、乙醇和四氢呋喃的至少一种第一溶剂和水的溶剂混合物中的制造式(I)化合物的方法，导致合成得率提高。

实施方式31.根据实施方式24至29中的任一者所述的方法，其中所述方法相对于不包括将式(I)化合物悬浮在包含选自乙腈、异丙醇、丙酮、乙醇和四氢呋喃的至少一种第一溶剂和水的溶剂混合物中的制造式(I)化合物的方法，导致式(I)化合物的组合物中的工艺杂质更少。

实施方式32.根据实施方式31所述的方法，其中所述方法导致工艺杂质浓度降低。

实施方式33.根据实施方式31所述的方法，其中所述方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于1％。

实施方式34.根据实施方式31所述的方法，其中所述方法导致工艺杂质的数目更少。

实施方式35.根据实施方式31所述的方法，其中所述方法导致工艺杂质减少至少三种。

实施方式36.一种在包含式(I)化合物的组合物中减少工艺杂质的方法，所述方法包括：

将式(I)化合物悬浮在溶剂混合物中，所述溶剂混合物包含选自乙腈、乙醇、甲乙酮和四氢呋喃的至少一种第一溶剂和水。

实施方式37.根据实施方式36所述的方法，其还包括：

将式Int-3的化合物：

其中X选自F、Cl、Br和I，与式Int-2的化合物：

结合，以形成式(I)化合物。

实施方式38.根据实施方式37所述的方法，其中所述式Int-3的化合物与式Int-2的化合物的结合在甲苯中进行。

实施方式39.根据实施方式37所述的方法，其还包括：

将式Int-1的化合物：

其中X选自F、Cl、Br和I，与所述式Int-2的化合物结合，以形成所述式Int-3的化合物。

实施方式40.根据实施方式39所述的方法，其中所述式Int-1的化合物与式Int-2的化合物的结合在二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、三乙胺和/或N,N-二异丙基乙胺中进行。

实施方式41.根据实施方式39所述的方法，其中所述式Int-1的化合物在与式Int-2的化合物结合之前被重结晶。

实施方式42.根据实施方式36至41中的任一者所述的方法，其中所述方法相对于不包括将式(I)化合物悬浮在包含选自乙腈、乙醇、甲乙酮和四氢呋喃的至少一种第一溶剂和水的溶剂混合物中的制造式(I)化合物的方法，导致合成得率提高。

实施方式43.根据实施方式36至41中的任一者所述的方法，其中所述方法相对于不包括将式(I)化合物悬浮在包含选自乙腈、乙醇、甲乙酮和四氢呋喃的至少一种第一溶剂和水的溶剂混合物中的制造式(I)化合物的方法，导致式(I)化合物的组合物中的工艺杂质更少。

实施方式44.根据实施方式43所述的方法，其中所述方法导致工艺杂质浓度降低。

实施方式45.根据实施方式43所述的方法，其中所述方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于1％。

实施方式46.根据实施方式43所述的方法，其中所述方法导致工艺杂质的数目更少。

实施方式47.根据实施方式43所述的方法，其中所述方法导致工艺杂质减少至少三种。

实施方式48.一种制造式(I)化合物的二乙酸盐的方法，所述方法包括：

从包含所述式(I)化合物的二乙酸盐、活性炭和至少一种溶剂的混合物中分离所述式(I)化合物的二乙酸盐。

实施方式49.根据实施方式48所述的方法，其中所述至少一种溶剂选自乙腈、乙醇、四氢呋喃和水。

实施方式50.根据实施方式48所述的方法，其中所述至少一种溶剂包含水和乙腈。

实施方式51.根据实施方式50所述的方法，其中所述乙腈的体积与水的体积之比在99/1至1/99的范围内。

实施方式52.根据实施方式51所述的方法，其中所述乙腈的体积与水的体积之比为1/1。

实施方式53.根据实施方式48所述的方法，其中所述式(I)化合物的二乙酸盐的分离包括将所述混合物通过至少一种助滤剂过滤。

实施方式54.根据实施方式53所述的方法，其中所述至少一种助滤剂选自硅藻土和至少一种膜滤器。

实施方式55.根据实施方式48所述的方法，其还包括：

将式(I)化合物与至少一种酸结合。

实施方式56.根据实施方式55所述的方法，其中所述至少一种酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、延胡索酸、葡萄糖酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、棕榈酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸。

实施方式57.根据实施方式55或56所述的方法，其中所述至少一种酸是乙酸。

实施方式58.根据实施方式48所述的方法，其还包括：

将式(I)化合物悬浮在溶剂混合物中，所述溶剂混合物包含选自乙腈、异丙醇、丙酮、乙醇和四氢呋喃的至少一种第一溶剂和水。

实施方式59.根据实施方式58所述的方法，其中所述第一溶剂是乙腈。

实施方式60.根据实施方式58或59所述的方法，其中所述乙腈的体积与水的体积之比在10/1至1/10的范围内。

实施方式61.根据实施方式58或59所述的方法，其中所述乙腈的体积与水的体积之比为1/1。

实施方式62.根据实施方式48所述的方法，其还包括：

将式Int-3的化合物：

其中X选自F、Cl、Br和I，与式Int-2的化合物：

结合，以形成式(I)化合物。

实施方式63.根据实施方式62所述的方法，其中所述式Int-3的化合物与式Int-2的化合物结合在甲苯中进行。

实施方式64.根据实施方式58所述的方法，其还包括：

将式Int-1的化合物：

其中X选自F、Cl、Br和I，与所述式Int-2的化合物结合，以形成式Int-3的化合物。

实施方式65.根据实施方式64所述的方法，其中所述式Int-1的化合物与式Int-2的化合物的结合在二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、三乙胺和/或N,N-二异丙基乙胺中进行。

实施方式66.根据实施方式64所述的方法，其中所述式Int-1的化合物在与式Int-2的化合物结合之前被重结晶。

实施方式67.根据实施方式48至66中的任一者所述的方法，其中所述方法相对于不包括悬浮所述式(I)化合物和/或分离所述式(I)化合物的二乙酸盐的制造式(I)化合物的二乙酸盐的方法，导致合成得率提高。

实施方式68.根据实施方式48至66中的任一者所述的方法，其中所述方法相对于不包括悬浮所述式(I)化合物和/或分离所述式(I)化合物的二乙酸盐的制造式(I)化合物的二乙酸盐的方法，导致包含所述式(I)化合物的二乙酸盐的组合物中的工艺杂质更少。

实施方式69.根据实施方式68所述的方法，其中所述方法导致工艺杂质浓度降低。

实施方式70.根据实施方式68所述的方法，其中所述方法导致通过LC所确定的工艺杂质浓度低于1％。

实施方式71.根据实施方式68所述的方法，其中所述方法导致工艺杂质的数目更少。

实施方式72.根据实施方式68所述的方法，其中所述方法导致工艺杂质减少三种。

实施方式73.一种式(I)化合物的二乙酸盐，其通过根据实施方式48至72中的任一者所述的方法获得。

实施方式74.一种包含式(I)化合物的二乙酸盐的药物组合物，所述药物组合物通过将根据实施方式48至72中的任一者所述的方法生产的式(I)化合物的二乙酸盐或根据实施方式73所述的式(I)化合物的二乙酸盐与选自可药用载体、可药用介质和可药用赋形剂的至少一种另外的组分结合而形成。

实施方式75.一种由式(I)化合物的二乙酸盐构成的药物组合物，所述药物组合物通过将根据实施方式48至72中的任一者所述的方法生产的式(I)化合物的二乙酸盐或根据实施方式73所述的式(I)化合物的二乙酸盐与选自可药用载体、可药用介质和可药用赋形剂的至少一种另外的组分结合而形成。

实施方式76.一种基本上由式(I)化合物的二乙酸盐构成的药物组合物，所述药物组合物通过将根据实施方式48至72中的任一者所述的方法生产的式(I)化合物的二乙酸盐或根据实施方式73所述的式(I)化合物的二乙酸盐与选自可药用载体、可药用介质和可药用赋形剂的至少一种另外的组分结合而形成。

实施方式77.一种式(I)化合物的形式2。

实施方式78.一种基本上纯的根据实施方式77所述的式(I)化合物的形式2。

实施方式79.根据实施方式77或78所述的式(I)化合物的形式2，其中所述形式2通过LC确定为至少98％纯。

实施方式80.根据实施方式77至79中的任一者所述的式(I)化合物的形式2，其特征在于x-射线粉末衍射图基本上如图54中所示。

实施方式81.根据实施方式77至80中的任一者所述的式(I)化合物的形式2，其特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6、10.2、10.6、12.4、15.1、17.0和17.7的至少三个2θ值±0.2处有信号。

实施方式82.根据实施方式77至81中的任一者所述的式(I)化合物的形式2，其特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6、10.2、10.6、12.4、15.1、17.0和17.7的至少五个2θ值±0.2处有信号。

实施方式83.根据实施方式77至82中的任一者所述的式(I)化合物的形式2，其特征在于x-射线粉末衍射图在选自5.6、7.6、10.2、10.6、12.4、15.1、17.0和17.7的至少七个2θ值±0.2处有信号。

实施方式84.一种制造式(I)化合物的形式2的方法，所述方法包括从包含式(I)化合物和至少一种第一溶剂的混合物中分离形式2。

实施方式85.根据实施方式84所述的方法，其中所述混合物还包含至少一种第二溶剂。

实施方式86.根据实施方式84或85所述的方法，其中所述至少一种第一溶剂是丙酮。

实施方式87.根据实施方式84至86中的任一者所述的方法，其中所述至少一种第二溶剂是水。

实施方式88.根据实施方式85至87中的任一者所述的方法，其中所述至少一种第一溶剂的体积与所述至少一种第二溶剂的体积之比在1/1至99/1的范围内。

实施方式89.根据实施方式85至88中的任一者所述的方法，其中所述至少一种第一溶剂的体积与所述至少一种第二溶剂的体积之比为95/5。

实施方式90.一种制造式(I)化合物的形式2的方法，所述方法包括：

将式(I)化合物悬浮在包含丙酮和水的溶剂混合物中。

实施方式91.根据实施方式90所述的方法，其还包括：

将式Int-3的化合物：

其中X选自F、Cl、Br和I，与式Int-2的化合物：

结合，以形成所述式(I)化合物。

实施方式92.根据实施方式91所述的方法，其还包括：

将式Int-1的化合物：

其中X选自F、Cl、Br和I，与所述式Int-2的化合物结合，以形成所述式Int-3的化合物。

实施方式93.根据实施方式90至92中的任一者所述的方法，其中所述丙酮的体积与水的体积之比在99/1至1/99的范围内。

实施方式94.根据实施方式93所述的方法，其中所述丙酮的体积与水的体积之比为95/5。

实施方式95.一种式(I)化合物的形式2，其通过根据实施方式84至94中的任一者所述的方法来获得。

实施方式96.一种包含式(I)化合物的药物组合物，所述药物组合物通过将根据实施方式77至83或95中的任一者所述的式(I)化合物的形式2与选自可药用载体、可药用介质和可药用赋形剂的至少一种另外的组分结合而形成。

实施方式97.一种由式(I)化合物构成的药物组合物，所述药物组合物通过将根据实施方式77至83或95中的任一者所述的式(I)化合物的形式2与选自可药用载体、可药用介质和可药用赋形剂的至少一种另外的组分结合而形成。

实施方式98.一种基本上由式(I)化合物构成的药物组合物，所述药物组合物通过将根据实施方式77至83或95中的任一者所述的式(I)化合物的形式2与选自可药用载体、可药用介质和可药用赋形剂的至少一种另外的组分结合而形成。

为了可以更充分地理解本公开，阐述了下述实施例。应该理解，这些实施例仅仅是出于说明的目的，并且不应被解释为以任何方式限制本公开。

实施例

缩略语

在本文中使用了以下缩略语：

ACN：乙腈

DCM：二氯甲烷

DMF：N,N-二甲基甲酰胺

DMSO：二甲基亚砜

DSC：差示扫描量热术

DVS：动态气相吸附

EtOH：乙醇

EtOAc：乙酸乙酯

Et₂O：二乙醚

HFIPA：1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇

HPLC：高效液相色谱

MeOH：甲醇

MEK：甲乙酮

2-MeTHF：2-甲基四氢呋喃

NMR：核磁共振

2-PrOH：2-丙醇

TG：热重

THF：四氢呋喃

TFE：2,2,2-三氟乙醇

UPLC：超高效液相色谱

XRPD：x-射线粉末衍射

下面阐述用于制备本公开的式(I)化合物的通用方法和实验细节。

X-射线粉末衍射

使用线源X-射线束将Rigaku Smart-Lab X-射线衍射系统配置成用于反射Bragg-Brentano几何。x-射线源是在40kV和44ma下运行的Cu长精细聚焦管。该射线源提供了从高角度处的窄线变为低角度处的宽矩形的入射束轮廓(在样品处)。在X-射线源上使用了束调制狭缝，以确保沿着线和垂直于线的最大束尺寸小于10mm。运行Rigaku Smart-Lab以给出0.1 2-θ°或更小的峰宽。X-射线束的轴向发散通过入射和衍射束路径两者中的5.0°Soller狭缝控制。

粉末样品在低背景Si支架中制备，使用轻微的手动压力保持样品表面平坦并与所述样品支架的参考表面水平。使用每分钟6 2-θ°的连续扫描从2至40 2-θ°对每个样品进行分析，有效步长为0.02 2-θ°。

差示扫描量热术

DSC分析使用TA Instruments Q2000仪器进行。仪器温度校准使用铟样品进行。在每次分析期间，将DSC室保持在～50mL/分钟的氮气吹扫下。将样品放置在标准的卷边铝盘中，并以10℃/分钟的速率从25℃加热至350℃。

热重分析

热重分析使用TA Instruments Q50仪器来进行。仪器天平使用M类砝码校准，并且温度校准使用铝镍合金进行。氮气吹扫在天平处为～40mL/分钟，在加热炉处为～60mL/分钟。将每个样品放置在预先除去皮重的铂盘中，并以10℃/分钟的速率从20℃加热至350℃。

动态气相吸附分析

DVS分析使用TA Instruments Q5000动态气相吸附分析仪来进行。所述仪器使用标准砝码和溴化钠标准品进行湿度校准。将大约10-25mg的样品装入金属涂层的石英盘中进行分析。所述样品在25℃下，从5％RH到95％RH(吸附循环)和从95％RH到5％RH(解吸循环)以最大平衡时间为1小时的10％相对湿度(RH)的步级进行分析。从一个步级到下一个步级的移动在满足0.01％重量变化的平衡标准之后发生，或者如果不满足所述平衡标准，则在一小时后发生。使用Microsoft 计算重量变化百分数值。

光学显微术

光学显微术实验使用Leica DM 2500P化合物显微镜进行。将样品放置在玻璃载片上，并使用QImaging MicroPublisher 3.3RTV相机捕获图像。图像在10x放大倍数下采集。

核磁共振波谱术

溶液相质子NMR(¹H-NMR)波谱在Bruker DRX-500波谱仪上获取。通过将材料溶解在DMSO-d₆中、过滤来制备样品，并将所述样品放置在各个5-mm NMR管中以用于后续的波谱获取。温度维持在298K。使用在499.89MHz的观察频率下运行的5-mm冷冻探针。

超高效液相色谱

式(I)化合物或式(I)化合物的二乙酸盐的纯度使用超高效液相色谱来确定。仪器和柱的技术指标示出在表1中。

表1.超高效液相色谱条件

流动相A是三氟乙酸的0.1％(v:v)水溶液。流动相B是90体积％的乙腈与10体积％的流动相A的混合物。式(I)化合物的纯度和杂质的量使用下述公式计算：

a.纯度

每个样品中式(I)化合物的百分数使用下述公式计算：

其中，

As＝测试样品的峰面积

Aw＝工作标准品的所有进样的平均峰面积

Cw＝工作标准品的浓度(以μg/mL为单位)

Cs＝测试样品的浓度(以μg/mL为单位)

b.杂质

每个样品中每种杂质的百分数使用下述公式来计算：

其中，

As＝测试样品中杂质的峰面积

Aw＝工作标准品的所有进样的平均峰面积

Cw＝工作标准品的浓度(以μg/mL为单位)

Cs＝测试样品的浓度(以μg/mL为单位)

实施例1：多晶型筛选

将式(I)化合物暴露于如表2中所示的各种不同溶剂和条件，以检测和确定式(I)化合物的任何多晶形特性。将从每个实验获得的样品通过XRPD进行分析，结果和相应的图列于表2的右侧列中。

表2.多晶型筛选条件

AS＝反溶剂

令人吃惊且出乎意料地发现，式(I)化合物以三种固体形式存在：形式1(低结晶)，形式2(结晶)和非晶态。图60示出了从下述方法获得的式(I)化合物样品的XRPD图形的重叠比较：丙酮/水悬液(迹线A；形式2)；乙腈悬液(迹线B；形式1)；乙醚悬液(迹线C；形式1)；2,2,2-三氟乙醇蒸发(迹线D；形式1)和与实施例4的方法类似的合成方法(迹线E；形式1)。

实施例2：固体形式的表征

正如在实施例1中讨论的，令人吃惊且出人意料地发现，式(I)化合物可以以三种固态形式存在：形式1(低结晶)，形式2(结晶)和非晶态。根据本文中描述的分析方法对形式1和形式2进行表征。

式(I)化合物的形式1

形式1通过将乙腈和式(I)化合物的悬液在55℃搅拌7天来获得。

X-射线粉末衍射

使用x-射线粉末衍射对产物进行分析。图30示出了该样品的XRPD图形。基于所述XRPD图形，确定了该样品为形式1。该形式1样品的XRP衍射图中信号的位置和相对强度的列表在下面的表3中。

表3.式(I)化合物的形式1所展现的XRPD信号(2-θ°)

差示扫描量热术

对形式1进行差示扫描量热术。图61示出了这种形式的DSC迹线。在139.1℃和191.6℃处观察到吸热峰，并在187.4℃处观察到肩峰。

动态气相吸附

通过动态气相吸附对形式1进行分析。图62示出了这种形式1样品的DVS迹线。观察到下述重量变化：在5％相对湿度下干燥后0.6％的重量损失；当从5％相对湿度循环至95％相对湿度时13.04％的重量增加；以及当从95％相对湿度循环至5％相对湿度时13.12％的重量损失。

DVS后X-射线粉末衍射分析

在对形式1进行DVS循环后，使用x-射线粉末衍射对它进行分析。图63示出了该样品的XRPD图形。发现它相对于同一样品在DVS分析之前的XRPD分析(参见图30)未改变。

¹H核磁共振波谱术

通过¹H-NMR波谱术对形式1进行分析。图64和65示出了得到的波谱。所述¹H-NMR波谱与式(I)化合物的结构相一致(存在低于2.5ppm的来自于某些杂质的信号)。

式(I)化合物的形式2

式(I)化合物的形式2通过将丙酮/水(95/5，v/v)和式(I)化合物的悬液在室温搅拌7天来获得。

X-射线粉末衍射

使用x-射线粉末衍射对产物进行分析。图54示出了该样品的XRPD图形。基于所述XRPD图形，确定了该样品为形式2。该形式2样品的XRP衍射图中信号的位置和相对强度的列表在下面的表4中。

表4.式(I)化合物的形式2所展现的XRPD信号(2-θ°)

差示扫描量热术

通过差示扫描量热术对形式2进行分析。图66示出了该样品的DSC迹线。在75.4℃和181.3℃处观察到吸热峰。

热重分析

通过热重分析对形式2进行分析。图66示出了该样品的TGA迹线。当从室温加热到100℃时，观察到9.2％的重量损失，这可能指示失去4.5摩尔的水或1.4摩尔的丙酮。

动态气相吸附

通过动态气相吸附对形式2进行分析。图67示出了这种样品的DVS迹线。观察到下述重量变化：在5％相对湿度下干燥后1.44％的重量损失；当从5％相对湿度循环至95％相对湿度时7.2％的重量增加；以及当从95％相对湿度循环至5％相对湿度时14.63％的重量损失。

DVS后X-射线粉末衍射分析

在对形式2的样品进行DVS循环后，使用x-射线粉末衍射对它进行分析。图68示出了该样品的XRPD图形。发现所述样品相对于同一样品在DVS分析之前的XRPD分析(参见图54)结晶性较低。

加热后X-射线粉末衍射分析

将形式2的样品在80℃加热20分钟。在冷却后，使用x-射线粉末衍射分析所述样品。图69示出了该样品的XRPD图形。发现所述样品与DVS分析之前的同一样品(参见图54)相比结晶性较低。

¹H-核磁共振波谱术

通过¹H-NMR波谱术对形式2进行分析。图70和71示出了得到的波谱。所述¹H-NMR波谱与式(I)化合物的结构相一致(存在低于2.5ppm的某些来自于杂质的信号)。所述¹H-NMR波谱也显示存在1.3摩尔的丙酮，表明形式2是一种丙酮溶剂化物。

实施例3：式(I)化合物的表征

将通过与实施例4的方法相似的方法合成的式(I)化合物的分离的样品，通过本文中描述的方法进行分析。

X-射线粉末衍射

使用x-射线粉末衍射对式(I)化合物进行分析。图72示出了该样品的的XRPD图形。基于所述XRPD图形，确定该样品为形式1。峰列表示出在下面的表5中。

表5.式(I)化合物所展现的XRPD信号(2-θ°)

差示扫描量热术

对式(I)化合物进行差示扫描量热术。图73示出了该样品的DSC迹线。在140.8℃和192.0℃处观察到吸热峰。

热重分析

对式(I)化合物进行热重分析。图73示出了该样品的TGA迹线。当从室温加热至180℃时，观察到1.2％的重量损失。

动态气相吸附

对式(I)化合物进行动态气相吸附分析。图74示出了该样品的DVS迹线。观察到下述重量变化：在5％相对湿度下干燥后0.66％的重量损失；当从5％相对湿度循环至95％相对湿度时16.36％的重量增加；以及当从95％相对湿度循环至5％相对湿度时15.51％的重量损失。

DVS后X-射线粉末衍射分析

在对式(I)化合物进行DVS循环后，使用x-射线粉末衍射对它进行分析。图75示出了该样品的XRPD图形。发现它相对于同一样品在DVS分析之前的XRPD分析(参见图72)未改变。

光学显微术

使用显微镜以10x放大倍数对式(I)化合物进行检查。图76A、76B、77A和77B示出了所述分离的固体。

¹H-核磁共振波谱术

通过¹H-NMR波谱术对式(I)化合物进行分析。图78和79示出了得到的波谱。所述¹H-NMR波谱与式(I)化合物的结构相一致(出现低于2.5ppm的来自于某些杂质的信号)。

溶解度测量

确定式(I)化合物的样品的质量，并向该样品添加入表5中所示的溶剂的等分试样。使用目测检查来确定是否发生溶解。式(I)化合物在每种溶剂中的溶解度通过用所述样品的重量除以用于溶解所述样品的溶剂的总量来计算。表6列出了式(I)化合物在每种溶剂中的溶解度。

表6.式(I)化合物在各种不同溶剂中的溶解度

实施例4：式(I)化合物的合成

下面的反应路线1描绘了式(I)化合物的合成。

反应路线1.式(I)化合物的合成

4-溴-1,8-萘二甲酸酐的制备

将二甲基乙酰胺(5倍体积)和4-溴-1,8-萘二甲酸酐(1当量)结合，并在加热至70℃的同时搅拌大约1小时。在加热后，允许所述混合物冷却至室温并搅拌过夜。将得到的混合物过滤，并将滤饼用二甲基乙酰胺(1.5倍体积)、然后用叔丁基甲基醚(4倍体积)洗涤。然后将收集的固体材料在真空烤箱中在65℃干燥至恒重，得到所述标题化合物。

2,2'-((乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(6-溴-1H-苯并[de]异 喹啉-1,3(2H)-二酮)的制备

向4-溴-1,8-萘二甲酸酐(2.5当量)和二甲基乙酰胺(8倍体积)的混合物添加N,N-二异丙基乙胺(2.5当量)。然后将所述混合物冷却至5±5℃。然后向4-溴-1,8-萘二甲酸酐的预先冷却的混合物以一定速率添加2,2’(亚乙二氧基)-双(乙胺)(1当量)和二甲基乙酰胺(3倍体积)的混合物，以维持所述结合的混合物的温度不超过25℃。在添加完成后，将得到的混合物在室温搅拌过夜(至少12小时)。然后将所述混合物在80℃搅拌6小时。将得到的悬液热过滤，并将滤饼用二甲基乙酰胺(4次洗涤，每次3倍体积)、然后用叔丁基甲基醚(4次洗涤，每次3倍体积)洗涤。然后将收集的材料在真空烤箱中在45℃干燥至恒重，得到所述标题化合物。

式(I)化合物的制备

步骤3

将2,2'-((乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(6-溴-1H-苯并[de]异喹啉-1,3(2H)-二酮)(使用的材料来自于步骤2)、甲苯(20倍体积)和2,2’(亚乙二氧基)双(乙胺)(20倍体积)的混合物在80℃搅拌至少24小时。在冷却后，将所述混合物搅拌至少48小时。然后将得到的悬液过滤，并用甲苯(3次洗涤，每次7倍体积)、然后用乙腈(4次洗涤，每次7倍体积)洗涤。将分离的滤饼在过滤器上用氮气流吹干，并将所述材料屏蔽环境光。通过气相色谱确定所述分离的材料的乙腈含量。总得率(即步骤1-3)在约40.5％至约44.5％的范围内。相比较而言，式(I)化合物的其他合成以低得多的得率产生所需材料。参见例如美国专利号6,410,505的第9-10栏(使用一锅法实现的报告得率为23％)。

步骤4

将步骤3的产物与水(10倍体积)和乙腈结合(添加足够多的额外乙腈，以便当与确定存在于步骤3的产物中的量结合时产生总共10倍体积的乙腈)。然后将所述混合物加热回流(约80℃)，并在该温度下维持15-20分钟。停止加热和搅拌，并在40小时内将所述混合物冷却至室温。将悬液在氮气下过滤并避光。然后将滤饼用乙腈/水混合物(3倍体积，1/1)洗涤3次。在洗涤和过滤后，确定材料的得率为约59％，通过UPLC确定的纯度为约92.7％。ESIm/z：401.4[M+H]⁺。图80示出了分离的材料的¹H-NMR谱。

实施例5：式(I)化合物的二乙酸盐的合成

将从实施例4的方法获得的式(I)化合物(1当量)、水(20倍体积)和乙酸(2当量)的混合物在室温搅拌至少5小时。将得到的悬液通过硅藻土垫过滤，并将所述硅藻土垫用水(约0.5-1倍体积)清洗。滤液的纯度使用UPLC进行评估，并确定为约90％。

将所述滤液转移到另一个烧瓶中，并向该烧瓶添加活性炭(相对于最初添加的式(I)化合物的量0.1质量当量)。将得到的混合物在室温搅拌至少8小时。在搅拌完成后，通过UPLC评估所述混合物的纯度，然后将所述混合物通过硅藻土垫过滤，然后通过0.2μm膜滤器过滤。将滤饼用水(2倍体积)洗涤。

然后将得到的滤液冷冻干燥，以约70％的得率得到作为黄色/橙色粉末的标题化合物。使用UPLC确定的纯度高于98％。图81示出了分离的材料的¹H-NMR谱。

实施例6：式(I)化合物的二乙酸盐的纯化

将按照实施例5生产的式(I)化合物的二乙酸盐(在用活性炭处理之前)通过各种不同量的活性炭进行过滤，以研究工艺杂质的最小化和/或去除。表5阐述了各种不同的纯化条件和时间点，并示出了在用不同量的活性炭处理所述式(I)化合物的二乙酸盐后鉴定到的各种不同杂质的量。令人吃惊地发现，用增加量的活性炭处理所述分离的材料导致杂质总量的减少，并且在某些情况下导致某些杂质的消除。纯度如本文中所述使用UPLC进行评估。本实施例的方法与实施例5的方法相比导致式(I)化合物的二乙酸盐的纯度更高。

表7.用活性炭处理后的纯度分析(N/D＝未检测到)