一种格拉斯吉布关键中间体的制备方法
阅读说明：本技术 一种格拉斯吉布关键中间体的制备方法 (Preparation method of key intermediate of Gerastib ) 是由 夏青青 于 2020-12-08 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种格拉斯吉布关键中间体的制备方法,包括以下步骤：S1、向丙烯酸中依次加入4A分子筛、乙腈、结构式1所示化合物,进行狄尔斯-阿尔德反应,得到中间产物；S2、将中间产物加入至甲醇中,混合均匀后,再缓慢加入甲醇钠,在搅拌条件下进行开环反应,TLC检测原料反应完全后,降温至0～5℃,采用中和试剂调节pH至6～7,浓缩甲醇,萃取,合并有机相,洗涤,干燥,浓缩,即得粗品；S3、将上述粗品经硅胶柱层析进行分离纯化,即得所述格拉斯吉布关键中间体；其中,所述格拉斯吉布关键中间体为结构式3a所示化合物。本发明一种格拉斯吉布关键中间体的制备方法,工艺简单、安全、环保,保证开环反应顺利进行的同时避免了副产物酰胺的生成。(The invention discloses a preparation method of a Glassy gibb key intermediate, which comprises the following steps: s1, sequentially adding a 4A molecular sieve, acetonitrile and a compound shown in a structural formula 1 into acrylic acid, and carrying out Diels-Alder reaction to obtain an intermediate product; s2, adding the intermediate product into methanol, mixing uniformly, then slowly adding sodium methoxide, carrying out ring-opening reaction under the stirring condition, after TLC detection raw material completely reacts, cooling to 0-5 ℃, adjusting the pH to 6-7 by using a neutralizing reagent, concentrating methanol, extracting, combining organic phases, washing, drying and concentrating to obtain a crude product; s3, separating and purifying the crude product by silica gel column chromatography to obtain the key intermediate of the Gerasagiline; wherein the key intermediate of the Gerasagiline is a compound shown in a structural formula 3 a. The preparation method of the key intermediate of the Gerastib has the advantages of simple process, safety and environmental protection, ensures that the ring-opening reaction is smoothly carried out, and simultaneously avoids the generation of by-product amide.)
技术领域
本发明涉及格拉斯吉布关键中间体制备方法
技术领域
，具体涉及一种格拉斯吉布关键中间体的制备方法。背景技术
急性髓性白血病(AML)是成人中最常见的恶性白血病，它是白血病中生存率最低的一种白血病类型。格拉斯吉布(其英文名称为glasdegib)被发现对于AML具有很好的疗效。现有技术中用于制备格拉斯吉布的关键中间体为结构式3a所示化合物，结构式3a如下：
现有技术中该关键中间体的制备方法如图1所示，制备得到结构式3a所示化合物和结构式3b所示化合物的混合物后，再通过柱层析得到纯化后的关键中间体；但该方法中氨气浓度过低时开环反应无法进行，氨气浓度过高时又容易有副产物酰胺产生。
发明内容
本发明的目的是克服上述不足，提供了一种格拉斯吉布关键中间体的制备方法，工艺简单、安全、环保，保证开环反应顺利进行的同时避免了副产物酰胺的生成。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案，一种格拉斯吉布关键中间体的制备方法，包括以下步骤：
S1、向丙烯酸中依次加入4A分子筛、乙腈、结构式1所示化合物，进行狄尔斯-阿尔德反应，得到中间产物；其中，所述中间产物为结构式2a所示化合物和结构式2b所示化合物的混合物；
S2、将中间产物加入至甲醇中，混合均匀后，再缓慢加入甲醇钠，在搅拌条件下进行开环反应，TLC检测原料反应完全后，降温至0～5℃，采用中和试剂调节pH至6～7，浓缩甲醇，萃取，合并有机相，洗涤，干燥，浓缩，即得粗品；其中，所述粗品为结构式3a所示化合物和结构式3b所示化合物的混合物；
S3、将上述粗品经硅胶柱层析进行分离纯化，即得所述格拉斯吉布关键中间体；其中，所述格拉斯吉布关键中间体为结构式3a所示化合物；
其中，结构式1为：
结构式2a为：
结构式2b为：
结构式3a为：
结构式3b为：
优选地，所述步骤S1中的有机溶剂为乙腈。
优选地，所述步骤S2中，开环反应温度为-5～10℃。
开环反应温度超过10℃时，中间产物会有部分发生水解，开环反应温度超过20℃时，会有一半中间层产物发生水解。
优选地，所述步骤S2中，甲醇钠与中间产物的摩尔比为0.4～0.5：1。
优选地，所述步骤S2中，中和试剂为1mol/L盐酸。
优选地，所述步骤S2中，通过乙酸乙酯萃取2次。
优选地，所述步骤S2中，通过水洗涤1次后再通过饱和食盐水洗涤1次。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明一种格拉斯吉布关键中间体的制备方法，工艺简单、安全、环保，保证开环反应顺利进行的同时避免了副产物酰胺的生成。
附图说明
图1为现有技术中格拉斯吉布关键中间体的制备方法的原理图；
图2为本发明中格拉斯吉布关键中间体的制备方法的原理图。
具体实施方式
为了使发明实现的技术手段、为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
实施例1
本实施例提供了一种结构式1所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
取100L反应釜，洗涤干净，并烘干，取4.5kg结构式4所示化合物溶于乙腈(35L)，加入6.64kg碳酸钾，搅拌30分钟后，加入5.0kg 4-溴丁烯，加热至回流，回流约6小时(以TLC为准)，过滤，滤液浓缩得到6.5kg结构式1所示化合物。
其中，结构式4为：
其中，结构式1为：；
具体反应式如下：
实施例2
本实施例提供了一种中间产物的制备方法，包括以下步骤：
将661.7g丙烯酸加入至清洗干净且烘干后的反应釜中，加入7.2L乙腈，4A分子筛(360g),氮气保护下搅拌30分钟后，滴加结构式1所示化合物1.2kg,滴加过程中有放热现象，控制温度在40℃以下，约1小时滴加完毕，滴加完毕后，室温搅拌18小时，过滤，滤饼用500ml乙腈清洗，滤液和洗液合并浓缩干，得到1.146kg中间产物；其中，所述中间产物为结构式2a所示化合物和结构式2b所示化合物的混合物。
其中，结构式1为：
结构式2a为：
结构式2b为：
实施例3
本实施例提供了一种格拉斯吉布关键中间体的制备方法，包括以下步骤：向5L的反应釜中依次加入1L甲醇、中间产物(250g，1.08mol)，再缓慢加入甲醇钠，在搅拌条件下进行开环反应，开环反应温度在-5～10℃之间，TLC检测原料反应完全，反应过程中总共加入28.0g甲醇钠，然后降温至0℃，滴加1mol/L盐酸调节pH至6～7，控制温度在5℃以下，浓缩甲醇，加入乙酸乙酯萃取两次(500ml×2)，水洗一次(1L)，饱和食盐水洗涤(1L)，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得到1.2kg粗品(其中，所述粗品为结构式3a所示化合物和结构式3b所示化合物的混合物)，拌硅胶(300g)过柱。洗脱液梯度变化为石油醚∶乙酸乙酯为10∶1至5∶1体积比，收集到结构式为3(b)化合物40g，洗脱液梯度变化为石油醚∶乙酸乙酯为5∶1至1∶1体积比，收集到结构式为3(a)化合物36g，即为所述格拉斯吉布关键中间体。
其中，本实施例中的中间产物为实施例2中所制得的中间产物。
实施例4
本实施例提供了一种格拉斯吉布关键中间体的制备方法，包括以下步骤：向100L的反应釜中依次加入28L甲醇、中间产物(5.646g，24.4mol)，再缓慢加入甲醇钠，在搅拌条件下进行开环反应，开环反应温度在-5～10℃之间，TLC检测原料反应完全，反应过程中总共加入566g甲醇钠，然后降温至0℃，滴加1mol/L盐酸调节pH至6～7，控制温度在5℃以下，浓缩甲醇，加入乙酸乙酯萃取两次(8L×2)，水洗一次(10L)，饱和食盐水洗涤(10L)，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得到2.8kg粗品(其中，所述粗品为结构式3a所示化合物和结构式3b所示化合物的混合物)，拌硅胶(4kg)过柱。洗脱液梯度变化为石油醚∶乙酸乙酯为10∶1至5∶1体积比，收集到结构式为3(b)化合物1.1kg，洗脱液梯度变化为石油醚∶乙酸乙酯为5∶1至1∶1体积比，收集到结构式为3(a)化合物1.05kg，即为所述格拉斯吉布关键中间体。其中，总共使用石油醚190L，乙酸乙酯140L。
其中，本实施例中的中间产物为实施例2中所制得的中间产物。
实施例5
本实施例提供了一种格拉斯吉布关键中间体的制备方法，包括以下步骤：向100L的反应釜中依次加入28L甲醇、中间产物(5.646g，24.4mol)，再缓慢加入甲醇钠，在搅拌条件下进行开环反应，开环反应温度为12℃，TLC检测原料反应完全，反应过程中总共加入566g甲醇钠，然后降温至0℃，滴加1mol/L盐酸调节pH至6～7，控制温度在5℃以下，浓缩甲醇，加入乙酸乙酯萃取两次(8L×2)，水洗一次(10L)，饱和食盐水洗涤(10L)，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得到2.1kg粗品(其中，所述粗品为结构式3a所示化合物和结构式3b所示化合物的混合物)，拌硅胶(4kg)过柱。洗脱液梯度变化为石油醚∶乙酸乙酯为10∶1至5∶1体积比，收集到结构式为3(b)化合物0.82kg，洗脱液梯度变化为石油醚∶乙酸乙酯为5∶1至1∶1体积比，收集到结构式为3(a)化合物0.79kg，即为所述格拉斯吉布关键中间体。
其中，本实施例中的中间产物为实施例2中所制得的中间产物。
本实施例中的格拉斯吉布关键中间体的制备方法与实施例4中的格拉斯吉布关键中间体的制备方法的区别在于，本实施例中的开环反应温度大于10℃。
实施例6
本实施例提供了一种格拉斯吉布关键中间体的制备方法，包括以下步骤：向100L的反应釜中依次加入28L甲醇、中间产物(5.646g，24.4mol)，再缓慢加入甲醇钠，在搅拌条件下进行开环反应，开环反应温度为25℃，TLC检测原料反应完全，反应过程中总共加入566g甲醇钠，然后降温至0℃，滴加1mol/L盐酸调节pH至6～7，控制温度在5℃以下，浓缩甲醇，加入乙酸乙酯萃取两次(8L×2)，水洗一次(10L)，饱和食盐水洗涤(10L)，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得到1.5kg，粗品(其中，所述粗品为结构式3a所示化合物和结构式3b所示化合物的混合物)拌硅胶(4kg)过柱。洗脱液梯度变化为石油醚∶乙酸乙酯为10∶1至5∶1体积比，收集到结构式为3(b)化合物0.60kg，洗脱液梯度变化为石油醚∶乙酸乙酯为5∶1至1∶1体积比，收集到结构式为3(a)化合物0.56kg，即为所述格拉斯吉布关键中间体。
其中，本实施例中的中间产物为实施例2中所制得的中间产物。
本实施例中的格拉斯吉布关键中间体的制备方法与实施例4中的格拉斯吉布关键中间体的制备方法的区别在于，本实施例中的开环反应温度为25℃。
由实施例3、实施例4、实施例5对比可知，当开环反应温度超过10℃时，中间产物(结构式2a所示化合物和结构式2b所示化合物)会有部分发生水解，开环反应温度超过20℃时，会有一半中间产物发生水解，影响最终所得格拉斯吉布关键中间体(结构式3a所示化合物)的产率。
实施例7
本实施例提供了一种格拉斯吉布关键中间体的制备方法，包括以下步骤：向100L的反应釜中依次加入28L甲醇、中间产物(5.646g，24.4mol)，再缓慢加入甲醇钠，在搅拌条件下进行开环反应，开环反应温度在-5～10℃之间，TLC检测原料反应完全，反应过程中总共加入593g甲醇钠，然后降温至0℃，滴加1mol/L盐酸调节pH至6～7，控制温度在5℃以下，浓缩甲醇，加入乙酸乙酯萃取两次(8L×2)，水洗一次(10L)，饱和食盐水洗涤(10L)，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得到2.93kg粗品(其中，所述粗品为结构式3a所示化合物和结构式3b所示化合物的混合物)，拌硅胶(4kg)过柱。洗脱液梯度变化为石油醚∶乙酸乙酯为10∶1至5∶1体积比，收集到结构式为3(b)化合物1.15kg，洗脱液梯度变化为石油醚∶乙酸乙酯为5∶1至1∶1体积比，收集到结构式为3(a)化合物1.10kg，即为所述格拉斯吉布关键中间体。
其中，本实施例中的中间产物为实施例2中所制得的中间产物。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。