阅读说明：本技术 一种萘替芬药物中间体n-甲基-1-萘甲胺新合成工艺 (New synthesis process of naftifine drug intermediate N-methyl-1-naphthylmethylamine ) 是由 张更真 汪峰 李昱达 张国庆 高彩霞 张瑞玲 于 2020-11-20 设计创作，主要内容包括：本发明了一种萘替芬药物中间体N-甲基-1-萘甲胺新合成工艺。投入磷酸、浓盐酸、工业萘、多聚甲醛和催化剂,升温通HCL气体反应得到1-氯甲基萘粗品；降温将1-氯甲基萘粗品滴加到甲醇胺溶液,反应得到N-甲基-1-萘甲胺粗品。蒸除多余的甲醇胺溶液,用氢氧化钠水溶液调碱,水洗分层,取有机层加水和二氯甲烷,用盐酸调PH,分层取水层用氢氧化钠溶液调碱,得到粗品,经减压精馏得到成品。本发明直接通过一锅煮方式成功合成了N-甲基-1-萘甲胺成品,避免了较多残渣产生而降低产品收率,同时避免了精馏过程中的安全风险,大幅提高粗品纯度,成本低,生产安全性高。(The invention discloses a new synthesis process of a naftifine drug intermediate N-methyl-1-naphthylmethylamine. Adding phosphoric acid, concentrated hydrochloric acid, industrial naphthalene, paraformaldehyde and a catalyst, heating, and introducing HCL gas for reaction to obtain a 1-chloromethyl naphthalene crude product; and cooling, and dropwise adding the 1-chloromethyl naphthalene crude product into a methanolamine solution, and reacting to obtain an N-methyl-1-naphthylmethylamine crude product. Evaporating to remove excessive methanolamine solution, adjusting alkali with sodium hydroxide aqueous solution, washing with water, collecting organic layer, adding water and dichloromethane, adjusting pH with hydrochloric acid, collecting water layer, adjusting alkali with sodium hydroxide solution to obtain crude product, and vacuum rectifying to obtain the final product. The invention successfully synthesizes the finished product of the N-methyl-1-naphthylmethylamine directly in a one-pot boiling mode, avoids the generation of more residues to reduce the product yield, avoids the safety risk in the rectification process, greatly improves the purity of the crude product, and has low cost and high production safety.)

一种萘替芬药物中间体N-甲基-1-萘甲胺新合成工艺

技术领域

本发明了一种萘替芬药物中间体N-甲基-1-萘甲胺新合成工艺，该工艺以价格便宜萘为主原料，经氯甲基化反应合成1-氯甲基萘再一锅煮合成N-甲基-1-萘甲胺。

背景技术

有文献报道以前合成N-甲基-1-萘甲胺工艺，以萘为起始原料，经氯甲基化合成1-氯甲基萘，产品精馏后再经30％甲胺乙醇溶液反应合成N-甲基-1-萘甲胺粗品，经减压精馏后得到成品。

上述合成N-甲基-1-萘甲胺工艺有以下缺点：

1、1-氯甲基萘精馏存在较大安全风险，而且精馏后做到N-甲基-1-萘甲胺产品总收率偏低。

2、1-氯甲基萘精馏精馏过程中产生的残渣较多，不易处理，增加生产成本，且对环境造成污染。

3、N-甲基-1-萘甲胺粗品纯度低，含杂质多，直接减压精馏得到成品收率低，前馏分带走较多的产品，若控制前馏分的量后期产品又不合格。

发明内容

为解决背景技术中存在的问题，本发明提出了一种萘替芬药物中间体N-甲基-1-萘甲胺新合成工艺。

本发明提供如下技术方案：

本发明以工业萘为主原料，以多聚甲醛、催化剂、甲醇胺为其他原料进行制备。

方法具体包括：

投入磷酸和浓盐酸，再投入工业萘、多聚甲醛和催化剂，升温到80摄氏度通HCL气体反应4-6小时得到中间体1-氯甲基萘粗品；

接着直接以1-氯甲基萘粗品为原料进行第二步反应，降温在0-5℃将1-氯甲基萘粗品滴加到甲醇胺溶液，反应3-5小时结束；得到N-甲基-1-萘甲胺第一粗品；蒸除多余的甲醇胺溶液，用质量分数30％的氢氧化钠水溶液调碱至PH9.5-10，水洗分层，取有机层加水和二氯甲烷，用盐酸调PH到1-2，将N-甲基-1-萘甲胺第一粗品中的N-甲基-1-萘甲胺转成N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐，分层后取水层再用5％氢氧化钠溶液调碱至PH9.5-10，得到高纯度的N-甲基-1-萘甲胺第二粗品，经减压精馏得到N-甲基-1-萘甲胺成品。

所述的萘：浓盐酸：磷酸：多聚甲醛：催化剂：甲醇胺的摩尔比为(0.9-1.1)：(1.9-2.2)：(0.85-0.95)：(2.0-2.2)：(0.01-0.015)：(5.5-6.5)。

所述的催化剂包括氨基磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。

所述的磷酸的质量分数为80-85％、浓盐酸的质量分数为30-36％。

所述的甲醇胺溶液为质量分数20-30％的1-甲胺的甲醇溶液。

本发明在80摄氏度反应时持续通入HCL气体保证反应体系中有足够的酸度。

本发明经过“一锅煮”的方法，在引入催化剂的前提下，省去中间产品精馏过程，操作简单，减少固废产生，提高产品收率，后续经过两次调碱和一次调酸，除去产品中的杂质，提高产品纯度。

本发明的有益效果：

通过本发明，省去1-氯甲基萘精馏过程，操作安全方便，减少固体残渣产生，收率提高。反应后处理经过调碱水洗，把溶于水的杂质去掉，调酸将物料转至水中，将溶于有机溶剂的杂质去掉，调碱析出产品，得到高纯度的粗品，精馏后得到最终产品。

本发明直接通过一锅煮方式成功合成了N-甲基-1-萘甲胺成品，避免了中间体1精馏过程中较多残渣产生而降低产品收率，同时避免了精馏过程中的安全风险；第二步反应后通过转盐的方式大幅提高粗品纯度，两步反应总收率比相关文献高，成本低，生产安全性高。

具体实施方式

下面结合具体实施对本发明作进一步说明。

本发明的实施例如下：

实施例1

500毫升反应瓶中加入30克的质量分数85％的磷酸，60克浓盐酸，38克萘，甲磺酸0.3克，搅拌10分钟后投入18克多聚甲醛和后开始缓慢升温至80度，反应5小时，反应过程中持续通入氯化氢气体。反应结束降温至0-5度滴加至250克质量分数30％的甲醇胺溶液，反应3小时后，蒸除多余的甲醇胺。用质量分数30％的氢氧化钠溶液调PH至10，分层，有机层加30克二氯甲烷和100克水，调酸至PH为1，分去有机层，水层用质量分数5％的氢氧化钠溶液调PH至10，分层，有机层减压精馏得产品28.3克，含量98.52％。

实施例2

500毫升反应瓶中加入30克的质量分数85％的磷酸，60克浓盐酸，38克萘，氨基磺酸0.3克，搅拌10分钟后投入18克多聚甲醛和后开始缓慢升温至80度，反应5小时，反应过程中持续通入氯化氢气体。反应结束降温至0-5度滴加至250克质量分数30％的甲醇胺溶液，反应3小时后，蒸除多余的甲醇胺，用质量分数30％的氢氧化钠溶液调PH至10，分层，有机层加30克二氯甲烷和100克水，调酸至PH为1，分去有机层，水层用质量分数5％的氢氧化钠溶液调PH至10，分层，有机层减压精馏得产品27.9克，含量98.31％。

实施例3

500毫升反应瓶中加入30克的质量分数85％的磷酸，60克浓盐酸，38克萘，对甲苯磺酸0.6克，搅拌10分钟后投入18克多聚甲醛和后开始缓慢升温至80度，反应5小时，反应过程中持续通入氯化氢气体。反应结束降温至0-5度滴加至250克质量分数30％的甲醇胺溶液，反应3小时后，蒸除多余的甲醇胺，用质量分数30％的氢氧化钠溶液调PH至10，分层，有机层加30克二氯甲烷和100克水，调酸至PH为1，分去有机层，水层用质量分数5％的氢氧化钠溶液调PH至10，分层，有机层减压精馏得产品28.9克，含量98.42％。

对比例1

500毫升反应瓶中加入30克的质量分数85％的磷酸，60克浓盐酸，38克萘，搅拌10分钟后投入18克多聚甲醛和后开始缓慢升温至80度，反应5小时，反应过程中持续通入氯化氢气体。反应结束降温至0-5度滴加至250克质量分数30％的甲醇胺溶液，反应3小时后，蒸除多余的甲醇胺，用质量分数30％的氢氧化钠溶液调PH至10，分层，有机层加30克二氯甲烷和100克水，调酸至PH为1，分去有机层，水层用质量分数5％的氢氧化钠溶液调PH至10，分层，有机层减压精馏得产品24.5克，含量94.33％。

对比例2

500毫升反应瓶中加入30克的质量分数85％的磷酸，60克浓盐酸，38克萘，搅拌10分钟后投入18克多聚甲醛和后开始缓慢升温至80度，反应5小时，反应过程中持续通入氯化氢气体。反应结束，产品精馏得到1-氯甲基萘粗品41克，降温至0-5度滴加至250克质量分数30％的甲醇胺溶液，反应3小时后蒸除多余的甲醇胺，用质量分数30％的氢氧化钠溶液调PH至10，分层，水洗至PH到中性，有机层减压精馏得产品20.2克，含量98.33％。