无催化剂无溶剂合成多取代脲类、硫脲类和手性脲类、硫脲类化合物的方法
阅读说明：本技术 无催化剂无溶剂合成多取代脲类、硫脲类和手性脲类、硫脲类化合物的方法 (Method for synthesizing polysubstituted ureas, thioureas, chiral ureas and thioureas compounds without catalyst and solvent ) 是由 朱先翠 孙金蓉 许梦晨 于 2021-07-07 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种无催化剂无溶剂合成多取代脲类、硫脲类和手性脲类、硫脲类化合物的方法,该方法包括：将如式A所示结构的化合物、如式B所示结构的胺类化合物在无催化剂和无溶剂的条件下进行第一接触反应,以制得如式C所示结构的多取代脲类或硫脲类化合物,R～(1)和R～(2)各自独立地选自烃基或取代烃基,R～(3)选自H、烃基或取代烃基,X为S或O。该方法解决了现有技术中脲类、硫脲类化合物合成中需要使用催化剂和/或溶剂的缺陷。(The invention discloses a method for synthesizing polysubstituted carbamides, thioureas, chiral carbamides and thioureas compounds without catalyst and solvent, which comprises the following steps: carrying out a first contact reaction on a compound with a structure shown as a formula A and an amine compound with a structure shown as a formula B under the conditions of no catalyst and no solvent to prepare a polysubstituted urea or thiourea compound with a structure shown as a formula C, R 1 And R 2 Each independently selected from hydrocarbyl or substituted hydrocarbyl, R 3 Selected from H, alkyl or substituted alkyl, and X is S or O. The method overcomes the defect that a catalyst and/or a solvent are required in the synthesis of urea compounds and thiourea compounds in the prior art.)
技术领域
本发明涉及脲类或硫脲类化合物的合成，具体地，涉及一种无催化剂无溶剂合成多取代脲类、硫脲类和手性脲类、硫脲类化合物的方法。
背景技术
脲、硫脲类衍生物是一类非常重要的有机化合物，在生物、医药、农业、有机合成和材料科学等领域被广泛应用。例如用于抗癌药的PKI-587和用于治疗脑肿瘤的卡莫司汀都具有脲的结构单元，以及广泛用于除草剂的monuron,fenuron,isoproturon等脲类衍生物。
目前脲、硫脲类衍生物的合成方法有：(1)伯胺与光气的反应。由于光气的毒性和环境问题，该方法现已弃用；(2)胺基化合物的氧化羰基化。该方法需要用气态的CO或CO2。2002年，邓友全课题组开发的贵金属金固载于聚合物催化剂，当Au的负载量为0.51wt％，将其作用于取代芳胺的氧化羰基化反应，实现对称脲类衍生物的合成(参照文献“J.Catal.2002,211,548-551页”)；(3)硝基化合物的还原羰基化。2012年，Vavasori课题组利用Pd(II)催化体系在乙酸-甲醇介质中将硝基苯还原羰基化成1，3-二苯脲(参照文献“Pure Appl.Chem,2012,84,473-484页”)；(4)甲酰胺与胺的氧化交叉偶联反应。2013年，Reddy课题组报道了在5mol％of CuBr，1.5当量的TBHP作用下，可以实现DMF与胺的氧化偶联生成多取代脲类化合物(参照文献“Chem.Commun,2013,49,6686-6688页”)；(5)异氰酸酯或异硫氰酸酯的氢胺化反应。这类反应文献报道的方法均需要添加催化剂，如3mol％碱土金属(参照文献“Chem.Commun,2008,41,5206-5208页；Chem.Commun,2013,49,8659-8661页；New J.Chem,2020,44,9419-9428页”)，2mol％锌和5mol％钛配合物(参照文献“Inorg.Chem,2016,55,1142-1153页；Dalton Trans,2016,45,17824-17832页；Inorg.Chem,2018,57,12610-12623页”)，1～2mol％锕系金属U和Th(参照文献“Angew.Chem.Int.Ed,2015,54,12422-12425页；Organometallics,2017,36,3896-3903页”)或者5mol％二价Fe配合物(参照文献“Organometallics,2019,38,4115-4120页”)。
由上述可以看出，在方法(1)中，要使用有毒的光气。方法(2)-(4)中，不仅需要催化剂，最关键的是化学反应的原子利用率较低，要分离副产物。方法(5)是100％原子经济性的合成反应，文献报道的方法均需要使用金属催化剂进行合成，有的催化体系还要借助溶剂的分散进行合成，无论是催化剂还是溶剂的使用，均无形中增加了合成成本，增加了产物的提纯难度，也增加了产物中重金属的残留风险。更为重要的是，为环保造成了不利的影响，不符合绿色化学的理念。
手性脲和硫脲化合物作为手性试剂被广泛用于不对称合成中。2005年，Juaristi课题组用(R)-1-苯乙胺与三光气在三乙胺和氯仿溶剂中，以79％产率获得2个手性中心的脲类化合物(参照文献“J.Phys.Org.Chem,2005,18,792-799页”)。2016年，Lee课题组用Cbz-保护的手性胺与苯胺在2-氯吡啶与三氟甲磺酸酐作用下尝试手性脲类化合物的合成(参照文献“Org.Biomol.Chem,2016,14,73457353页”)。同年，Roesky课题组利用尿素与手性胺在3-甲基-1-丁醇溶剂中加热至130度合成手性脲(参照文献“Organometallics,2016,35,3474-3487页”)。
上述合成，虽然能够得到一定结构的手性脲和硫脲化合物，但是存在以下缺陷：使用气味极重的三乙胺；原子经济性低的合成路线；高温反应增加手性物质消旋的可能性；反应溶剂的使用。使用溶剂，一方面增加了合成成本，增加了产物的提纯难度，更重要的是亲水溶剂，如醇类，醚类溶剂极难完全干燥，而异氰酸酯类化合物遇水易分解。
发明内容
本发明的目的是提供一种无催化剂无溶剂合成多取代脲类、硫脲类和手性脲类、硫脲类化合物的方法，以解决现有技术中脲类、硫脲类化合物合成中需要使用催化剂和/或溶剂的缺陷。
为了实现上述目的，本发明公开了一种无催化剂无溶剂合成多取代脲类、硫脲类化合物的方法，该方法包括：将如式A所示结构的化合物、如式B所示结构的胺类化合物在无催化剂和无溶剂的条件下进行第一接触反应，以制得如式C所示结构的多取代脲类或硫脲类化合物，
其中，R1和R2各自独立地选自烃基或取代烃基，R3选自H、烃基或取代烃基，X为S或O。
本发明还提供了一种无催化剂无溶剂合成桥联手性脲类、硫脲类化合物的方法，该方法包括：将如式E所示结构的桥联二胺、如式F所示结构的化合物在无催化剂和无溶剂的条件下进行第二接触反应，以制得如式D所示结构的桥联手性脲类或硫脲类化合物，
其中，R8、R9和R10各自独立地选自烃基或取代烃基，X为S或O。
在上述技术方案，本发明一方面通过如式A所示结构的化合物(异氰酸酯类化合物或异硫氰酸酯类化合物)、如式B所示结构的胺类化合物(伯胺类化合物或仲胺类化合物)直接进行亲核加成反应，便可制得如式C所示结构的多取代脲类或硫脲类化合物，在制备过程中，无需使用催化剂和溶剂，从而规避了产物提纯难度大、合成成本高的缺陷，同时，也有利于环保，使得该方法符合绿色化学的理念。
其中，在如式C所示结构的多取代脲类或硫脲类化合物中，R1和R2可以相同，也可以不同，从而使得多取代脲类或硫脲类化合物可以为对称结构，也可以为不对称结构。
此外，当如式A所示结构的化合物或如式B所示结构的胺类化合物为手性化合物时，制得的如式C所示结构的多取代脲类或硫脲类化合物也为手性化合物，手性中心可以是一个，也可以是多个。
本发明另一方面通过将如式E所示结构的桥联二胺、如式F所示结构的化合物(异氰酸酯类化合物或异硫氰酸酯类化合物)也直接进行亲核加成反应，便可制得如式D所示结构的桥联手性脲类或硫脲类化合物，该桥联手性脲类或硫脲类化合物具有多个手性中心。同理，在制备过程中，无需使用催化剂和溶剂，从而规避了产物提纯难度大、合成成本高的缺陷，同时，也有利于环保，使得该方法符合绿色化学的理念。
此外，在上述两个合成方法中，也可以添加少量的溶剂分散固体原料或气体原料，但是发明人通过试验证实，使用溶剂后，产率的提高幅度不高于5％，但是却为后续的产物的提纯增加了难度，并且提纯过程中也造成了产物的损失。
发明人需要强调的是，本发明提供的两种方法看似是简单的亲核加成反应，但是其发明也是经历了一个曲折的过程。目前文献报道的方法均使用催化剂，而催化剂大多数是固体，化学反应在均相中较为有利，这就需要添加溶剂溶解反应物。发明人在最开始做苯胺和苯基异氰酸酯这个反应时，也是使用5mol％稀土催化剂和溶剂。只是在做溶剂筛选时，当使用无溶剂时，无意中发现该加成反应是放热反应。在做对照实验时，发现当不使用催化剂，不使用溶剂时结果非常好。现有文献中溶剂的使用，一方面稀释了反应原料，另外也掩盖了反应放热这一现象。相比较而言，异硫氰酸酯活性较异氰酸酯低，放热慢些，加成迟缓些。
本发明的其他特征和优点将在随后的
具体实施方式
部分予以详细说明。
附图说明
附图是用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与下面的具体实施方式一起用于解释本发明，但并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1是实施例1中产物的核磁氢谱图；
图2是实施例13中产物的核磁氢谱图。
图3是实施例16中产物的核磁碳谱图。
图4是实施例18中产物的核磁氢谱图。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
本发明公开了一种无催化剂无溶剂合成多取代脲类、硫脲类化合物的方法，该方法包括：将如式A所示结构的化合物、如式B所示结构的胺类化合物在无催化剂和无溶剂的条件下进行第一接触反应，以制得如式C所示结构的多取代脲类或硫脲类化合物，
其中，R1和R2各自独立地选自烃基或取代烃基，R3选自H、烃基或取代烃基，X为S或O。
在上述方法中，对各取代基的种类不作具体的限定，但是从产物的产率以及产物的应用前景上考虑，优选地，R1和R2各自独立地选自C1-C20的烃基或C1-C20的取代烃基，R3选自H、C1-C20的烃基或C1-C20的取代烃基；更优选地，R1和R2各自独立地选自C1-C20的烃基、C1-C20的卤素取代烃基或C1-C20的氧取代烃基，R3选自H、C1-C20的烃基、C1-C20的卤素取代烃基或C1-C20的氧取代烃基；进一步优选地，R1和R2各自独立地选自苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲苯磺酰基、叔丁基、2，6-二异丙基苯基、环己基、对甲氧苯基、对氟苯基、对叔丁基苯基、2-四氢呋喃亚甲基、对甲基苯基、甲基、乙基或取代氧乙基，R3选自H、甲基、乙基、苯基、对甲氧苯基、对氟苯基、环己基、2-四氢呋喃亚甲基、对叔丁基苯基、2，6-二异丙基苯基或取代氧乙基；更进一步优选地，当R2和R3各自独立地选自烃基或取代烃基时，R2和R3为直链取代基、带有支链的取代基或R2、R3和N之间连接成环。
在上述基础上，更优选地，如式A所示结构的化合物选自苯基异氰酸酯、对氯苯基异氰酸酯、对溴苯基异氰酸酯、对甲苯磺酰基异氰酸酯、叔丁基异氰酸酯、对氟苯基异硫氰酸酯、环己基异硫氰酸酯、苯基异硫氰酸酯和对甲苯基异氰酸酯中的至少一者；如式B所示结构的胺类化合物选自2，6-二异丙基苯胺、四氢吡咯、对甲氧基苯基异硫氰酸酯、3-甲氧基苯胺、对叔丁基苯胺、四氢糠胺、吗啉、二甲胺和苯胺中的至少一者；进一步优选地，如式C所示结构的多取代脲类或硫脲类化合物选自1，3-二苯脲、3-(4-氯苯基)-1,1-二甲脲、3-(4-氯苯基)-1-苯基脲、3-(4-溴苯基)-1-苯基脲、3-对甲苯磺酰基-1-苯基脲、3-苯基-1-叔丁基脲、3-苯基-1-(2，6-二异丙基苯基)脲、3-对甲氧苯基-1-苯基脲、3-对甲氧苯基-1-苯基硫脲、3-对氟苯基-1-苯基硫脲、3-环己基-1-对甲氧基苯基硫脲、3-对叔丁基苯基-1-苯基硫脲、-3-苯基-1-(2-四氢呋喃基亚甲基)硫脲、式C-3所示结构的硫脲化合物或式C-4所示结构的脲化合物，
在本发明中，所述多取代脲类或硫脲类化合物可以为手性化合物，也可以为非手性化合物，考虑到手性化合物具有广发的应用范畴，优选地，所述多取代脲类或硫脲类化合物为手性化合物，结构如式C-1或式C-2所示；当多取代脲类或硫脲类化合物的结构如式C-1时，所述胺类化合物的结构如式B-1所示；当多取代脲类或硫脲类化合物的结构如式C-2时，所述式A所示结构的化合物的结构如式A-1所示，所述胺类化合物的结构如式B-1所示；
其中，R4、R5、R6和R7各自独立地选自烃基或取代烃基，R1和前述的R1相同，在此不作追叙。
在上述实施方式中，对R4、R5、R6和R7的具体种类也不作限定，但是从产物的产率以及产物的应用前景上考虑，优选地，R4、R5、R6和R7各自独立地选自C1-C20的烃基、C1-C20的卤素取代烃基；更优选地，R4、R5、R6和R7各自独立地选自环己基、苯基、对氯苯基、对甲基苯基或甲基；进一步优选地，如式A所示结构的化合物选自对甲苯基异硫氰酸酯、苯基异氰酸酯、对氯苯基异氰酸酯、苯基异硫氰酸酯、(S)-α-甲基苄基异氰酸酯和对甲苯基异氰酸酯中的至少一者；如式B所示结构的胺类化合物为(S)-1-苯基乙胺、(S)-1-环己基乙胺中的至少一者；如式C所示结构的多取代脲类或硫脲类化合物为(S)-1-(1-苯乙基)-3-(对甲苯基)脲、(S)-1-(对甲苯基)-3-(1-环己基乙基)硫脲或式C-5所示结构的脲化合物，
在上述实施方式的基础上，为了进一步保证产率，优选地，所述如式B所示结构的胺类化合物、所述如式A所示结构的化合物的摩尔比为1：(1-1.05)。所述如式A所示结构的化合物稍微过量，能够保证胺类化合物尽可能地完全反应，同时，也能够规避如式A所示结构的化合物用量过多为后处理造成困难。
在上述实施方式的基础上，为了进一步保证产率，优选地，所述第一接触反应至少满足以下条件：反应温度为20-50℃，反应时间为5-120min；更优选地，所述第一接触反应至少满足以下条件：反应温度为25-50℃，反应时间为5-60min；更优选地，所述第一接触反应至少满足以下条件：反应温度为25-50℃，其中，当底物为液态时，反应温度为25-50℃；当底物含有固态时，反应温度为45-50℃；进一步优选地，反应时间为5-40min，其中，底物为液态时，反应时间为10-20min；当底物含有固态时，反应温度为35-40min。
其中，大位阻的或脂肪族胺类或固体底物，如2，6-二甲基苯胺，2，6-二异丙基苯胺，叔丁胺，异丙胺，环己胺，金刚烷胺，对溴苯基异氰酸酯，对氯苯基异氰酸酯类优选反应时间20-25min，优选温度40-45℃。更优选地，脲类化合物的反应时间为5-20min，硫脲类化合物的反应时间为16-40min，手性脲和硫脲化合物的优选反应时间28-60min。
其中，为了提高产率，适当延长反应时间，若达到预定时间后转化率不完全，可适当加热，提高反应温度，在反应温度与反应时间之间寻找最佳组合，以不超过50℃为宜。
本发明还提供了一种无催化剂无溶剂合成桥联手性脲类、硫脲类化合物的方法，该方法包括：将式E所示结构的桥联二胺、如式F所示结构的化合物在无催化剂和无溶剂的条件下进行第二接触反应，以制得如式D所示结构的桥联手性脲类或硫脲类化合物，
其中，R8、R9和R10各自独立地选自烃基或取代烃基，X为S或O。
在上述方法中，对R8、R9和R10的种类不作具体限定，但是从产率以及产物的应用前景考虑，优选地，R8、R9和R10各自独立地选自C1-C20脂肪烃基、C1-C20取代脂肪烃基、C6-C20芳香烃基或C6-C20取代芳香烃基；更优选地，R8和R9各自独立地选自苯基、C1-C10的烷基，R10选自对甲氧基苯基；进一步优选地，R8和R9为直链取代基、带有支链的取代基或R8、R9和两个C之间连接成环；更进一步优选地，式A所示结构的化合物选自对甲氧基苯基异硫氰酸酯和对甲氧基苯基异氰酸酯中的至少一者；式E所示结构的桥联二胺选自(1R,2R)-1，2-二苯乙二胺、(1S,2S)-环己二胺、1,1’-二(2-萘胺)中的至少一者；更进一步优选地，所述桥联手性脲类或硫脲类化合物的结构如式D-1或式D-2或D-3所示，
在上述实施方式的基础上，为了进一步保证产率，优选地，所述桥联二胺、如式F所示结构的化合物的摩尔比(2-2.05)：1。所述桥联二胺稍微过量，能够保证如式F所示结构的化合物尽可能地完全反应，同时，也能够规避所述桥联二胺用量过多为后处理造成困难。
在上述实施方式的基础上，为了进一步保证产率，优选地，所述第二接触反应至少满足以下条件：反应温度为20-50℃，反应时间为5-120min；更优选地，所述第二接触反应至少满足以下条件：反应温度为25-50℃，反应时间为40-60min。桥连二胺多数为固体，为提高产率，加热至固体接近熔化下加入取代异氰酸酯或异硫氰酸酯。此外，物质的混合会导致熔点下降。为确保二脲或二硫脲的反应更完全，可适当增加异氰酸酯或异硫氰酸酯的用量，以不超过5％当量为宜。脂肪族异氰酸酯或异硫氰酸酯，如叔丁基异氰(硫)酸酯，异丙基异(硫)氰酸酯以及对溴苯基异氰(硫)酸酯，对氯苯基异(硫)氰酸酯类，优选反应时间50-60min，优选温度40-50℃。
其中，为了提高产率，适当延长反应时间，若达到预定时间后转化率不完全，可适当加热，提高反应温度，在反应温度与反应时间之间寻找最佳组合，以不超过50℃为宜。
在上述所有的实施方式中，为了防止如式A所示结构的化合物或者如式F所示结构的化合物的水解，进而保证产率，优选地，原料的含水量低于0.1重量％。
此外，脲类化合物采用无溶剂加成反应，反应结束后，用正己烷和乙醚混合液(4-6：1体积比)洗涤脲类化合物，或用乙醇重结晶纯化产物，优选洗涤方案。
硫脲类化合物采用无溶剂加成反应，反应结束后，用正己烷洗涤硫脲类化合物，除去未反应完的原料。或用柱层析分离，流动相体积比乙酯:石油醚＝1:1～1:30，优选1：5。
脲类化合物溶解性差，难溶于甲苯，氯仿，乙酸乙酯等，能溶于醇类。可在氘代DMSO中表征其结构。二脲类化合物的溶解性更差，能溶于DMSO，易溶于DMF。硫脲类化合物溶剂性较好，难溶于烃类溶剂，易溶于极性溶剂如氯仿，乙酸乙酯，乙醚等。二硫脲类化合物溶解性类似硫脲类化合物，核磁表征用CDCl3溶解化合物。
以下将通过实例对本发明进行详细描述。以下实例中，M.p指的是熔点，M.p采用SGWX-4显微熔点仪进行检测，核磁共振仪采用Bruker公司400(或500)MHz仪器进行检测，1HNMR共振频率是400(或500)MHz，13C NMR共振频率是100(或125)MHz。指的是比旋光度，用SWG-3全自动旋光仪测定。HRMS(ESI)采用Thermo Scientific LTQ Orbitrap XL仪器进行检测。实施例中原料在使用前蒸馏(或减压蒸馏)进行处理，使得原料的含水率低于0.1重量％。
下述各实施例中的各化学式代表的化合物或者各化学方程式中的产物均为该实例的目标产物。
实施例1
在无催化剂及无溶剂条件下，将苯基异氰酸酯(0.119g，1.0mmol，液体)与苯胺(0.093g，1.0mmol，液态)按照1：1摩尔比在25℃条件下快速混合，反应微放热，5min后，混合的液体逐渐变成白色固体至搅拌子无法转动，反应瓶温度恢复至25℃。10min后加成反应结束，将得到的固体粉末用正己烷和乙醚混合液洗涤(每次1mL，洗涤三次)，真空干燥，称重0.207g，以98％的分离产率得到1，3-二苯脲。核磁氢谱见附图1。
表征结果如下：白色固体，M.p:239-241℃.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.67(br,2H,NH),7.46(d,J＝8.0Hz,4H,ArH),7.28(t,J＝8.0Hz,4H,ArH),6.97(t,J＝7.2Hz,2H,ArH).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm):δ153.0,140.1,129.2,122.2,118.6.
HRMS(ESI):m/z calcd.for C13H12N2O[M+H]+:213.1022,found:213.1024.
实施例2
按照实施例1的方法进行，唯一所不同的是，将苯基异氰酸酯换为1.0mmol的对氯苯基异氰酸酯，得到0.236g白色固体，产率96％。
表征结果如下：白色固体，M.p:238-240℃.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.84(br,1H,NH),8.73(br,1H,NH),7.49-7.44(m,4H,ArH),7.33-7.26(m,4H,ArH),6.97(d,J＝7.2Hz,1H,ArH).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm):δ153.0,139.7,139.0,129.2,129.0,125.9,122.6,120.3,118.9.
HRMS(ESI):m/z calcd.for C13H11ClN2O[M+H]+:247.0633,found:247.0634.
实施例3
按照实施例1的方法进行，唯一所不同的是，将苯基异氰酸酯换为1.0mmol的对溴苯基异氰酸酯(0.196g，1.0mmol,固态)，40℃下加热至熔化，搅拌下再加入1.0mmol苯胺，混合物继续加热10min后结束，冷却至25℃。其他处理方法相同。得到0.266g白色固体，产率92％。
表征结果如下：白色固体，M.p:243-244℃.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.82(br,1H,NH),8.71(br,1H,NH),7.47-7.45(m,6H,ArH),7.28(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),6.97(d,J＝7.2Hz,1H,ArH).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm):δ152.8,139.9,139.6,131.9,129.2,122.4,120.5,118.7,113.6.
HRMS(ESI):m/z calcd.for C13H11BrN2O[M+H]+:291.0128,found:291.0129.
实施例4
按照实施例1的方法进行，唯一所不同的是，将苯基异氰酸酯换为1.0mmol的对甲苯磺酰基异氰酸酯，得到0.261g白色固体，产率90％。
表征结果如下：白色固体，M.p:169-170℃.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ10.62(br,1H,NH),8.83(br,1H,NH),7.85(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.42(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.33(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.25(t,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.01(t,J＝7.2Hz,1H,ArH),2.39(s,3H,CH3).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm):δ149.7,144.4,138.3,137.4,129.3,128.0,127.9,123.7,119.5,21.4.
HRMS(ESI):m/z calcd.for C14H14N2O3S[M+H]+:291.0798,found:291.0795.
实施例5
按照实施例1的方法进行，唯一所不同的是，将苯基异氰酸酯换为1.0mmol的叔丁基异氰酸酯，反应时间为20min。得到0.165g白色固体，产率86％。
表征结果如下：白色固体，M.p:166-168℃.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.21(br,1H,NH),7.34(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.19(t,J＝7.6Hz,2H,ArH),6.86(t,J＝7.2Hz,1H,ArH),5.97(br,1H,NH),1.28(s,9H,CH3).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm):δ154.8,141.1,129.0,121.2,117.8,49.8,29.4.
HRMS(ESI):m/z calcd.for C11H16N2O[M+H]+:193.1335,found:193.1329.
实施例6
按照实施例1的方法进行，唯一所不同的是，将苯胺换为1.0mmol的2，6-二异丙基苯胺，反应时间为20min。得到0.275g白色固体，产率93％。
表征结果如下：白色固体，M.p:256-258℃.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.75(br,1H,NH),7.64(br,1H,NH),7.44(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.25(t,J＝8.0Hz,3H,ArH),7.15(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),6.91(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),3.17(sept,J＝7.2Hz,2H,CH),1.15(d,J＝7.2Hz,12H,CH3).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm):δ154.7,147.1,140.8,132.8,129.1,127.6,123.3,121.7,118.1,28.4,23.8.
HRMS(ESI):m/z calcd.for C19H24N2O[M+H]+:297.1961,found:297.1955.
实施例7
按照实施例1的方法进行，唯一所不同的是，将苯胺换为1.0mmol的四氢吡咯，得到0.174g白色固体，产率92％。
表征结果如下：白色固体，M.p:134-136℃.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.11(br,1H,NH),7.45(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.19(t,J＝7.6Hz,2H,ArH),6.92(t,J＝7.6Hz,1H,ArH),3.33(t,J＝6.4Hz,4H,CH2),1.82(t,J＝6.4Hz,4H,CH2).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm):δ154.4,140.6,128.7,122.3,120.0,46.2,25.4.
HRMS(ESI):m/z calcd.for C11H14N2O[M+H]+:191.1179,found:191.1172.
实施例8
在无催化剂及无溶剂条件下，将对甲氧基苯基异硫氰酸酯(0.165g，1.0mmol，液体)与苯胺(0.093g，1.0mmol，液体)以1：1摩尔比在25℃条件下快速混合，10min后，混合的液体逐渐变成白色固体至搅拌子无法转动，20min后加成反应结束。得到的固体粉末用正己烷洗涤(每次1mL，洗涤三次)，真空干燥残余溶剂，称重0.247g，以96％的分离产率得到二取代硫脲。
表征结果如下：白色固体，M.p:135-137℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ7.98(br,2H,NH),7.38(d,J＝7.2Hz,4H,ArH),7.25(t,J＝7.2Hz,3H,ArH),6.91(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),3.80(s,3H,OCH3).
13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ180.7,159.1,137.6,137.4,129.8,128.0,127.2,125.6,115.1,55.9.
HRMS(ESI):m/z calcd.for C14H14N2OS[M+H]+:259.0900,found:259.0896.
实施例9
按照实施例8的方法进行，唯一所不同的是，将对甲氧基苯基异硫氰酸酯换为1.0mmol的对氟苯基异硫氰酸酯，得到0.231g白色固体，产率94％。
表征结果如下：白色固体，M.p:192-193℃.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.76(br,2H,NH),7.48-7.45(m,4H,ArH),7.34(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.19-7.11(m,3H,ArH).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm):δ180.4,159.6(d,1JF-C＝237.0Hz),139.8,136.2,128.9,126.7(d,3JF-C＝8.0Hz),124.9,124.1,115.5(d,2JF-C＝22.0Hz).
HRMS(ESI):m/z calcd.for C13H12FN2S[M+H]+:247.0700,found:247.0696.
实施例10
按照实施例8的方法进行，唯一所不同的是，将对甲氧基苯基异硫氰酸酯换为1.0mmol的环己基异硫氰酸酯，苯胺换为1.0mmol 3-甲氧基苯胺，反应时间40min。得到0.242g白色固体，产率92％。
表征结果如下：白色固体，M.p:120-122℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ7.97(br,1H,NH),7.30(t,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.10-6.99(m,3H,ArH),5.97(br,1H,NH),4.28(s,1H,CH),2.36(s,3H,OCH3),2.06-2.04(m,2H,Cy),1.66-1.59(m,3H,Cy),1.44-1.36(m,2H,Cy),1.15-1.09(m,3H,Cy).
13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ179.0,140.4,136.1,129.9,127.8,125.5,121.8,53.9,32.5,25.4,24.6,21.3.
HRMS(ESI):m/z calcd.for C14H21N2SO[M+H]+:265.1369,found:265.1367.
实施例11
按照实施例8的方法进行，唯一所不同的是，将对甲氧基苯基异硫氰酸酯换为1.0mmol的苯基异硫氰酸酯，苯胺换为1.0mmol对叔丁基苯胺，得到0.261g白色固体，产率92％。
表征结果如下：白色固体，M.p:170-171℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ8.20(br,1H,NH),8.08(br,1H,NH),7.42-7.35(m,6H,ArH),7.30-7.22(m,3H,ArH),1.31(s,9H,CH3).
13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ179.7,150.3,137.4,134.2,129.4,126.8,126.6,125.3,125.0,34.6,31.3.
HRMS(ESI):m/z calcd.for C17H20N2S[M+H]+:285.1420,found:285.1425.
实施例12
按照实施例11的方法进行，唯一所不同的是，将苯胺换为1.0mmol 2-四氢糠胺，得到0.202g白色固体，产率86％。
表征结果如下：白色固体，M.p:126-127℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ8.40(br,1H,NH),7.40(t,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.28–7.26(m,3H,ArH),6.61(br,1H,NH),4.10-3.98(m,2H,OCH2),3.71-3.69(m,2H,NCH2),3.51(s,1H,OCH),2.01-1.95(m,1H,CH2),1.88-1.84(m,2H,CH2),1.60(s,1H,CH2).
13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ179.6,135.4,129.0,125.9,123.8,76.4,67.2,48.1,27.5,24.9.
HRMS(ESI):m/z calcd.for C12H16N2OS[M+H]+:237.1056,found:237.1049.
实施例13
按照实施例11的方法进行，唯一所不同的是，将苯胺换为1.0mmol吗啉，得到0.213g白色固体，产率96％。核磁氢谱见附图2。
表征结果如下：白色固体，M.p:134-136℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ7.50(br,1H,NH),7.34(t,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.18-7.12(m,3H,ArH),3.79(t,J＝5.2Hz,2H,OCH2),3.70(t,J＝5.2Hz,2H,NCH2).
13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ183.5,139.8,129.1,125.4,123.2,66.1,49.6.
HRMS(ESI):m/z calcd.for C11H15N2SO[M+H]+:223.0900,found:223.0907.
实施例14
无催化剂及无溶剂条件下，将对甲苯基异氰酸酯(0.133g，1.0mmol)与(S)-1-苯基乙胺(0.121g，1.0mmol)在25℃条件下快速搅拌，反应微放热，10min后，混合的液体逐渐变成白色固体至搅拌子无法转动。30min后加成反应结束，将得到的固体粉末用正己烷和乙醚混合液洗涤(每次1mL，洗涤三次)，真空干燥，称重0.243g，以96％的分离产率得到手性脲类物质(S)-1-(1-苯乙基)-3-(对甲苯基)脲。
表征结果如下：白色固体，M.p:162-164℃.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.25(br,1H,NH),7.33-7.23(m,7H,ArH),7.00(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),6.55(d,J＝7.6Hz,1H,NH),4.82-4.78(m,1H,CH),2.20(s,3H,CH3),1.37(d,J＝6.8Hz,3H,CH3).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm):δ155.3,146.1,138.6,130.6,129.9,129.1,127.4,126.6,118.4,49.4,23.9,21.1.
HRMS(ESI):m/z calcd.for C16H19N2O[M+H]+:255.1492,found:255.1487.
实施例15
按照实施例14的方法进行，唯一所不同的是，将手性胺换为1.0mmol(S)-1-环己基乙胺，对甲苯基异氰酸酯换为1.0mmol对甲苯基异硫氰酸酯，反应温度40℃，反应时间40min。得到0.253g白色固体，产率92％。
表征结果如下：白色固体，M.p:117-119℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm):δ7.40(br,1H,NH),7.24(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.07(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),5.77(d,J＝8.5Hz,1H,NH),4.41(s,1H,CH),2.37(s,3H,CH3),1.75-0.91(m,11H,Cy),1.10(d,J＝8.0Hz,3H,CH3).
13C NMR(125MHz,CDCl3,ppm):δ180.1,137.7,133.7,131.1,125.8,56.0,43.2,29.6,29.2,26.7,26.5,26.4,21.4,17.6.
HRMS(ESI):m/z calcd.for C16H25N2S[M+H]+:277.1733,found:277.1740.
实施例16
按照实施例15的方法进行，唯一所不同的是，将对甲苯基异硫氰酸酯换为1.0mmol(S)-α-甲基苄基异氰酸酯，反应温度40℃，反应时间30min。得到0.235g白色固体，产率86％。核磁碳谱见附图3。
表征结果如下：白色固体，M.p:194-196℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ7.35-7.34(m,5H,ArH),4.64-4.59(m,1H,CH),4.50(d,J＝6.0Hz,1H,NH),3.98(d,J＝8.0Hz,1H,NH),3.62-3.57(m,1H,CH),1.45(d,J＝6.8Hz,3H,CH3),1.00(d,J＝6.8Hz,3H,CH3),1.45-0.53(m,11H,Cy).
13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ157.2,144.2,128.8,127.4,125.9,50.8,50.0,43.4,28.8,28.3,26.3,26.2,23.8,18.5.
HRMS(ESI):m/z calcd.for C17H27N2O[M+H]+:275.2118,found:275.2110.
实施例17
无催化剂无溶剂条件下，将(1R,2R)-1，2-二苯乙二胺(0.126g，0.6mmol)固体加热至40℃，快速搅拌下加入对甲氧基苯基异氰酸酯(0.183g，1.23mmol)，10min后有白色固体出现，磁子搅动困难。40℃条件下反应45min后，冷却至25℃。固体粉末用正己烷和乙醚洗涤，真空干燥残余溶剂，称重0.275g，以90％的分离产率得到手性双脲化合物。
表征结果如下：白色固体，M.p:239-241℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.43(br,2H,NH),7.26-7.11(m,10H,ArH),7.06(d,J＝7.2Hz,4H,ArH),6.78(d,J＝8.0Hz,4H,ArH),6.74(s,2H,NH),4.99(s,2H,CH),3.66(s,6H,OCH3).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm):δ155.8,154.8,141.7,134.2,128.7,128.3,127.7,120.2,114.6,59.1,55.9.
HRMS(ESI):m/z calcd.for C30H31N4O4[M+H]+:511.2340,found:511.2343.
实施例18
按照实施例17的方法进行，唯一所不同的是，将对甲氧基苯基异氰酸酯换为1.23mmol对甲氧基苯基异硫氰酸酯，产物用正己烷洗涤三次，得到0.282g白色固体，产率87％。核磁氢谱见附图4。
表征结果如下：白色固体，M.p:165-167℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ7.71(br,2H,NH),7.21-7.16(m,10H,ArH),7.07(s,4H,ArH),6.99(s,2H,NH),6.92(d,J＝8.8Hz,4H,ArH),6.01-6.00(m,2H,CH),3.83(s,6H,OCH3).
13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ180.8,158.9,138.1,128.6,128.1,127.9127.8,127.6,115.2,64.2,55.5.
HRMS(ESI):m/z calcd.for C30H31N4O2S2[M+H]+:543.1883,found:543.1888.
实施例19
按照实施例17的方法进行，唯一所不同的是，将(1R,2R)-1，2-二苯乙二胺换成0.6mmol的(1S,2S)-环己二胺，对甲氧基苯基异氰酸酯换为1.23mmol对甲氧基苯基异硫氰酸酯，产物用正己烷洗涤三次，得到0.221g白色固体，产率83％。
表征结果如下：白色固体，M.p:134-137℃.
1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm):δ7.58(br,2H,NH),7.19(d,J＝9.0Hz,4H,ArH),6.91(d,J＝9.0Hz,4H,ArH),6.27(d,J＝7.0Hz,2H,NH),4.37-4.33(m,2H,CH),3.80(s,6H,OCH3),2.09-2.07(m,2H,Cy),1.70(s,2H,Cy),1.28-1.19(m,4H,Cy).
13C NMR(125MHz,CDCl3,ppm):δ176.1,154.5,123.6,123.4,110.9,54.5,51.1,27.8,20.2.
HRMS(ESI):m/z calcd.for C22H29N4O2S2[M+H]+:445.1726,found:445.1732.
对比例1
无催化剂下，将对溴苯基异氰酸酯(0.196g，1.0mmol，固体)溶解在2mL经过钠丝浸泡并使用前重新蒸馏的甲苯溶剂中溶解，加入苯胺(0.093g，1.0mmol，液体)。40℃下搅拌反应10min后，慢慢有白色固体从溶液中析出。由于溶剂反应，原料浓度降低，为确保反应进行彻底，30min后结束反应。将反应混合物在减压情况下加热以除去溶剂甲苯。得到的白色固体粉末用正己烷和乙醚混合液洗涤(每次1mL，洗涤三次)。固体中残余溶剂在真空下干燥，称重0.275g，以95％的分离产率得到目标产物。
产物的表征结果与实施例3相同。
对比例2
无催化剂条件下，将1.0mmol(S)-1-环己基乙胺和1.0mmol对甲苯基异氰酸酯溶解于2mL经过钠丝浸泡并使用前重新蒸馏的甲苯溶剂中，加热至40℃反应。因为是溶剂均相反应，原料浓度降低，为确保反应进行彻底，60min后结束反应。真空下将反应混合液中甲苯溶剂除去。得到的白色固体粉末用正己烷洗涤三次。真空除去固体中残留溶剂，称重0.253g，以92％的分离产率得到手性脲化合物。
产物的表征结果与实施例15相同。
对比例3
无催化剂条件下，(1S,2S)-环己二胺(0.068g，0.6mmol)固体溶解在2mL经过钠丝浸泡并使用前重新蒸馏的四氢呋喃溶剂中，加入稍过量的对甲氧基苯基异硫氰酸酯(0.202g，1.23mmol)，40℃下搅拌反应。因为是溶剂均相反应，原料浓度降低，为确保反应进行彻底，60min后结束反应。真空下将反应混合液中四氢呋喃溶剂除去。得到的白色固体粉末用正己烷洗涤三次。再真空除去固体中残留溶剂，称重0.226g，以88％的分离产率得到手性双硫脲物质。
产物的表征结果与实施例19相同。
通过上述实施例和对比例1-3对比可知，底物为固体时，添加溶剂能够使反应混合物在均相中完成，但溶剂在使用前一定要提前除水和蒸馏，虽然一定程度上能够提高产率，但是提高幅度有限，不超过5％，尤其是对比例2相对于实施例15的产率根本没有提高。当反应底物为液体时，溶剂若干燥不充分，会增加异(硫)氰酸酯水解的风险，产率基本保持不变或下降。溶剂的稀释导致原料间接触的几率减小，相比较无溶剂条件下需要延长更多反应时间。此外，在反应结束后需要额外增加除去溶剂这一步骤，对于高沸点溶剂如常用甲苯(沸点110℃)，DMF(沸点153℃)，DMSO(沸点189℃)增加了产物中残余高沸点溶剂的风险。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。