一种罗沙司他的制备方法
阅读说明：本技术 一种罗沙司他的制备方法 (Preparation method of Rosxastat ) 是由 陈庆财 陈祥峰 孙敏 贾剑敏 孙焕亮 解杰 于 2020-03-27 设计创作，主要内容包括：本发明属于药物制备领域,具体涉及一种罗沙司他的制备方法,包括：SM1与甘氨酸酯反应生成化合物B；化合物B与四R-3基甲烷二胺反应生成化合物C1；化合物C1反应生成化合物E1；化合物E1水解转化为目标化合物罗沙司他；优选的,化合物B还可以通过化合物A与醇酯化反应生成,或者通过SM1与甘氨酸或甘氨酸盐酰胺化反应生成化合物A,化合物A与醇酯化反应生成；化合物E1还可以通过化合物D1反应生成,或者通过化合物C1反应生成化合物D1,化合物D1反应生成。(The invention belongs to the field of medicine preparation, and particularly relates to a preparation method of a roxarsone, which comprises the following steps: reacting SM1 with glycine ester to produce compound B; compounds B and tetra R 3 Reacting methyl diamine to generate a compound C1; compound C1 to compound E1; compound E1 is converted into the target compound of roxasistat through hydrolysis; preferably, the compound B can also be generated by the esterification reaction of the compound A and alcohol, or generated by the amidation reaction of SM1 and glycine or glycinate, and generated by the esterification reaction of the compound A and alcohol; compound E1 can also be produced by reacting compound D1, or by reacting compound C1 to produce compound D1 and compound D1.)
技术领域
本发明属于药物制备领域，具体而言，涉及一种罗沙司他的制备方法。
背景技术
罗沙司他，商品名：是首个在中国获批上市的肾性贫血口服新药，由阿斯利康和珐博进合作开发，于2018年12月17日获得国家药品监督管理局(NMPA)的上市批准，用于慢性肾脏病透析患者的贫血治疗。该药品在中国获批上市前尚未在其他任何国家上市。作为全球首个低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)，罗沙司他通过促进内源性促红细胞生成素生成，改善铁的吸收、利用，降低铁调素，不受炎症对血红蛋白及红细胞生成的消极影响，有效促进红细胞生成。罗沙司他已经被证实能够诱导红细胞生成。在慢性肾脏病患者的多个亚群中，罗沙司他能够维持红细胞生成素水平处于或接近正常生理范围，进而增加红细胞数量，同时不受炎症状态影响，也可避免静脉补铁。
其具有如下结构：
CAS号为808118-40-3，中文化学名称为：[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰基)氨基]乙酸。
目前，涉及的罗沙司他的制备方法较多。
原研FibroGen申请的化合物专利WO2004108681公开了如下的合成路线：
原研菲布罗根有限公司申请的ZL201310302822.0(CN103435546B)公开了罗沙司他如下的制备方法：
浙江贝达医药专利WO2013013609公开了如下路线：
苏州明锐专利CN104892509B公开了如下路线：
JOC,83(24),15415-15425；2018公开了如下路线：
上海勋和医药CN106478504A公开了如下路线：
申请人开发了一种新的罗沙司他的合成方法：
发明内容
具体的，本发明公开了一种罗沙司他的制备方法，其特征在于，包括：
(1)SM1与甘氨酸酯反应生成化合物B；
R1、R2选自氢和未取代的或者用独立地选自C3-8环烷基、C5-12杂环基、C5-10芳基和C5-10杂芳基中一种或多种取代基取代的C1-6烷基；
(2)化合物B与四R3基甲烷二胺反应生成化合物C1；
每个R3独立地选自C1-6烷基、C5-10芳基亚甲基或者C5-10芳基，或者两个R3与和它们连结的氮原子一起形成3-8元杂环基或5-10元杂芳基；
(3)化合物C1反应生成化合物E1；
(4)化合物E1水解转化为目标化合物罗沙司他；
R1、R2选自氢和未取代的或者用独立地选自C3-8环烷基、C5-12杂环基、C5-10芳基和C5-10杂芳基中一种或多种取代基取代的C1-6烷基。
优选的，化合物E1还可以通过如下方法获得：
(3b)化合物D1反应生成化合物E1；
或者化合物E1还可以通过如下方法获得：
(3a)化合物C1反应生成化合物D1；
(3b)化合物D1反应生成化合物E1；
R2选自氢和未取代的或者用独立地选自C3-8环烷基、C5-12杂环基、C5-10芳基和C5-10杂芳基中一种或多种取代基取代的C1-6烷基；
每个R3独立地选自C1-6烷基、C5-10芳基亚甲基或者C5-10芳基，或者两个R3与和它们连结的氮原子一起形成3-8元杂环基或5-10元杂芳基；
R4选自C1-6烷基、C5-10芳基、C5-10杂芳基和C5-12杂环基。
优选的，步骤(1)选自下述条件中一项或多项：
所述的反应在碱性条件下进行，所述碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺等；
反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、二甲亚砜,N-甲基吡咯烷酮，丙酮，四氢呋喃，乙酸乙酯，水等单一溶剂或者混合溶剂；溶剂的量与SM1的体积质量比为2:1～50:1ml/g；
碱与SM1的摩尔比为0.2:1～10.0:1；
甘氨酸酯与SM1的摩尔比为1:1～10:1；
所述反应的温度为室温到回流，反应时间为4～48h。
优选的，溶剂的量与SM1的体积质量比可进一步优选为2:1～45:1；5:1～40:1；10:1～35:1；15:1～30:1；20:1～25:1。
优选的，碱与SM1的摩尔比可进一步优选为0.5:1～8:1；1:1～6:1；2:1～5:1；3:1～4:1。
优选的，反应时间可进一步优选为4～36h；6～24h；8～18h；10～12h。
优选的，步骤(2)选自下述条件中一项或多项：
所述反应在酸性条件下进行，所述酸选自冰乙酸、丙酸、甲酸、丁酸等；
酸与化合物B的质量比为1:1～30:1；
四R3基甲烷二胺与化合物B的摩尔比为1:1～10:1；
所述反应的温度为30℃～100℃，反应时间为4～48h。
优选的，酸与化合物B的质量比可进一步优选为2:1～25:1；5:1～20:1；8:1～15:1；10:1～12:1。
四R3基甲烷二胺与化合物B的摩尔比可进一步优选为1.2:1～8:1；1.5:1～6:1；2:1～5:1；3:1～4:1。
反应的温度可进一步优选为40℃～90℃；50℃～80℃；60℃～70℃；
反应时间可进一步优选为4～36h；6～24h；8～18h；10～12h。
优选的，步骤(3)选自下述条件中一项或多项：
所述还原剂为锌粉、镁粉；还原剂与C1的摩尔比为5:1～40:1；
所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙酮、N,N二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙酸，丙酸、水中一种或者几种混合物；溶剂的量与C1的体积质量比为2:1～20:1ml/g；
反应中加入酸，酸选自甲酸、乙酸、丙酸、柠檬酸、盐酸中一种或者几种混合物；酸与C1的摩尔比为5:1～50:1；
所述反应的温度为30℃～100℃，反应时间为1～48h。
优选的，还原剂与C1的摩尔比可进一步优选为8:1～35:1；10:1～32:1；12:1～30:1；15:1～25:1；18:1～20:1。
溶剂的量与C1的体积质量比可进一步优选为2:1～18:1；4:1～15:1；6:1～12:1；8:1～10:1。
酸与C1的摩尔比可进一步优选为8:1～45:1；10:1～40:1；12:1～35:1；15:1～30:1；18:1～25:1；20:1～22:1。
反应的温度可进一步优选为40℃～90℃；50℃～80℃；60℃～70℃；
反应时间可进一步优选为2～48h；4～36h；6～24h；8～18h；10～12h。
优选的，步骤(4)选自下述条件中一项或多项：
反应在碱性条件下进行，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠；碱与E1的摩尔比为1:1～10:1；
所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙酮、N,N二甲基乙酰胺、二甲亚砜、水中一种或者几种混合物；溶剂的量与E1的体积质量比为5:1～30:1ml/g；
所述反应的温度为0～100℃，反应时间为0.5～24h。
优选的，碱与E1的摩尔比可进一步优选为1.5:1～8:1；2:1～6:1；3:1～5:1。
溶剂的量与E1的体积质量比可进一步优选为8:1～25:1；10:1～20:1；12:1～15:1ml/g。
所述反应的温度可进一步优选为5～90℃；10～80℃；15～70℃；20～60℃；25～50℃；30～40℃；
反应时间可进一步优选1～20h；2～18h；4～16h；6～12h；8～10h。
优选的，步骤(1a)选自下述条件中一项或多项：
所述甘氨酸盐选自甘氨酸钠、甘氨酸钾、甘氨酸镁和甘氨酸锂；所述甘氨酸或者甘氨酸盐与SM1的摩尔比为1:1～6:1；
反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙酮、N,N二甲基乙酰胺、二甲亚砜、水中一种或者几种混合物；溶剂的量与SM1的体积质量比为4:1～30:1ml/g；
所述反应的温度为室温到回流，反应时间为1～48h；
优选的，所述甘氨酸或者甘氨酸盐与SM1的摩尔比可进一步优选为1.5:1～5:1；2:1～4:1；2.5～3:1。
溶剂的量与SM1的体积质量比可进一步优选为5:1～25:1、6:1～20:1、8:1～15:1、10:1～12:1ml/g。
反应时间可进一步优选为2～48h；4～36h；6～24h；8～18h；10～12h。
优选的，步骤(1b)选自下述条件中一项或多项：
反应在碱性下进行，所述碱选自N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、碳酸氢钠；碱与A的摩尔比为0.5:1～5:1；
所述酯化试剂为二氯亚砜、草酰氯，酯化试剂与A的摩尔比为1:1～5:1；
所述反应的温度为室温到回流，反应时间为2～24h。
优选的，碱与A的摩尔比可进一步优选为1:1～4:1；1.5:1～3:1；2:1～2.5:1。
酯化试剂与A的摩尔比可进一步优选为1.5:1～4:1、2:1～3.5:1、2.5:1～3:1。
反应时间可进一步优选为4～18h；6～12h；8～10h。
优选的，步骤(3b)选自下述条件中一项或多项：
所述还原剂为锌粉、镁粉；还原剂与D1的摩尔比为5:1～40:1；
所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙酮、N,N二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙酸，丙酸、水中一种或者几种混合物；溶剂的量与D1的体积质量比为4:1～20:1ml/g；
反应中加入酸，酸选自甲酸、乙酸、丙酸、柠檬酸、盐酸中一种或者几种混合物；酸与D1的摩尔比为5:1～50:1；
所述反应的温度为30℃～100℃，反应时间为1～48h。
优选的，还原剂与D1的摩尔比为8:1～35:1；10:1～32:1；12:1～30:1；15:1～25:1；18:1～20:1。
溶剂的量与D1的体积质量比可进一步优选为4:1～18:1、4:1～15:1、6:1～12:1、8:1～10:1ml/g。
酸与D1的摩尔比可进一步优选为8:1～45:1；10:1～40:1；12:1～35:1；15:1～30:1；18:1～25:1；20:1～22:1。
反应的温度可进一步优选为40℃～90℃；50℃～80℃；60℃～70℃；
反应时间可进一步优选为2～48h；4～36h；6～24h；8～18h；10～12h。
优选的，步骤(3a)选自下述条件中一项或多项：
所述反应在酸性下进行，所述酸为乙酸、丙酸，酸与C1的摩尔比为4:1～20:1；
所述反应试剂为R4酸酐，反应试剂与C1的摩尔比为2:1～10:1；
所述反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、N,N二甲基乙酰胺、二甲亚砜和乙酸中一种或者多种；溶剂的量与C1的体积质量比为0.5:1～15:1ml/g；
所述反应的温度为室温到回流，反应时间为4～48h。
优选的，酸与C1的摩尔比可进一步优选为5:1～18:1、8:1～15:1、10:1～12:1。
反应试剂与C1的摩尔比可进一步优选为2.5:1～8:1；3:1～6:1；4:1～5:1。
溶剂的量与C1的体积质量比可进一步优选为1:1～12:1、1:1～10:1、1.5:1～8:1、2:1～6:1、4:1～5:1ml/g。
反应时间可进一步优选为4～36h；6～24h；8～18h；10～12h。
发明详述
术语“烷基”指的是具有1-6个碳原子，更具体地1-4个碳原子和甚至更具体地1-3个碳原子的饱和单价烃基，包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。
术语“环烷基”指的是饱和的或者不饱和的但非芳族的成环烷基，具有3-8或者3-6个碳原子，其具有单环或者多环，包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基、环己烯基等。
术语“杂环基”和“杂环”在此是互换使用的。如本文所用，该术语指的是饱和或不饱和(但非芳族)基团，其具有单环或者多个稠合环，具有5-12个碳原子，且在所述环中具有选自氮、硫或氧的1-4个杂原子，其中在稠环体系中，一个或多个的所述环可以是芳基或者杂芳基，条件是连接点处于杂环上。氮和/或硫环原子可以任选地被氧化以提供N-氧化物或者亚砜和砜衍生物。杂环基的实例包括但不限于：哌啶子基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪子基、N-甲基吡咯烷-3-基、吡咯烷基、吗啉代基、硫代吗啉代基等。
术语“芳基”指的是单价芳族5-10个碳原子碳环基团，具有单环或者多个稠合环，优选的芳基包括苯基和萘基。
术语“杂芳基”指的是5-10个碳原子的芳族环，并且所述环内具有选自氧、氮和硫的1-4个杂原子。这样的杂芳基可以具有单个环或者多个稠合环，条件是连接点是通过含有杂原子的环，并且所述环是芳族的。氮和/或硫环原子可以任选地被氧化以提供N-氧化物或者亚砜和砜衍生物。杂芳基的实例包括但不限于：吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、吲哚基、硫苯基、噻吩基和呋喃基。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1 化合物A的制备
称取4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羧酸甲酯(简称SM1-1，20g，68mmol)及甘氨酸钠(19.8g，200mmol)加入反应瓶，然后加入DMF 110ml，通氮气，110℃搅拌反应，反应结束后(体系浑浊状态)，降温至＜20℃，然后缓慢滴加水，体系浑浊状态，最后滴加AcOH调节pH至5～6左右，析出固体，低于10℃下析晶1～2小时后抽滤，水洗得白色固体，并干燥，得化合物A20.93g，收率91％，纯度99.4％。
实施例2 化合物B-1的制备
(1)从化合物A制备化合物B-1
化合物A(40g，118mmol)加入反应瓶，再加入乙醇(400ml)及DIPEA(16.8g，130mmol)，N2保护下冷阱降温(外设-5℃)，当内温＜5℃时开始滴加SOCl2(16.9g，142mmol)，体系呈浑浊状态，待滴加结束后(内温＜15℃)，体系粘稠，不易搅动时，停止制冷并加热，外设60℃反应，内温＞50℃时计时反应约2h后反应结束，反应结束后降温，内温＜40℃后滴加一部分水，然后降温，控内温＜15℃后滴加0.8N的氢氧化钠水溶液，调pH 5～6，析晶1h(内温＜15℃)，抽滤，水洗得滤饼，将滤饼全部加入反应瓶中，然后加入DMF 170mL，60℃加热溶解，溶清后降温，内温＜10℃时滴加水680ml，滴毕后析晶30min，抽滤水洗得滤饼，干燥后得化合物B-1 41.38g，收率95.4％，HPLC99.5％。
(2)从SM1-1制备化合物B-1
称取4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羧酸甲酯(10g，34mmol)、甘氨酸乙酯盐酸盐(14.2g，102mmol)、甲醇钠(6.43g，119mmol)加入反应瓶，然后加入DMF(100ml)，通氮气，110℃搅拌反应，反应结束后体系呈浑浊状态，降温至＜20℃，然后缓慢滴加水，体系浑浊状态，最后滴加AcOH调节pH至5～6左右，析出固体，低于10℃下析晶1～2小时后抽滤，水洗得白色固体，并干燥，得化合物B-1 11.6g收率93％。
实施例3 C1-1的制备
称取化合物B-1(20g，54.6mmol)加入反应瓶，加入冰乙酸(44g，732.7mmol)控温＜25℃，缓慢滴加四甲基甲烷二胺(7.24g，70.9mmol)，滴加结束后搅拌30min(N2保护)，然后加热，外设60℃，搅拌过夜，TLC检测反应结束后，降温，控内温＜20℃时滴加纯化水200ml，滴毕后再降温，控内温＜10℃时滴加已制备好的2N NaOH水溶液调节pH 8～9，滴加结束后开始计时析晶1h，然后抽滤得滤饼，干燥，得化合物C1-120.97g，收率89.71％，HPLC99.06％。
实施例4 化合物D1-1的制备
称取化合物C1-1(5.0g，11.8mmol)、乙酸(5.0g，83.3mmol)和DMF(4ml)加入反应瓶，加热到40℃，滴加乙酸酐(4.82g，47.2mmol)，滴加完毕，加热到100℃，反应过夜。降到室温滴加35ml水，过滤水洗。固体溶解在60ml DCM和20ml水的混合溶液中，室温下加入吗啉(2.06g，23.6mmol)，分出有机相，水相用DCM萃取二次，然后合并有机相，用饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，用THF/水精制干燥得到化合物D1-1 3.89g，收率75％。
实施例5 化合物E1-1的制备
(1)从化合物D1-1制备化合物E1-1；
称取化合物D1-1(3.0g,6.8mmol)、锌粉(2.30g，35.2mmol)和乙酸乙酯30ml加入到反应瓶中。室温下滴加乙酸(4.24g，70.6mmol)，50℃反应过夜，TLC检测未反应完全，补加锌粉(2.30g，35.2mmol)和乙酸(4.24g，70.6mmol)，50℃反应至完全，过滤，用12ml DMF洗，减压浓缩除去乙酸乙酯，然后滴加48ml水，过滤，得到2.43g化合物E1-1。
(2)从化合物C1-1制备化合物E1-1
向反应瓶中加入化合物C1-1(10g，23.6mmol)及锌粉(30.73g，472.8mmol)，然后向体系中加入DMF 30ml，加热40～50℃搅拌溶解，降至室温，然后滴加入丙酸(70g，945.9mmol)，滴加结束后搅拌10min，随后加热45℃反应过夜，TLC检测原料C1反应完全，将反应体系降温至室温，向体系中加入EA 40ml搅拌30min，然后抽滤，THF淋洗滤饼至洗涤滤液无产品为止，所得滤液有浑浊固体，滤液用硅藻土过滤一遍，滤液仍是有些许浑浊，将滤液45℃浓缩至几乎无液滴溢出，向所得滤液中滴加水250ml，10℃下析晶1.5h，抽滤得滤饼，滤饼干燥后得到E1-1粗品7.76g，收率：86.4％，纯度：98.589。
(3)从化合物C1-1制备化合物E1-1
向反应瓶中加入化合物C1-1(5.0g，11.8mmol)及锌粉(15.3g，235mmol)，然后向体系中加入DMF(40ml)搅拌(40～50℃)溶解后，降至室温，然后加入一水合柠檬酸(49g，233mmol)，随后加热45℃反应2h，TLC检测原料反应完全，将反应体系降温至室温，向体系中加入EA(40ml)搅拌30min，然后抽滤，乙酸乙酯淋洗滤饼至洗涤滤液无产品为止，将滤液浓缩至几乎无液滴溢出，向所得滤液中滴加入水250ml，10℃下析晶1.5h，抽滤得滤饼，滤饼干燥后得到E1-1 3.84g(收率：86.0％，纯度：99.6％)。
实施例6 目标化合物的合成
化合物E1-1(7.0g,18.4mmol)，DMF(80ml)，三乙胺(2ml)加入反应瓶中，滴加氢氧化锂(1.73g,72.2mmol)的水溶液(18ml)，加热到50℃反应，反应完全后，滴加400ml水，加热到60℃，用乙酸调节PH＝4～5，然后降温析晶，过滤，水洗得到成品5.57g。
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