一种鞘氨醇激酶激动剂的合成方法
阅读说明：本技术 一种鞘氨醇激酶激动剂的合成方法 (Synthetic method of sphingosine kinase agonist ) 是由 马新波 林周 于 2021-11-05 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种鞘氨醇激酶激动剂K6PC-5的合成方法,属于有机合成技术领域,所述合成方法的具体步骤为：(1)以辛酰氯(化合物II)为原料,在三乙胺作用下,在二氯甲烷中反应得到中间体III；(2)中间体III与丝氨醇反应得到化合物I,即所述激动剂K6PC-5。本发明合成方法一种操作简单,经济高效的可用来大规模生产的合成方法,一锅法的使用避免了中间体III形成后过度的暴露在空气中,降低了其变质的可能性,使得整个操作安全可靠,快速高效。(The invention discloses a synthetic method of sphingosine kinase agonist K6PC-5, belonging to the technical field of organic synthesis, and the synthetic method comprises the following specific steps: (1) using octanoyl chloride (compound II) as a raw material, and reacting in dichloromethane under the action of triethylamine to obtain an intermediate III; (2) reaction of intermediate III with serinol gives compound I, the agonist K6 PC-5. The synthetic method is simple to operate, economical and efficient, and can be used for large-scale production, the one-pot method avoids the intermediate III from being excessively exposed to the air after being formed, the possibility of deterioration of the intermediate III is reduced, and the whole operation is safe, reliable, rapid and efficient.)
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其是涉及鞘氨醇激酶激动剂K6PC-5的一锅法合成方法。
背景技术
鞘氨醇激酶(sphingosine kinases，SphKs)是维持细胞内鞘脂平衡的关键限速酶和细胞内信号转导酶，具有维持鞘氨醇-1-磷酸，神经酰胺和鞘氨醇的平衡，参与调节细胞增殖与凋亡、血管收缩与重塑、炎症与代谢等多种生理功能。K6PC-5是一种新型的对鞘氨醇激酶1有激动作用的非天然神经酰胺，可以有效增强鞘氨醇-1-磷酸的产生，控制角质形成细胞的增殖和分化、成纤维细胞的增殖和胶原合成，从而治疗皮肤创伤，改善皱纹和抑制皮肤老化。此外，也有报告K6PC-5作为鞘氨醇激酶激动剂，对于抗糖皮质激素相关的骨损伤，抑制内皮细胞中的Ebola病毒感染，以及抗肿瘤方面也具有一定的作用。
发明内容
本发明的目的针对现有技术中存在的空白，提供了一种鞘氨醇激酶激动剂K6PC-5的一锅法合成方法。本发明合成方法高效高收率，适合大规模工业化生产。
本发明所采用的技术方案如下：
一种鞘氨醇激酶激动剂K6PC-5的合成方法，按照如下流程进行：
具体步骤为：
(1)以辛酰氯(化合物II)为原料，在三乙胺作用下，在二氯甲烷中反应得到中间体III；
(2)中间体III与丝氨醇反应得到化合物I，即所述激动剂K6PC-5。
步骤(1)中，辛酰氯与三乙胺的摩尔比为1:1-1.2；优选地，辛酰氯与三乙胺的摩尔比为1:1.1。
步骤(1)中，二氯甲烷的体积用量为辛酰氯的4-6倍；优选地，二氯甲烷的体积用量为辛酰氯的5倍。
步骤(1)中，反应条件为：室温下反3-4h；优选地，25℃下反应4h。
步骤(2)中，丝氨醇与辛酰氯的摩尔比为0.55-0.65:1；优选地，丝氨醇与辛酰氯的摩尔比为0.6:1。
步骤(2)中，反应条件为：室温下反应8-12h；优选25℃下反应10h。
本发明有益的技术效果在于：
本发明所述方法为K6PC-5提供了一种操作简单，经济高效的可用来大规模生产的合成方法，中间体III常规条件下稳定性较差，容易与水，亲核试剂发生反应而变质，影响产品的纯度和收率，一锅法的使用避免了中间体III形成后过度的暴露在空气中，降低了其变质的可能性，使得整个操作安全可靠，快速高效。该方法已经被运用于放大生产。
附图说明
图1为本发明实施例1制得激动剂K6PC-5的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
实施例1：
一种鞘氨醇激酶激动剂K6PC-5的合成方法，其具体步骤如下：
(1)反应釜中加入350L二氯甲烷，48kg三乙胺(475mol)，氮气保护下滴加70kg辛酰氯(432mol)，滴完保持25℃下搅拌4小时，得到含中间体III的反应液。
(2)上述反应釜中分批加入24kg丝氨醇(263mol)，加完后保持25℃下搅拌10小时，反应完毕后加入1mol/L稀盐酸，调节pH至3-5，静置分层，除去水相，有机相用100L饱和食盐水洗涤一次，浓缩得到粗品，加入70L丙酮，搅拌溶解，缓慢加入140L水，控制温度0-5℃析晶，过滤，烘干得到42.5kg产品(I)，即所述激动剂K6PC-5。
所得产品的核磁共振氢谱图如图1所示，由图1可以看出，化学位移6.89ppm的单氢双重峰对应酰胺键上的氨基氢，3.93ppm附近的单氢多重峰对应丝氨醇片段上与氨基相连的次甲基，3.75-3.86ppm处的四个氢的多重峰对应了丝氨醇片段上与羟基相连的两个亚甲基，3.40ppm的单氢三重峰对应了两个羰基中间的次甲基，2.60ppm处两个氢的宽峰对应了丝氨醇片段上的两个羟基氢，2.55ppm处的双氢三重峰对应了烷基链与羰基相邻的亚甲基，1.8ppm和1.6ppm处两个双氢多重峰对应了两条烷基链与羰基隔一个碳的两个亚甲基，1.27ppm处16个氢的宽峰对应了两条烷基链上其他的亚甲基，0.88ppm处的六氢三重峰对应了两条烷基链上的两个末端甲基。
实施例2：
一种鞘氨醇激酶激动剂K6PC-5的合成方法，其具体步骤如下：
(1)反应釜中加入28L二氯甲烷，4.36kg三乙胺(43.2mol)，氮气保护下滴加7kg辛酰氯(43.2mol)，滴完保持20℃下搅拌3小时，得到含中间体III的反应液。
(2)上述反应釜中分批加入2.16kg丝氨醇(23.8mol)，加完后保持20℃下搅拌8小时，反应完毕后加入1mol/L稀盐酸，调节pH至3-5，静置分层，除去水相，有机相用10L饱和食盐水洗涤一次，浓缩得到粗品，加入7L丙酮，搅拌溶解，缓慢加入14L水，控制温度0-5℃析晶，过滤，烘干得到4.05kg产品(I)，即所述激动剂K6PC-5。
实施例3：
一种鞘氨醇激酶激动剂K6PC-5的合成方法，其具体步骤如下：
(1)反应釜中加入42L二氯甲烷，5.23kg三乙胺(51.8mol)，氮气保护下滴加7kg辛酰氯(43.2mol)，滴完保持28℃下搅拌5小时，得到含中间体III的反应液。
(2)上述反应釜中分批加入2.55kg丝氨醇(28.1mol)，加完后保持28℃下搅拌12小时，反应完毕后加入1mol/L稀盐酸，调节pH至3-5，静置分层，除去水相，有机相用10L饱和食盐水洗涤一次，浓缩得到粗品，加入7L丙酮，搅拌溶解，缓慢加入14L水，控制温度0-5摄氏度析晶，过滤，烘干得到4.12kg产品(I)，即所述激动剂K6PC-5。
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