具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。

除非另有说明，本文中所用的专业与科学术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法或材料也可应用于本发明中。

本发明提供一种材料单体OGA_n-CA，具有如下结构式I：

其中，n＝1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

通过将氰基丙烯酸酯官能团与聚乙醇酸片段的化学结合，使得这一材料体系既具有氰基丙烯酸酯类材料快速聚合固化的特征，又具有聚乙醇酸材料良好的生物相容性和生物降解性。具体而言，这一材料体系可基于聚氰基丙烯酸酯主链啮合作用和OGA支链的氢键和静电作用共同产生粘附能力，实现聚合物牢固覆盖保护创面的目的。同时，由于氢键和静电作用易在水分子浸润情况下被快速破坏，又可实现按需移除的目的。聚合物中含有大量的OGA支链，基于OGA的末端自催化机制，以及控制线性聚合过程中的聚合度，可具有良好的生物降解性能。

上述材料单体OGA_n-CA的制备方法可以为：结构式II化合物与蒽保护的α-氰基丙烯酸发生酯化反应后，经脱保护基团反应得到材料单体OGA_n-CA，

其中，n＝1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

蒽保护的α-氰基丙烯酸上的羧基与结构式II化合物的羟基发生酯化反应得到中间反应物，该中间反应物再经过羧基脱保护作用和脱去蒽保护基团，最终得到材料单体OGA_n-CA。

例如，n＝1时，材料单体OGA₁-CA的合成路线如下：

n＝2时，材料单体OGA₂-CA的合成路线如下：

n＝3时，材料单体OGA₃-CA的合成路线如下：

本发明提供一种组合物，该组合物可以包括本发明提供的材料单体OGA_n-CA中的任一种，也可以为多种组合。

在优选的实施方式中，组合物还包括药学可接受的佐剂，佐剂选自增稠剂、稳定剂、引发交联的热和/或光引发剂和加速剂、着色剂、增塑剂、防腐剂、散热剂、生物相容剂和/或纤维增强材料。

增稠剂包括聚氰基丙烯酸酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚丙烯酸烷基酯、聚异丁烯酸烷基酯；稳定剂包括阴离子稳定剂和自由基稳定剂，前者有偏磷酸、马来酸、马来酸酐、烷基磺酸、五氧化二磷、氯化铁(Ⅲ)、氧化锑、2,4,6-三硝基苯酚、硫醇、烷基硫酰、烷基砜、烷基亚砜、亚硫酸烷基酯、磺内酯、二氧化硫和三氧化硫；后者有对苯二酚、邻苯二酚及上述化合物的衍生物；引发剂或促进剂包括：具有亲核官能团的分子，有机的或无机的或其混合物，其选自含氨基、季胺、羟基、硫醇、含磷化合物，优选为NaHCO₃，Na₂CO₃或磷酸钠；着色剂选自染料、颜料，其包括PGA微原纤，胶原微原纤，纤维素微原纤和烯属微原纤；增塑剂包括聚乙二醇酯、硬脂酸丁酯、月桂酸、戊二酸二辛酯、甘油三酯、乙二酸二辛酯、磷酸三乙酯、柠檬酸三乙酯、乙酰基三乙基柠檬酸酯、乙酰基三丁基柠檬酸酯；防腐剂包括常规使用但不会引发单体聚合的防腐剂，其选自山梨酸钾、苯甲酸钠、山梨酸、氯甲酚；散热剂包括能与单体互溶的液体，在聚合期间蒸发，从组合物中释放热量；生物相容剂包括亚硫酸氢钠；纤维增强材料包括天然橡胶或合成橡胶，以增强该组合物耐冲击性，优选为苯乙烯或丙烯腈。

在优选的实施方式中，组合物还可以包括一种或多种的生物制剂或治疗剂，生物制剂或治疗剂包括消炎止痛药、镇静药、局部麻醉药、非甾体抗炎药、抗过敏药、抗溃疡药、抗生素、抗菌药、抗病毒药、抗真菌药、免疫抑制剂、自然衍生蛋白或基因工程蛋白、多糖、糖蛋白或酯蛋白、寡核苷酸、多肽药物、抗体、抗原、化疗药物、促凝血剂和止血剂等。

其中，促凝血剂或止血剂为凝血酶原、凝血酶、纤维蛋白原、纤维蛋白、粘连蛋白、凝血因子、组织因子、胶原蛋白、明胶、加压素、纤溶酶原激活物抑制剂、血小板活化剂和具有止血活性的合成肽等。

本发明提供的上述材料单体OGA_n-CA或组合物均可用于医学中。例如医用粘合剂或组织工程材料等。医学粘合剂可用于伤口粘合、止血、内脏及软组织伤口闭合、覆盖、堵漏、硬组织固定等。该材料单体OGA_n-CA或组合物也可以用于制备栓塞静脉曲张或封闭眼角膜手术中的药物。

本发明还提供一种聚合物，该聚合物通过材料单体OGAn-CA或组合物在阴离子作用下发生交联共聚而获得。阴离子为-OH和/或-NH₂，-OH和/或-NH₂来源于组织、体液、皮肤和血液中的至少一种。

下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。

实施例1材料单体OGA_n-CA的制备

(一)材料单体OGA₁-CA

合成路线如下：

具体操作如下：

(1)在500mL圆底烧瓶依次投入28g化合物1，53.05g溴化苄，60mL三乙胺，300mL二氯甲烷，室温搅拌过夜后TLC监测反应完全。减压蒸除二氯甲烷和三乙胺，加入300mL二氯甲烷再次溶解，用150mL饱和氯化铵水溶液洗涤2次，有机层经硫酸镁干燥过夜，过滤后浓缩并使用石油醚：乙酸乙酯(体积比5：1)层柱析分离纯化得到无色透明液体(化合物2)31.8g。产率67％。

(2)500mL的圆底烧瓶中先加入蒽合氰基丙烯酸21g(化合物3)，DMAP 3g，二氯甲烷300mL，搅拌至反应液变澄清后加入16g化合物2，继续搅拌10分钟后加入20g DCC。室温下搅拌过夜后TLC监测反应，过滤并浓缩，石油醚：乙酸乙酯5：1过柱纯化，得到无色固体(化合物4)。80％产率。

(3)准确称取10g化合物4溶于150mL乙酸乙酯中，加入质量分数为百分之10的钯碳，氢气氛围下反应约5h后以二氯甲烷：甲醇10：1TLC点板监测反应。过滤掉钯碳后旋干溶剂，得到无色透明的固体(化合物5)。97％的产率。

(4)称取4g化合物5，马来酸酐2.7g，10mg五氧化二磷，5mg氢醌，二甲苯50mL，140℃加热回流反应8h，旋干二甲苯，反复以苯溶解减压溶解蒸馏三次。加入20mL苯，4℃冷却2h后过滤固体杂质，减压去掉苯后，先用二氯甲烷：乙醚(体积比1：4)在-20℃下重结晶，趁冷过滤掉多余的马来酸酐，再用重蒸二氯甲烷和正己烷常温下重结晶，得到淡黄色的油状物(化合物6)0.93g，50％产率。

(二)材料单体OGA₂-CA

合成路线如下：

具体操作如下：

(1)在250mL圆底烧瓶中加入21.08g化合物7和22.65g咪唑，25mL DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，最后加入25.67g叔丁基二甲基氯硅烷，室温和氮气保护下搅拌过夜。得到的混合物倾入150mL饱和碳酸氢钠水溶液中，用150mL己烷萃取四次。使用无水MgSO₄干燥后过滤，减压蒸去溶剂后浓缩，石油醚：乙酸乙酯(体积比10：1)层柱析分离得到产物(化合物8)24.89g，产率80％。

(2)在250mL圆底烧瓶中加入10g化合物8，加入100mL蒸馏水80℃下搅拌过夜，减压浓缩后在-20℃冷却析晶，过滤收集固体得到产物(化合物9)7.5g，产率80％。

(3)称取7.43g化合物2，8.66g化合物9，7.63g二环己基碳二亚胺和1.74g 4-甲基苯磺酸吡啶。在100mL二氯甲烷中溶解后，室温搅拌反应过夜。过滤不溶物，依次用100mL碳酸氢钠水溶液和100mL氯化钠水溶液水洗。硫酸镁干燥过滤，减压浓缩，层柱析分离得到产物(化合物10)11.94g,产率83％。

(4)将25.2g冰醋酸加入至含有12.09g化合物10的四氢呋喃(70mL)中，缓慢加入65.82g四丁基氟化铵，室温搅拌过夜。将产物倒入300mL乙酸乙酯和300mL去离子水中，有机层依次用200mL饱和碳酸氢钠、5％柠檬酸、饱和氯化钠水溶液洗两次，硫酸镁干燥后过滤，减压蒸馏，层柱析分离得到产物(化合物11)7.7g，80％产率。

(5)500mL的圆底烧瓶中加入蒽合氰基丙烯酸21g(化合物3)，DMAP3g，DCM 300mL，搅拌至反应液变澄清后加入25g化合物11，继续搅拌10分钟后加入20g DCC(二环己基碳二亚胺)。室温下搅拌过夜，TLC监测反应完全，过滤并浓缩，石油醚：乙酸乙酯(体积比5：1)层柱析分离纯化，得到35.69g白色固体(化合物12)，产率70％。

(6)称取10g化合物12，钯碳1g，以乙酸乙酯为溶剂，反应瓶中充入氮气，室温搅拌反应过夜。使用滤纸过滤钯碳，减压蒸除乙酸乙酯，以二氯甲烷：甲醇(体积比10：1)为洗脱液，层柱析分离纯化产物，得到白色固体(化合物13)7.86g，90％产率。

(7)称取4g化合物13，马来酸酐2.3g，10mg五氧化二磷，5mg氢醌，二甲苯50mL，140℃加热回流反应8h，旋干二甲苯，反复以苯溶解减压溶解蒸馏三次。加入20mL苯，4℃冷却2h后过滤固体杂质，减压去掉苯后，先用二氯甲烷：乙醚(体积比1：4)在-20℃下重结晶，趁冷过滤掉多余的马来酸酐，再用重蒸二氯甲烷和正己烷常温下重结晶，得到淡黄色的油状物(化合物14)1.1g，50％产率。

(三)材料单体OGA₃-CA

合成路线如下：

具体操作如下：

(1)准确称取10g化合物10溶于150mL乙酸乙酯中，加入质量分数为百分之10的10％钯碳，氢气氛围下反应约5h后以二氯甲烷：甲醇10：1TLC点板监测反应。过滤掉钯碳后旋蒸溶剂，得到无色透明的固体物(化合物15)。97％的产率。

(2)准确称取10g化合物15，2g DMAP，溶解在250mL二氯甲烷中，常温下搅拌反应10分钟后加入化合物2 3.73g，3.96g DCC。室温下搅拌过夜反应，石油醚：乙酸乙酯5：1点板监测反应。过滤白色固体不溶物并浓缩，石油醚：乙酸乙酯5：1过柱纯化，得到无色固体(化合物16)。75％产率。

(3)将25.2g冰醋酸加入至含有12.09g化合物16的四氢呋喃(70mL)中，缓慢加入65.82g四丁基氟化铵，室温搅拌过夜。将产物倒入300mL乙酸乙酯和300mL去离子水中，有机层依次用200mL饱和碳酸氢钠、5％柠檬酸、饱和氯化钠水溶液洗两次，硫酸镁干燥后过滤，减压蒸馏，层柱析分离得到产物(化合物17)7.7g，80％产率。

(4)称取7.43g化合物3，8.66g化合物17，7.63g二环己基碳二亚胺和1.74g 4-甲基苯磺酸吡啶。在100mL二氯甲烷中溶解后，室温搅拌反应过夜。过滤不溶物，依次用100mL碳酸氢钠水溶液和100mL氯化钠水溶液水洗。硫酸镁干燥过滤，减压浓缩，层柱析分离得到产物(化合物18)11.94g，产率83％。

(5)称取10g化合物18，钯碳1g，以乙酸乙酯为溶剂，反应瓶中充入氮气，室温搅拌反应过夜。使用滤纸过滤钯碳，减压蒸除乙酸乙酯，以二氯甲烷：甲醇(体积比10：1)为洗脱液，层柱析分离纯化产物，得到白色固体(化合物19)7.86g，90％产率。

(6)称取4g化合物19，马来酸酐2g，10mg五氧化二磷，5mg氢醌，二甲苯50mL，140℃加热回流反应8h，旋干二甲苯，反复以苯溶解减压溶解蒸馏三次。加入20mL苯，4℃冷却2h后过滤固体杂质，减压去掉苯后，先用二氯甲烷：乙醚(体积比1：4)在-20℃下重结晶，趁冷过滤掉多余的马来酸酐，再用重蒸二氯甲烷和正己烷常温下重结晶，得到淡黄色的油状物(化合物20)1.2g，50％产率。

(四)材料单体OGA₄-CA至OGA₁₀-CA

参照上述的合成路线，分别合成n＝4、5、6、7、8、9和10的材料单体。

实施例2材料聚合相变及核磁表征

以材料单体OGA₂-CA为例，使用前为液态，在阴离子引发条件下(如置于潮湿环境中被水蒸汽引发)可发生聚合，由液态固化为固态。通过核磁进一步测试单体聚合前后核磁特征峰的变化，结果如图1所示，聚合前单体结构烯双键上的氢原子特征峰(化学位移在6.7ppm和7.1ppm)，聚合后转移到2.6ppm附近形成一个宽泛的不定形峰，提示单体中的烯双键完全转变为聚碳碳链。

经核磁表征检测材料单体OGA_n-CA均发生聚合固化。

以上试验表明，基于单体结构中氰基丙烯酸酯官能团，这一材料体系具有可聚合固化的典型特性。

实施例3性能检测

单体固化时间

OGA_n-CA系列单体在接触到猪皮组织后，5分钟内都可以由液态完全相变为固态，核磁分析证实单体中的烯双键完全发生聚合。这一体系的聚合速度相对于传统的氰基丙烯酸正丁酯粘合剂(30s内)大大降低，可能是由于单体分子中OGA链的空间位阻以及末端羧基的阻聚作用影响了烯双键的热力学碰撞效率，导致了完全固化时间的延长。

剪切拉伸强度

剪切拉伸强度是粘合剂粘合能力的常用表征。以国家医药行业标准(YY/T 0729-2009)为实验指导。制备长条形猪皮(2.5cm×7.5cm),吸取20μL单体滴于猪皮2.5×1cm²大小的区域并快速涂抹均匀，迅速将另一块相同大小的猪皮搭接在上面，以10N垂直方向的力压10min，使用FGS-500TW-SL拉力试验机以20mm/min的速度匀速测试两块猪皮粘接区域断裂时的最大拉力，每个样品设置六组平行试验。结果如下表。

聚合物分子量测定

聚合物的理化性质与其分子量有着紧密的联系。使用分子凝胶排阻色谱对聚合物分子量进行分析，结果如下表所示，各单体聚合固化后形成的聚合物(寡聚物)，重均分子量在5000-7000道尔顿(Da)之间，分子量分布较为集中(PDI＝1.15-1.35)。

实施例4生物安全性

细胞毒性

根据GB/T16886.5-2017医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验方法，选用无菌生理盐水注射液和体积分数2％DMSO的无菌生理盐水注射液作为浸提液进行MTT法试验。无菌条件下取本产品加入6孔板中，每孔10μL，涂抹均匀，在含5％CO₂的37℃恒温培养箱中固化2天后。按6cm²/mL的比例加入浸提液，在37℃，100rpm振摇条件下浸提72h。接触细胞前用含血清MEM培养液稀释至25％，12.5％，6.25％，和3.125％，同时设置空白对照、阴性对照和阳性对照。试验选用对数生长期的NCTCL929细胞，将样品与细胞接触24h后，观察细胞形貌，并用MTT法测定细胞存活率。

实验结果：细胞形貌观察本产品各浓度非极性浸提液与极性浸提液培养细胞胞浆内有离散颗粒，无细胞溶解，无细胞增殖下降。MTT法检测本材料单体25％非极性浸提液的细胞存活率为95％，25％极性浸提液的细胞存活率为93％。本材料单体25％非极性浸提液和25％极性浸提液不具有潜在细胞毒性反应。

致敏性

根据GB/T 16886.10-2005医疗器械生物学评价第10部分：刺激与迟发型超敏反应试验，选用0.9％氯化钠注射液和新鲜植物油作为浸提液，每注射点皮内注射0.1mL，在激发24h和48h观察记录动物激发部位皮肤情况。

实验材料及仪器：豚鼠、弗氏佐剂(SIGMA F5881-10ml CAS9007-81-2)、0.9％氯化钠注射液、棉籽油、注射器、本产品。

实验结果：显示试验组动物激发部位皮肤无阳性刺激，阳性刺激发生率为0％，证明本材料无皮肤致敏反应。

皮内反应

根据GB/T 16886.10-2005医疗器械生物学评价第10部分：刺激与迟发型超敏反应试验

实验材料及仪器：健康家兔、注射器、0.9％氯化钠注射液、棉籽油、本产品。

实验结果：在注射本产品浸提液后，本产品组与对照组的平均记分之差小于1.0，本产品无皮内刺激。

皮肤刺激

根据GB/T 16886.10-2005医疗器械生物学评价第10部分：刺激与迟发型超敏反应试验，在家兔皮肤涂抹本产品0.1mL并封闭4小时后，在1、24、48和72小时，观察涂抹部位皮肤情况。

实验材料及仪器：家兔、本产品、脱毛剂、移液器、医用纱布。

实验结果：实验区皮肤没有出现任何红斑和/或水肿症状，本产品对家兔皮肤无刺激性作用。

急性全身毒性

(1)实验方法：参照GB/T-14233.2-2005，小鼠灌胃给予材料单体聚合物10g/kg。

实验结果：小鼠灌胃后未出现毒性反应，4天后活杀病检，肉眼观察未见异常。

(2)实验方法：使用本产品聚合物胶体浸提液(浸提比例1.25cm²/mL，浸提介质为无菌生理盐水)分别进行尾静脉注射和腹腔注射，剂量为50mL/kg。

实验材料及仪器：2％的甲基纤维素溶液、本产品、昆明小鼠、电子天平。

实验结果：未观察到明显毒性，小鼠未见特殊中毒症状，无死亡，体重正常增长，与正常对照组类似。

以上实验提示本产品在实验条件下未观察到小鼠急性毒性。

溶血

实验方法参照GB/T 14233.2-2005，GB/T 16886.12-2017进行。选用体重大于2.0kg的健康成年家兔，试验当天心脏采血，抗凝后制备成稀释抗凝兔血。试验样品在含有5％CO₂的37℃恒温培养箱固化2d，再加入0.9％氯化钠注射液于37℃下浸提72h，分别收集浸提液10mL至试验样品管中；阴性对照组每管加入0.9％氯化钠注射液10mL；阳性对照组每管加入纯水10mL。每组平行操作3管。保温30min后每支试管加入0.2mL稀释抗凝兔血，混匀后继续保温60min。倒出管内液体后离心，用紫外分光光度计在545nm波长处测定吸光度，并计算供试样品的溶血率(％)。

实验材料及仪器：成年家兔、抗凝剂、0.9％氯化钠注射液、本产品、恒温水浴锅、紫外分光光度计。

实验结果：本材料单体在以上实验条件下溶血率为0.1％，无明显溶血风险，符合GB/T 14233.2-2005标准。

这一OGAn-CA体系的聚合度远低于传统的CA类材料(如氰基丙烯酸正丁酯在生理条件下聚合后的重均分子量往往几十万甚至上百万)，可能主要与OGA链的空间位阻效应大大降低了烯键官能团相互接近发生反应的几率有关，这也可能是本体系粘接强度小于氰基丙烯酸正丁酯(约300～500kPa)的主要原因。从降解角度来看，这一相对较低的分子量更有利于代谢：聚乳酸具有良好的生物降解性能，侧链寡聚乳酸发生降解不断增加水溶性的同时，聚合物较低的分子量有助于降解产物直接吸收代谢，因此，本体系具有潜在的生物可降解和可代谢特征。

本发明通过化学合成的方式，合成了含有氰基丙烯酸酯官能团和寡聚乙醇酸片段(OGA)的材料单体。该类单体分子量小，常温呈液态，由于含有氰基丙烯酸酯官能团，因此能在阴离子条件下发生聚合。获得的聚合物中含有大量的OGA侧链，可具有良好的生物相容性和柔软性，更重要的是，由于OGA含有多个易水解的酯键，从而可赋予聚合物良好的降解性能。通过对OGA重复单元的数量调节，可进一步调控聚合物的理化性能，从而满足不同的实际应用需要。

尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。