一种可光固化的化合物及其制备方法和应用
阅读说明：本技术 一种可光固化的化合物及其制备方法和应用 (Photocurable compound and preparation method and application thereof ) 是由 周旋 周忠娇 李娜娜 李喜露 李昕 于 2021-01-28 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种可光固化的化合物,所述化合物的基本骨架为明胶,且在所述明胶上接枝有SbQ,所述SbQ为N-甲基-4-(对甲酰苯乙烯基)吡啶甲基硫酸盐。该化合物以明胶为基本骨架,接枝上苯乙烯吡啶甲基硫酸盐(SbQ)制备得到,其安全无毒,具有良好的生物相容性和生物降解性；化合物中的SbQ基团为光敏性基团,在不依赖外源性光引发剂的情况下,经紫外光或蓝光的照射即可发生聚合交联,形成水凝胶。本发明还提供了上述化合物的制备方法以及该可光固化的化合物在3D生物打印中的应用。(The invention provides a light-curable compound, wherein the basic skeleton of the compound is gelatin, and SbQ is grafted on the gelatin, and the SbQ is N-methyl-4- (p-formylstyryl) pyridine methyl sulfate. The compound is prepared by taking gelatin as a basic skeleton and grafting styrene pyridine methyl sulfate (SbQ), is safe and nontoxic, and has good biocompatibility and biodegradability; SbQ group in the compound is photosensitive group, and can generate polymerization crosslinking through the irradiation of ultraviolet light or blue light under the condition of not depending on exogenous photoinitiator, thereby forming hydrogel. The invention also provides a preparation method of the compound and application of the light-curable compound in 3D biological printing.)
技术领域
本发明涉及3D打印墨水制备的技术领域，尤其是涉及一种可光固化的化合物及其制备方法和应用。
背景技术
由于具有良好的生物安全性，明胶被广泛应用于组织工程。但明胶分子本身不具备光固化功能，在应用于3D打印生物墨水时，如果要实现光固化作用，一般需要进行修饰，如甲基丙烯酸酯化明胶(methacrylate gelatin,GelMA)，再添加外源性光固化引发剂，如I2959(2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮)或LAP(苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂)等，然后在紫外光或蓝光的照射下可以发生聚合交联反应。
一些高分子化合物，通过接枝光固化分子，获得光固化性能，但这些物质的生物安全性较差。
公告号为CN107041969A的中国专利，提供了一种明胶基倒胶状晶体水凝胶三维支架，所述的明胶基倒胶状晶体水凝胶三维支架采用甲基丙烯酰胺明胶制成，所述的甲基丙烯酰胺明胶制成的明胶基倒胶状晶体水凝胶具有反蛋白石结构。该明胶基倒胶状晶体水凝胶三维支架由以下制备方法制备得到：(1)制备甲基丙烯酰胺明胶；(2)制备明胶基倒胶状晶体水凝胶三维支架。但该明胶基倒胶状晶体水凝胶三维支架依然需要通过额外添加外源性光固化引发剂，才能进行光固化。
因此，如何提供一种在紫外光下自身就可以进行光固化聚合、而且具有良好生物安全性的化合物，是本领域的技术人员需要解决的技术问题。
发明内容
为了解决现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种可光固化的化合物，该化合物以明胶为基本骨架，接枝上苯乙烯吡啶甲基硫酸盐(SbQ)制备得到，其安全无毒，具有良好的生物相容性和生物降解性；化合物中含有的SbQ基团为光敏性基团，在不依赖外源性光引发剂的情况下，经紫外光或蓝光的照射即可发生聚合交联，形成水凝胶。
为了实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
一种可光固化的化合物，所述化合物的基本骨架为明胶，且在所述明胶上接枝有SbQ，所述SbQ为N-甲基-4-(对甲酰苯乙烯基)吡啶甲基硫酸盐。
作为本发明技术方案的进一步描述，所述化合物按重量份数，由5-15份明胶和0.5-1.5份SbQ接枝制备得到。
作为本发明技术方案的进一步描述，所述SbQ分子中的半缩醛基团与明胶分子中的羟基发生缩合脱水反应形成共价键，进而连接至明胶分子上。
在可光固化的化合物中，以明胶分子为基本骨架，接枝上N-甲基-4-(对甲酰苯乙烯基)吡啶甲基硫酸盐(SbQ)分子，SbQ分子中的半缩醛基团可以与明胶分子中的羟基发生缩合脱水反应形成共价键，从而连接在明胶分子上，形成化合物可光固化化合物明胶-[N-甲基-4-(对甲酰苯乙烯基)吡啶甲基硫酸盐](Gelatin-SbQ)。该化合物中的SbQ基团为光敏感性，在紫外光或蓝光的照射下可以发生聚合交联，形成水凝胶。
本发明还提供了上述可光固化的化合物的制备方法，其包括以下步骤：
S1.SbQ的合成：按重量份数，取25-60份对苯二甲醛、9-19份γ-甲基吡啶、 25-30份醋酸酐、10-15份醋酸，充分混合后，在100℃加热回流6-8小时；加入 300-500份1mol/L的盐酸，室温静置1-2小时，滤去未反应的沉淀；将滤液加热到30-40℃，用苯萃取除去对苯二甲醛，加入1mol/L的氢氧化钠溶液调至中性；过滤，收集黄色沉淀，纯水洗涤凉干，再用30-40份乙酸乙酯加热到70-80℃溶解，过滤除去不溶物；滤液中加入50份硫酸二甲酯，放置过夜，过滤，用甲醇和丙酮洗涤干燥，收集不溶物，即得SbQ；
S2.Gelatin-SbQ的合成：取5-15份明胶，加入100-300份蒸馏水，磁力搅拌加热溶解至澄清透明，加入0.5-1.5份SbQ，磁力搅拌在40-80℃下反应12-24小时；加入11mol/L的氢氧化钠溶液调至pH值为6-7，用甲醇和丙酮洗涤干燥，收集不溶物，即得Gelatin-SbQ。
进一步地，所述S1和S2的反应均在避光环境下进行。
进一步地，所述明胶为A型明胶，其BLOOM值相当于300g果冻强度。
该制备方法将SbQ分子修饰在明胶分子上，具体是，先将苯二甲醛和γ-甲基吡啶在醋酸酐作用下，通过亲核加成反应生成N-甲基-4-(对甲酰苯乙烯基)吡啶；然后加入硫酸二甲酯，形成SbQ分子；最后SbQ分子与明胶分子中的羟基发生羟醛缩合反应，从而接枝到明胶分子上，形成一个新的可光固化的化合物 Gelatin-SbQ。
将制备得到的Gelatin-SbQ加入纯净水，磁力搅拌加热溶解至澄清透明，Gelatin-SbQ水溶液可以用于光固化反应，在紫外光或蓝光(350-410nm)波长范围内即可触发光固化反应，形成水凝胶。其中，Gelatin-SbQ浓度越高，交联速度越快，交联度越高。
上述的可光固化的化合物，以及由制备方法制备得到的可光固化的化合物，将其应用于3D打印，由于明胶是一种具有良好生物相容性的生物大分子，常用于食品药品添加剂；在以明胶为基本骨架，接枝上SbQ，获得的Gelatin-SbQ安全无毒，并且可以生物降解。不需要加入外源性光引发剂就可以完成光固化。
含有上述化合物的生物墨水具有良好的生物相容性和可降解性，是一种良好的3D打印生物墨水。
基于上述的技术方案，本发明取得的技术效果为：
(1)本发明提供的可光固化的化合物，直接将光敏感基团SbQ接枝到明胶分子上，无需加入外源性光引发剂，在紫外光下自身就可以进行光固化聚合形成凝胶；而且化合物以生物相容性好的明胶分子为基本骨架，其安全无毒，具有良好的具有良好的生物相容性和生物可降解性。
(2)本发明的可光固化的化合物制备方法，先将苯二甲醛和γ-甲基吡啶在醋酸酐作用下，通过亲核加成反应生成N-甲基-4-(对甲酰苯乙烯基)吡啶；然后加入硫酸二甲酯，形成SbQ分子；最后SbQ分子与明胶分子中的羟基发生羟醛缩合反应，从而接枝到明胶分子上，形成一个新的可光固化的化合物Gelatin-SbQ，该方法制备得到的产物明确，副反应少，且易于操作。
附图说明
图1为实施例1的明胶(Gelatin)和明胶-SbQ(Gelatin-SbQ)的红外吸收光谱图。
图2为实施例1的明胶(Gelatin)和明胶-SbQ(Gelatin-SbQ)的紫外-可见光吸收光谱图。
图3为实施例1的明胶-SbQ(Gelatin-SbQ)的光固化发生环化加成反应的原理图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将结合具体的实施例和附图对本发明进行更全面的描述。本发明给出了的较佳实施方式。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明的公开内容理解的更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的，不是旨在于限制本发明。
实施例1
一种可光固化的化合物，其以明胶为基本骨架，接枝上N-甲基-4-(对甲酰苯乙烯基)吡啶甲基硫酸盐(SbQ)，制备得到化合物可光固化化合物明胶-[N-甲基 -4-(对甲酰苯乙烯基)吡啶甲基硫酸盐](Gelatin-SbQ)。其制备方法如下：
(1)S1.SbQ的合成：取26.8-53.7g对苯二甲醛、9.3-18.6gγ-甲基吡啶、25-30ml醋酸酐、10-14ml醋酸，充分混合后，在100℃加热回流6-8小时；加入300-500ml 的1mol/L的盐酸，室温静置1-2小时，滤去未反应的沉淀；将滤液加热到30-40℃，用苯萃取除去对苯二甲醛，加入1mol/L的氢氧化钠溶液调pH至中性；过滤，收集黄色沉淀，纯水洗涤凉干，再用30-40ml乙酸乙酯加热到70-80℃溶解，过滤除去不溶物，滤液为N-甲基-4-(对甲酰苯乙烯基)吡啶；在滤液中加入50ml硫酸二甲酯，放置过夜，过滤，用甲醇和丙酮洗涤干燥，收集不溶物，即得N-甲基-4-(对甲酰苯乙烯基)吡啶甲基硫酸盐(SbQ)；该反应均在避光环境下完成。其反应式如下：
(2)S2.Gelatin-SbQ的合成：取5-15g明胶(A型明胶，其BLOOM值相当于300g果冻强度)粉末，加入100-300g蒸馏水，磁力搅拌加热溶解至澄清透明，加入0.5-1.5g上述制备得到的SbQ，磁力搅拌在40-80℃下反应12-24小时；加入11mol/L的氢氧化钠溶液调至pH值为6-7，用甲醇和丙酮洗涤干燥，收集不溶物，即得Gelatin-SbQ。该反应均在避光环境下完成。其反应式如下：
图1为明胶(Gelatin)和明胶-SbQ(Gelatin-SbQ)的红外吸收光谱图，如图1所示，相比较于Gelatin的红外吸收曲线，Gelatin-SbQ的红外吸收曲线在 1630cm-1处(SbQ基团的特征吸收峰)的吸收明显。
图2为明胶-SbQ(Gelatin-SbQ)的紫外-可见光吸收光谱图，如图2所示，在330-420nm波长的光照射下Gelatin-SbQ有较稳定的特征吸收峰。
(3)S3.Gelatin-SbQ水溶液的配制：取Gelatin-SbQ，加入纯净水，磁力搅拌加热溶解至澄清透明。
该Gelatin-SbQ水溶液可以用于光固化反应，在紫外光或蓝光(350-410nm) 波长范围内可以触发光固化反应，形成水凝胶。其中Gelatin-SbQ浓度越高，交联速度越快，交联度越高。
图3给出了明胶-SbQ(Gelatin-SbQ)的光固化发生环化加成反应的原理图，如图3所示，本实施例提供的Gelatin-SbQ化合物，其SbQ基团中的不饱和双键在紫外光或蓝紫光(350-410nm)的照射下，可以与相邻的SbQ基团中不饱和双键发生环加成反应，从而发生光固化交联反应，形成水凝胶。
该化合物直接将光敏感基团SbQ接枝到明胶分子上，无需加入外源性光引发剂，在紫外光下自身就可以进行光固化聚合形成凝胶；而且化合物以生物相容性好的明胶分子为基本骨架，其安全无毒，具有良好的具有良好的生物相容性和生物可降解性。
实施例2
一种可光固化的化合物，其以明胶为基本骨架，接枝上N-甲基-4-(对甲酰苯乙烯基)吡啶甲基硫酸盐(SbQ)，制备得到化合物可光固化化合物明胶-[N-甲基 -4-(对甲酰苯乙烯基)吡啶甲基硫酸盐](Gelatin-SbQ)。其制备方法如下：
(1)S1.SbQ的合成：取28-52g对苯二甲醛、10-15gγ-甲基吡啶、28-30ml 醋酸酐、12-14ml醋酸，充分混合后，在100℃加热回流6-8小时；加入350-500ml 的1mol/L的盐酸，室温静置1-2小时，滤去未反应的沉淀；将滤液加热到30-40℃，用苯萃取除去对苯二甲醛，加入1mol/L的氢氧化钠溶液调pH至中性；过滤，收集黄色沉淀，纯水洗涤凉干，再用35-40ml乙酸乙酯加热到70-80℃溶解，过滤除去不溶物，滤液为N-甲基-4-(对甲酰苯乙烯基)吡啶；在滤液中加入50ml硫酸二甲酯，放置过夜，过滤，用甲醇和丙酮洗涤干燥，收集不溶物，即得N-甲基-4-(对甲酰苯乙烯基)吡啶甲基硫酸盐(SbQ)；该反应均在避光环境下完成。其反应式同实施例1。
(2)S2.Gelatin-SbQ的合成：取10-15g明胶(A型明胶，其BLOOM值相当于300g果冻强度)粉末，加入200-300g蒸馏水，磁力搅拌加热溶解至澄清透明，加入1.0-1.5g上述制备得到的SbQ，磁力搅拌在40-80℃下反应12-24小时；加入11mol/L的氢氧化钠溶液调至pH值为6-7，用甲醇和丙酮洗涤干燥，收集不溶物，即得Gelatin-SbQ。该反应均在避光环境下完成。其反应式同实施例1。
(3)S3.Gelatin-SbQ水溶液的配制：取Gelatin-SbQ，加入纯净水，磁力搅拌加热溶解至澄清透明。该Gelatin-SbQ水溶液应用至3D打印生物墨水中，其 SbQ基团中的不饱和双键在紫外光或蓝紫光(350-410nm)的照射下，可以与相邻的SbQ基团中不饱和双键发生环加成反应，从而发生光固化交联反应，形成水凝胶。而且，该化合物以生物相容性好的明胶分子为基本骨架，其安全无毒，具有良好的具有良好的生物相容性和生物可降解性。
实施例3
一种可光固化的化合物，其以明胶为基本骨架，接枝上N-甲基-4-(对甲酰苯乙烯基)吡啶甲基硫酸盐(SbQ)，制备得到化合物可光固化化合物明胶-[N-甲基 -4-(对甲酰苯乙烯基)吡啶甲基硫酸盐](Gelatin-SbQ)。其制备方法如下：
(1)S1.SbQ的合成：取45g对苯二甲醛、12gγ-甲基吡啶、30ml醋酸酐、 13ml醋酸，充分混合后，在100℃加热回流6-8小时；加入400ml的1mol/L的盐酸，室温静置1-2小时，滤去未反应的沉淀；将滤液加热到30-40℃，用苯萃取除去对苯二甲醛，加入1mol/L的氢氧化钠溶液调pH至中性；过滤，收集黄色沉淀，纯水洗涤凉干，再用40ml乙酸乙酯加热到70-80℃溶解，过滤除去不溶物，滤液为N-甲基-4-(对甲酰苯乙烯基)吡啶；在滤液中加入50ml硫酸二甲酯，放置过夜，过滤，用甲醇和丙酮洗涤干燥，收集不溶物，即得N-甲基-4-(对甲酰苯乙烯基)吡啶甲基硫酸盐(SbQ)；该反应均在避光环境下完成。其反应式同实施例1。
(2)S2.Gelatin-SbQ的合成：取12g明胶(A型明胶，其BLOOM值相当于300g果冻强度)粉末，加入250g蒸馏水，磁力搅拌加热溶解至澄清透明，加入1.3g上述制备得到的SbQ，磁力搅拌在40-80℃下反应12-24小时；加入11mol/L 的氢氧化钠溶液调至pH值为6-7，用甲醇和丙酮洗涤干燥，收集不溶物，即得 Gelatin-SbQ。该反应均在避光环境下完成。其反应式同实施例1。
(3)S3.Gelatin-SbQ水溶液的配制：取Gelatin-SbQ，加入纯净水，磁力搅拌加热溶解至澄清透明。该Gelatin-SbQ水溶液应用至3D打印生物墨水中，其 SbQ基团中的不饱和双键在紫外光或蓝紫光(350-410nm)的照射下，可以与相邻的SbQ基团中不饱和双键发生环加成反应，从而发生光固化交联反应，形成水凝胶。而且，该化合物以生物相容性好的明胶分子为基本骨架，其安全无毒，具有良好的具有良好的生物相容性和生物可降解性。
实施例4
一种可光固化的化合物，其以明胶为基本骨架，接枝上N-甲基-4-(对甲酰苯乙烯基)吡啶甲基硫酸盐(SbQ)，制备得到化合物可光固化化合物明胶-[N-甲基 -4-(对甲酰苯乙烯基)吡啶甲基硫酸盐](Gelatin-SbQ)。其制备方法如下：
(1)S1.SbQ的合成：取28g对苯二甲醛、10gγ-甲基吡啶、28-ml醋酸酐、 12ml醋酸，充分混合后，在100℃加热回流6-8小时；加入350ml的1mol/L的盐酸，室温静置1-2小时，滤去未反应的沉淀；将滤液加热到30-40℃，用苯萃取除去对苯二甲醛，加入1mol/L的氢氧化钠溶液调pH至中性；过滤，收集黄色沉淀，纯水洗涤凉干，再用38ml乙酸乙酯加热到70-80℃溶解，过滤除去不溶物，滤液为N-甲基-4-(对甲酰苯乙烯基)吡啶；在滤液中加入50ml硫酸二甲酯，放置过夜，过滤，用甲醇和丙酮洗涤干燥，收集不溶物，即得N-甲基-4-(对甲酰苯乙烯基)吡啶甲基硫酸盐(SbQ)；该反应均在避光环境下完成。其反应式同实施例1。
(2)S2.Gelatin-SbQ的合成：取12g明胶(A型明胶，其BLOOM值相当于300g果冻强度)粉末，加入300g蒸馏水，磁力搅拌加热溶解至澄清透明，加入1.5g上述制备得到的SbQ，磁力搅拌在40-80℃下反应12-24小时；加入12mol/L 的氢氧化钠溶液调至pH值为6-7，用甲醇和丙酮洗涤干燥，收集不溶物，即得 Gelatin-SbQ。该反应均在避光环境下完成。其反应式同实施例1。
(3)S3.Gelatin-SbQ水溶液的配制：取Gelatin-SbQ，加入纯净水，磁力搅拌加热溶解至澄清透明。该Gelatin-SbQ水溶液应用至3D打印生物墨水中，其 SbQ基团中的不饱和双键在紫外光或蓝紫光(350-410nm)的照射下，可以与相邻的SbQ基团中不饱和双键发生环加成反应，从而发生光固化交联反应，形成水凝胶。而且，该化合物以生物相容性好的明胶分子为基本骨架，其安全无毒，具有良好的具有良好的生物相容性和生物可降解性。
实施例5
一种可光固化的化合物，其以明胶为基本骨架，接枝上N-甲基-4-(对甲酰苯乙烯基)吡啶甲基硫酸盐(SbQ)，制备得到化合物可光固化化合物明胶-[N-甲基 -4-(对甲酰苯乙烯基)吡啶甲基硫酸盐](Gelatin-SbQ)。其制备方法如下：
(1)S1.SbQ的合成：取50g对苯二甲醛、15gγ-甲基吡啶、30ml醋酸酐、 14ml醋酸，充分混合后，在100℃加热回流6-8小时；加入500ml的1mol/L的盐酸，室温静置1-2小时，滤去未反应的沉淀；将滤液加热到30-40℃，用苯萃取除去对苯二甲醛，加入1mol/L的氢氧化钠溶液调pH至中性；过滤，收集黄色沉淀，纯水洗涤凉干，再用40ml乙酸乙酯加热到70-80℃溶解，过滤除去不溶物，滤液为N-甲基-4-(对甲酰苯乙烯基)吡啶；在滤液中加入50ml硫酸二甲酯，放置过夜，过滤，用甲醇和丙酮洗涤干燥，收集不溶物，即得N-甲基-4-(对甲酰苯乙烯基)吡啶甲基硫酸盐(SbQ)；该反应均在避光环境下完成。其反应式同实施例1。
(2)S2.Gelatin-SbQ的合成：取15g明胶(A型明胶，其BLOOM值相当于300g果冻强度)粉末，加入300g蒸馏水，磁力搅拌加热溶解至澄清透明，加入1.5g上述制备得到的SbQ，磁力搅拌在40-80℃下反应12-24小时；加入11mol/L 的氢氧化钠溶液调至pH值为6-7，用甲醇和丙酮洗涤干燥，收集不溶物，即得 Gelatin-SbQ。该反应均在避光环境下完成。其反应式同实施例1。
(3)S3.Gelatin-SbQ水溶液的配制：取Gelatin-SbQ，加入纯净水，磁力搅拌加热溶解至澄清透明。该Gelatin-SbQ水溶液应用至3D打印生物墨水中，其 SbQ基团中的不饱和双键在紫外光或蓝紫光(350-410nm)的照射下，可以与相邻的SbQ基团中不饱和双键发生环加成反应，从而发生光固化交联反应，形成水凝胶。而且，该化合物以生物相容性好的明胶分子为基本骨架，其安全无毒，具有良好的具有良好的生物相容性和生物可降解性。
以上内容仅仅为本发明所作的举例和说明，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些显而易见的替换形式均属于本发明的保护范围。
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