叔α-芳基环酮的制备方法
阅读说明：本技术 叔α-芳基环酮的制备方法 (Process for preparing tertiary alpha-aryl cyclic ketones ) 是由 刘运亭 栾鹏仟 姜艳军 高静 于 2021-02-18 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种叔α-芳基环酮的制备方法,该制备方法包括中间产物制备步骤和叔α-芳基环酮制备步骤,且中间产物制备步骤包括依次加入2-碘-2-环己烯酮、苯硼酸衍生物、碱、Pd催化剂和溶剂,并搅拌进行偶联反应得到具有生成的中间产物的反应液,叔α-芳基环酮制备步骤包括模式一或模式二,其中模式一包括调节反应液pH,加入含有老黄酶和葡萄糖脱氢酶全细胞的冻干粉,使细胞重新悬浮分散后加入NADPH和葡萄糖反应,以及反应完毕后进行萃取、干燥,待抽滤脱溶后,再经硅胶柱层析得到叔α-芳基环酮。本发明的叔α-芳基环酮的制备方法可利用该化学-酶法不对称催化得到含有手性中心的光学活性叔α-芳基环酮,并具有很好的应用效果。(The invention provides a preparation method of tertiary alpha-aryl cyclic ketone, which comprises an intermediate product preparation step and a tertiary alpha-aryl cyclic ketone preparation step, wherein the intermediate product preparation step comprises the steps of sequentially adding 2-iodo-2-cyclohexenone, a phenylboronic acid derivative, alkali, a Pd catalyst and a solvent, stirring for coupling reaction to obtain a reaction solution with a generated intermediate product, the tertiary alpha-aryl cyclic ketone preparation step comprises a first mode or a second mode, wherein the first mode comprises the steps of regulating the pH of the reaction solution, adding freeze-dried powder containing whole cells of old yellow enzyme and glucose dehydrogenase, adding NADPH and glucose for reaction after the cells are suspended and dispersed again, extracting and drying after the reaction is finished, and performing silica gel column chromatography to obtain the tertiary alpha-aryl cyclic ketone after the filtration and the desolventization. The preparation method of the tertiary alpha-aryl cyclic ketone can utilize the chemical-enzymatic method to asymmetrically catalyze to obtain the optically active tertiary alpha-aryl cyclic ketone containing the chiral center, and has good application effect.)
技术领域
本发明涉及化合物制备技术领域，特别涉及一种叔α-芳基环酮的制备方法。
背景技术
叔α-芳基环酮是药物、生物活性分子和天然产物中重要的结构单元，因其具有广泛的应用，而成为极具吸引力的合成对象。但是与它们广泛的应用相比，叔α-芳基环酮的合成手段却非常受限。
碳基化合物的不对称α-芳基化反应是合成光学活性α-芳基环酮最为有效的手段之一，但是该手段常常用于合成季α-芳基环酮。对于叔α-芳基化合物的合成，一方面由于叔α-芳基化合物含有酸性的α-H，在碱性环境下会发生消旋反应，因而使得该手段受限，并且现有文献报道中，也主要是通过动态动力学拆分和去对称化反应，在合成叔α-芳基环酮的同时构筑桥环骨架，以利用其刚性的双环结构有效地避免消旋化。另一方面，利用碳基化合物的不对称α-芳基化反应合成光学活性α-芳基环酮时，在芳基化取代基较少的酮底物时，也会发生多芳基化和羟醛缩合反应。而现有技术中也主要是利用弱碱性的烯醇化合物以有效防止多芳基化和羟醛缩合反应。
除了以上碳基化合物的不对称α-芳基化反应，目前利用Lewis酸辅助的酸催化剂对非手性烯醇化合物的不对称质子化反应也可实现α-苯基环酮的高效合成。同时，对苄基环丁烷的不对称环氧化和环氧化合物重排反应，亦实现了更具挑战性的叔α-芳基环戊酮的不对称合成。
但是目前以酮类化合物作为底物直接催化合成光学活性α-芳基环酮仍面临很大的局限。尽管利用过渡金属或有机催化剂对简单易得的非手性烯醇化合物的不对称氢化，被认为是合成手性酮最直接且最简单的方法，而且对于非环和环外烯酮的加氢研究也取得了不错的进展。
但是目前对于环内烯酮的研究还很少，特别是对于α-取代的底物至今还没有报道，而且无论在化学还是生物催化中，对于α-芳基环内烯酮的不对称加氢仍然是一个具有挑战性的目标。另外，虽然兼具化学催化剂广泛催化能力和生物催化剂精准选择性的化学-酶催化结合反应为不对称合成提供了一条新的途径，不过，生物催化剂的不稳定性和两种催化领域之间的不相容性使得这一概念仍极具挑战性。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在提出一种叔α-芳基环酮的制备方法，以可进行叔α-芳基环酮的制备。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种叔α-芳基环酮的制备方法，该制备方法包括：
a.中间产物制备步骤，且该中间产物制备步骤包括：
向反应容器中依次加入2-碘-2-环己烯酮、苯硼酸衍生物、碱、Pd催化剂和溶剂，并于60-80℃下搅拌进行4-12h偶联反应，得到具有生成的中间产物的反应液；
b.叔α-芳基环酮制备步骤，且该叔α-芳基环酮制备步骤包括如下的模式一或模式二，其中：
所述模式一包括：
b11.待步骤a的反应液降低至室温，调节反应液pH至6-8；
b12.向反应液中加入含有老黄酶和葡萄糖脱氢酶全细胞的冻干粉，并反复吹打使细胞重新悬浮分散；
b13.向反应液中加入NADPH和葡萄糖，25-35℃下搅拌反应6-18h；
b14.反应完毕后进行萃取、干燥，待抽滤脱溶后，再经硅胶柱层析得到呈白色固体的叔α-芳基环酮；
所述模式二包括：
b21.将步骤a的反应液用二氯甲烷萃取，并用无水硫酸镁干燥，分离提纯出生成的中间产物；
b22.将分离提纯的中间产物溶于溶剂中得到反应液；
b23.向反应液中加入含有老黄酶和葡萄糖脱氢酶全细胞的冻干粉，并反复吹打使细胞重新悬浮分散；
b24.向反应液中加入NADPH和葡萄糖，25-30℃下搅拌进行反应6-18h；
b25.反应完毕后进行萃取、干燥，待抽滤脱溶后，再经硅胶柱层析得到呈白色固体的叔α-芳基环酮。
进一步的，所述苯硼酸衍生物采用苯硼酸、2-甲基苯硼酸、3-甲基苯硼酸、4-甲基苯硼酸、4-氯苯硼酸、2-甲基-4-氯苯硼酸、4-甲氧基苯硼酸和2-萘硼酸中的一种。
进一步的，所述碱采用碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐。
进一步的，所述Pd催化剂的制备包括：
c1.制备氨基化修饰的磁性介孔二氧化硅纳米粒；
c2.将磁性介孔二氧化硅纳米粒溶于去离子水，且超声分散得到混合液；
c3.将Pd前体NaPdCl4溶于去离子水中，并滴加到混合液中后在30℃下进行搅拌反应；
c4.将NaBH4溶于去离子水中，并滴加到混合液中，继续在30℃下搅拌反应；
c5.反应结束后通过磁性分离得到[email protected]。
进一步的，所述溶剂为DMF、DMSO、DME、THF、丙酮、正己烷、异辛烷、离子液体[BMIm][PF6]和离子液体[BMIm][NTF2]中的一种与缓冲溶液组成的混合溶剂。
进一步的，步骤a中，加入的2-碘-2-环己烯酮的浓度为5-50mM，加入的2-碘-2-环己烯酮和Pd催化剂的摩尔比为1:2-2:1，加入的2-碘-2-环己烯酮和碱的摩尔比为1:4-1:1。
进一步的，步骤a中，加入的2-碘-2-环己烯酮的浓度为25mM，加入的2-碘-2-环己烯酮和Pd催化剂的摩尔比为1:1，加入的2-碘-2-环己烯酮和碱的摩尔比为1:2，偶联反应为于70℃下机械搅拌反应6h；
步骤b中，b11步骤为调节反应液pH至7，b13和b24步骤加入NADPH和葡萄糖后为30℃下搅拌反应12h。
进一步的，加入含有老黄酶和葡萄糖脱氢酶全细胞的冻干粉后，用移液枪反复吹打使细胞重新悬浮分散。
进一步的，所述硅胶柱中石油醚与乙酸乙酯的比例为10:1。
进一步的，步骤b中，b14步骤和b25步骤为反应完毕后采用二氯甲烷进行萃取，并采用无水硫酸镁干燥。
相对于现有技术，本发明具有以下优势：
本发明所述的叔α-芳基环酮的制备方法，以简单易制备的2-碘-2-环己烯酮为底物，通过钯催化的Suzuki-Miyaura偶联反应生成中间产物，并再通过酶催化的不对称氢化反应，在反应过程中芳基通过Pd催化的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应引入到α位，且通过老黄酶催化烯酮的不对称加氢构建含有酸性α-H的立体中心，由此可利用该化学-酶法不对称催化得到含有手性中心的光学活性叔α-芳基环酮。
本发明的制备方法反应过程中无需对羰基进行保护，产物的光学纯的高，是一种高效、高选择性、可操作性好且环境友好产的新型制备方法。而且特别是在步骤b采用模式一时，其能够实现于一锅中高效、高选择性地制备含有手性中心的光学活性叔α-芳基环酮，不仅比两步两锅的模式产率高，也可避免对于中间产物复杂的分离步骤，而有着很好的应用效果。
附图说明
构成本发明的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1为本发明实施例叔α-芳基环酮制备的反应过程；
图2为本发明实施例制备的Pd催化剂的SEM图；
图3为本发明实施例制备的Pd催化剂的TEM-Mapping图。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
另外，除本实施例特别说明之外，本实施例中所涉及的各术语及工艺依照现有技术中的一般认知及常规方法进行理解即可。
下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。
本实施例涉及一种叔α-芳基环酮的制备方法，整体设计上，该制备方法包括中间产物制备步骤a和叔α-芳基环酮制备步骤b。
其中，对于中间产物制备步骤a，该步骤具体包括：
向反应容器中依次加入2-碘-2-环己烯酮、苯硼酸衍生物、碱、Pd催化剂和溶剂，并于60-80℃下搅拌进行4-12h偶联反应，得到具有生成的中间产物的反应液。
上述步骤中，采用的苯硼酸衍生物具体可采用苯硼酸、2-甲基苯硼酸、3-甲基苯硼酸、4-甲基苯硼酸、4-氯苯硼酸、2-甲基-4-氯苯硼酸、4-甲氧基苯硼酸和2-萘硼酸中的一种。
采用碱可采用碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐，且以上碱金属氢氧化物例如可采用氢氧化钾或氢氧化钠，而以上碱金属碳酸盐例如可采用碳酸钾或碳酸钠。
上述的Pd催化剂一般为采用将Pd前体NaPdCl4通过NaBH4原位还原在氨基化修饰硅基材料的介孔通道上的Pd催化剂产品便可。而且该氨基化修饰硅基材料中的硅基材料通常可采用无机硅，有机硅或有机无机杂化硅，且优选地，硅基材料为采用磁性介孔二氧化硅纳米粒(MMSN)。
其中，以优选的磁性介孔二氧化硅纳米粒为例，本实施例的Pd催化剂的制备具体包括如下的步骤：
c1.制备氨基化修饰的磁性介孔二氧化硅纳米粒；
c2.将磁性介孔二氧化硅纳米粒溶于去离子水，且超声分散得到混合液；
c3.将Pd前体NaPdCl4溶于去离子水中，并滴加到混合液中后在30℃下进行搅拌反应；
c4.将NaBH4溶于去离子水中，并滴加到混合液中，继续在30℃下搅拌反应；
c5.反应结束后通过磁性分离得到[email protected]。
在以上Pd催化剂的制备过程中，磁性介孔二氧化硅纳米粒例如可根据文献(J.Gao,W.Kong,L.Zhou,Y.He,L.Ma,Y.Yun,L.Yan,Y.Jiang,Chem.Eng.J.2017,309,70)进行合成。而且其中对制备的磁性介孔二氧化硅纳米粒的氨基化修饰具体采用将磁性介孔二氧化硅纳米粒和正己烷加入反应器中，超声处理后加入3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)，随后将反应器置于80℃水浴锅中，冷凝回流12h得到产物。然后将产物用磁铁分离，再用无水乙醇和超纯水各洗涤三次后，得到氨基化的MMSN。
此外，需要指出的是，在Pd催化剂的制备中，通过调节加入的Pd前体NaPdCl4的含量，可得到不同Pd负载量的Pd催化剂，同时，优选的，本实施例为采用10％负载量的Pd催化剂。
本实施例中，上述的溶剂具体为采用DMF、DMSO、DME、THF、丙酮、正己烷、异辛烷、离子液体[BMIm][PF6]和离子液体[BMIm][NTF2]中的一种与缓冲溶液组成的混合溶剂。而且优选地，为采用离子液体和缓冲溶液的混合溶剂，且缓冲溶液根据本实施例的制备条件设计制备便可，其例如可采用磷酸钾缓冲液。
在具体制备中，上述步骤a中加入的2-碘-2-环己烯酮的浓度可为5-50mM，优选为25mM。加入的2-碘-2-环己烯酮和Pd催化剂的摩尔比可为1:2-2:1，优选为1:1。加入的2-碘-2-环己烯酮和碱的摩尔比可为1:4-1:1，优选为1:2。
另外，步骤a中的偶联反应优选可为于70℃下机械搅拌反应6h。
本实施例的叔α-芳基环酮制备步骤b具体包括有模式一或模式二，其中，针对于模式一，该模式为两步一锅级联反应模式，且参考图1所示的，其包括有：
b11.待步骤a的反应液降低至室温，调节反应液pH至6-8；
b12.向反应液中加入含有老黄酶和葡萄糖脱氢酶全细胞的冻干粉，并反复吹打使细胞重新悬浮分散；
b13.向反应液中加入NADPH和葡萄糖，25-35℃下搅拌反应6-18h；
b14.反应完毕后进行萃取、干燥，待抽滤脱溶后，再经硅胶柱层析得到呈白色固体的叔α-芳基环酮。
上述的模式二为不同于模式一一锅两步的两步两锅模式，且该模式具体包括有：
b21.将步骤a的反应液用二氯甲烷萃取，并用无水硫酸镁干燥，分离提纯出生成的中间产物；
b22.将分离提纯的中间产物溶于溶剂中得到反应液；
b23.向反应液中加入含有老黄酶和葡萄糖脱氢酶全细胞的冻干粉，并反复吹打使细胞重新悬浮分散；
b24.向反应液中加入NADPH和葡萄糖，25-30℃下搅拌进行反应6-18h；
b25.反应完毕后进行萃取、干燥，待抽滤脱溶后，再经硅胶柱层析得到呈白色固体的叔α-芳基环酮。
在以上两个模式中，优选地，b11步骤具体为调节反应液pH至7，b13和b24步骤则为加入NADPH和葡萄糖后在30℃下搅拌反应12h。
此外，上述步骤b中，加入含有老黄酶和葡萄糖脱氢酶全细胞的冻干粉后，具体可为用移液枪反复吹打而使细胞重新悬浮分散。另外，上述硅胶柱中石油醚与乙酸乙酯的比例为10:1，并且b14步骤和b25步骤具体为反应完毕后采用二氯甲烷进行萃取，并采用无水硫酸镁干燥。
基于以上对整体设计的介绍，下面将以具体实施例进一步说明本实施例的叔α-芳基环酮的制备。
实施例1
本实施例涉及Pd催化剂的制备，且本实施例1具体以10％负载量为例。
将56mg制备得到的磁性介孔二氧化硅纳米粒(MMSN)溶于10mL去离子水，超声20min分散。再将10mg的Pd前体NaPdCl4溶于10mL去离子水中，滴加到以上得到的混合液中，在30℃下搅拌4h。最后将6.1mg的NaBH4溶于2mL去离子水中，滴加到上述混合液中，继续在30℃下搅拌2h。反应结束后通过磁性分离得到[email protected]。
本实施例1制备的[email protected]的SEM图和TEM-Mapping图分别如图2和图3所示，并且图3中的f、g、h、i分别表示Si元素分布图、O元素分布图、Fe元素分布图和Pd元素分布图。
实施例2
本实施例在实施例1制备的Pd催化剂的基础上，涉及叔α-芳基环酮的制备，且本实施例2采用上述为一锅模式的模式一。
向反应容器中依次加入0.25mmol 2-碘-2-环己烯酮，0.25mmol苯硼酸衍生物，0.5mmol碳酸钾，10mol [email protected]，8mL的缓冲溶液和2mL的离子液体[BMIm][PF6]，70℃下机械搅拌反应6小时进行偶联反应得到中间产物。
反应完毕后，待反应液温度降低至室温，调节反应液体系的pH至7。随后向体系中加入0.2g含有老黄酶和葡萄糖脱氢酶全细胞的冻干粉，并用5mL的移液枪反复吹打混合液使细胞重新悬浮分散。
最后加入NADPH(0.2mM)和葡萄糖(0.2M)，30℃下搅拌反应12小时。反应完毕后用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，抽滤脱溶后，经硅胶柱层析即得到白色固体状的叔α-芳基环酮。
实施例3
本实施例在实施例1制备的Pd催化剂的基础上，涉及叔α-芳基环酮的制备，且本实施例2采用上述为两步两锅模式的模式二。
向反应容器中依次加入0.25mmol2-碘-2-环己烯酮，0.25mmol苯硼酸衍生物，0.5mmol碳酸钾，10mol [email protected]，8mL的缓冲溶液和2mL的离子液体[BMIm][PF6]，70℃下机械搅拌反应6小时进行偶联反应得到中间产物。
反应完毕后，用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，分离提纯中间产物。
将提纯的中间产物溶于8mL的缓冲溶液和2mL的离子液体[BMIm][PF6]，向混合溶液中加入0.2g含有老黄酶和葡萄糖脱氢酶全细胞的冻干粉，并用5mL的移液枪反复吹打混合液使细胞重新悬浮分散。
最后加入NADPH(0.2mM)和葡萄糖(0.2M)，30℃下搅拌反应12小时。反应完毕后用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，抽滤脱溶后，经硅胶柱层析得到白色固体状的叔α-芳基环酮。
针对上述实施例2和实施例3分别制备的叔α-芳基环酮，采用核磁测定转化率，并采用液相色谱测定化合物的对映选择性，经检测，采用不同苯硼酸衍生物时叔α-芳基环酮的核磁共振光谱及高效液相色谱数据如下表所示。
通过以上表格可以看出，本实施例的制备方法中，步骤b中的模式一的效果在收率上明显优于模式二，并在某些产物中得到了更好的ee值，其充分说明相较于模式二的两步两锅的模式，一锅模式的化学-酶法制备叔α-芳基环酮，不仅可省略复杂的中间产物分离提纯步骤，也能够减少中间产物和产物的损失，具有更好的应用效果，而为优选的制备模式。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
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