具体实施方式

下面将更详细地描述本申请的示例性实施例。虽然显示了本申请的示例性实施例，然而应当理解，可以以各种形式实现本申请而不应被这里阐述的实施例所限制。相反，提供这些实施例是为了能够更透彻地理解本申请，并且能够将本申请的范围完整的传达给本领域的技术人员。

本申请的构思在于，针对现有技术中，制备安赛蜜的中间体乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙胺盐存在着反应时间长、反应效率低、产品收率低、反应温度难以控制的问题，提供了一种乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙胺盐的制备方法，通过将固体沸石催化剂与固定床反应器结合起来用于生产乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙胺盐，能够有效克服上述问题，实现了连续大规模生产，缩短了反应时间，提高了生产效率。

本申请的乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙胺盐的制备方法包括：

胺化反应步骤：将氨基磺酸溶解在第一二氯甲烷中，配置成第一反应液；将三乙胺溶于第二二氯甲烷，配置成第二反应液，将第二反应液加入第一反应液中进行胺化反应，形成氨基磺酸铵盐溶液。

首先，是氨基磺酸铵盐的制备，具体地，将氨基磺酸和三乙胺分别溶于二氯甲烷中，氨基磺酸和三乙胺放热反应，在反应过程中，产生的热量会将部分二氯甲烷汽化，汽化后的二氯甲烷会离开反应体系将产热带走，进一步地，汽化后的二氯甲烷也可循环利用。

将氨基磺酸和三乙胺分别溶于二氯甲烷得到的第一反应液和第二反应液进行胺化反应，得到氨基磺酸铵盐溶液。

在第一反应液与第二反应液混合的时候，最好将第二反应液逐渐滴入第一反应液，这样能够使得反应更加充分，不会造成局部反应物浓度过大，反应程度过于剧烈。

以下给出一种生成氨基磺酸铵盐溶液的具体实施方式，该实施方式仅作为示例性说明，氨基磺酸铵盐溶液的具体生产工艺可采用现有技术中的任意一种。按照预设的氨基磺酸、第一二氯甲烷、三乙胺和第二二氯甲烷的用量比准确称料，打开反应度的计量槽阀门向干燥的反应釜中加入第一二氯甲烷，启动搅拌及循环泵；从投料孔投入氨基磺酸。关闭循环阀门，打开送料阀门，将溶料釜中混合物料送至干燥的合成釜中，利用循环水降温，待反应釜温度降至室温(约20℃)，得到第一反应液。

同上述过程，得到三乙胺溶于二氯甲烷的第二反应液。

将第二反应液滴加入第一反应液中，滴加结束时，pH值为7-9，静置反应1小时，上述反应完毕的物料为氨基磺酸铵盐溶液。

这里需要说明的是，在本申请中，出现了第一二氯甲烷、第二二氯甲烷和第三二氯甲烷的写法，这里的“第一”、“第二”和“第三”仅作为区分标识，不具有任何实际意义。

本申请的一些实施例中，通过将二氯甲烷与原料氨基磺酸和三乙胺分别混合，然后再与溶解于二氯甲烷的双乙烯酮反应，二氯甲烷一方面能够带走反应大量的热，使得温控更容易进行；另一方面能提高双乙烯酮的闪点，提高整个反应的反应温度。

和酰化反应步骤：将双乙烯酮溶于第三二氯甲烷，配置成第三反应液；在固定床反应器中装填固态杂多酸催化剂，依次向固定床反应器通入氨基磺酸铵盐溶液和第三反应液，在预设条件下反应，形成乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙胺盐溶液。

在本申请中选用的是固态杂多酸催化剂，杂多酸催化剂一类含有氧桥的多核配位物的催化剂，在固态杂多酸催化剂体相内的杂多离子之间有一定空隙，使得有些分子可进出，使固体杂多酸能够顺利完成催化过程。

在本申请中，采用固态杂多酸催化剂代替传统的乙酸催化剂为酰化反应提供酸性位点，一方面能够有效地催化剂氨基磺酸铵盐和双乙烯酮酰化反应的顺利进行，另一方面，固态杂多酸催化剂不会混合到反应产物中，后续不用特殊的处理工艺，节约了后处理经济和时间成本；且避免了现有技术中没有除掉的乙酸杂质留存在最终产物中对最终产物的品相造成的不利影响。

本申请还采用固定床反应器，在本申请中对固定床反应器的类型、规格不做限制，凡是能够实现对固态杂多酸催化剂的固定，从而在反应中不用提供液态酸性环境且不引入杂质即可，如列管式固定床反应器。

在固定床反应器中装填固态杂多酸催化剂，将固定床反应器设置为预设的工作状态，先向固定床反应器通入氨基磺酸铵盐溶液，待氨基磺酸铵盐溶液正常流动后，然后再同向通入双乙烯酮，通过控制二者的流速，使得二者接触时间在预设条件内，同时，通过控制固定床反应器的换热装置，使得反应温度也在预设条件内，待达到预设反应时长，即可结束反应，得到产物乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙胺盐溶液。由于固定床反应器的特点，使得本反应能够连续不断进行，适合大规模的工业生产。

本申请的有益效果在于，本申请通过将采用固态杂多酸催化剂结合固定床反应器代替传统的有机酸催化剂结合反应罐的技术方案，一方面简化了产物后处理过程，使得最终产品安赛蜜品相更好，显著提升了使用感受；另一方面，实现了乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙胺盐大规模连续生产，极大程度上缩短了反应时间、提高了反应收率，进一步地，降低了安赛蜜的生产成本。

固态杂多酸催化剂的类型和用量

在本申请中，对杂多酸催化剂的种类不做限制，凡是能够提供酸性位点的固体杂多酸催化剂均可；在本申请的一些实施例中，固态杂多酸催化剂为Keggin型结构的固态杂多酸催化剂，主要是1:12系列的Keggin型结构如H₃[PMO₁₂O₁₄]·xH₂O，它具有强酸性和氧化性，其酸性通常情况下比组成杂多酸各组分的含氧酸的酸性强，作为氧化剂时极易氧化其他物质，使自身呈还原状态而又极易再生，因此，杂多酸催化剂一方面能够有效地催化剂氨基磺酸铵盐和双乙烯酮酰化反应的顺利进行，另一方面，由于其再生能力强，显著降低了催化剂成本，进一步地，降低了安赛蜜的生产成本。

在本申请中，对固体杂多酸催化剂的用量不做限制，可依据固定床反应器的规格确定。

氨基磺酸与第一二氯甲烷的用量比

在本申请中，在胺化反应步骤中，对氨基磺酸与第一二氯甲烷的用量比不做限定，在保障将氨基磺酸完全溶解的情况下即可；在本申请的一些实施例中，考虑到经济因素，氨基磺酸的摩尔用量与第一二氯甲烷的摩尔用量的比为1:6-15。

氨基磺酸在第一二氯甲烷中的溶解温度为20-25℃，即在室温条件下即可，若温度低于20℃或高于25℃仅需要采用特定的手段实现，虽然可能实现更加迅速的溶解，但是需要较高的经济代价，由于氨基磺酸溶解并不困难，因此在室温条件下即可。

三乙胺与第二二氯甲烷的用量比

在本申请中，在上述方法中，在胺化反应步骤中，对三乙胺与第二二氯甲烷的用量比不做限定，在保障将三乙胺完全溶解的情况下即可；在本申请的一些实施例中考虑到经济因素，在胺化反应步骤中，三乙胺的摩尔用量与第二二氯甲烷的摩尔用量的比为1:1.5-2.5。

三乙胺溶于第二二氯甲烷的温度可设置在10-20℃，在低温条件下，有利于溶解过程的散热。

氨基磺酸与三乙胺的用量比

在本申请中，在胺化反应步骤中，对氨基磺酸与三乙胺的用量比不做限定，可参考现有技术，在本申请中，为了提高氨基磺酸的转化率，可采用略微过量的三乙胺，在本申请的一些实施例中，氨基磺酸的质量用量与三乙胺的质量用量的比为1:1-1.2。

胺化反应的反应温度

在本申请中，对胺化反应的温度不做限制，由于胺化反应无需加热也无需冷却，因此可在室温条件下进行，在本申请的一些实施例中，可为20-30℃。

双乙烯酮与第三二氯甲烷的用量比

在本申请中，对酰化反应步骤中，对双乙烯酮与第三二氯甲烷的用量比不做限定，在保障将双乙烯酮完全溶解的情况下即可；在本申请的一些实施例中考虑到经济因素，双乙烯酮的摩尔用量与所述第三二氯甲烷的摩尔用量的比为1：1.5-2.5。

双乙烯酮溶于第三二氯甲烷的温度可设置在10-20℃，在低温条件下，有利于溶解过程的散热。

氨基磺酸与双乙烯酮的用量比

在本申请中，在上述方法中，在胺化反应步骤中，对氨基磺酸与三乙胺的用量比例不做限定，可参考现有技术，如在中国专利文献CN112142687A中，氨基磺酸和双乙烯酮的摩尔比例n(氨基磺酸)：n(双乙烯酮)＝1：1.0-1.5。

在现有技术中，双乙烯酮是需要大量过剩，才能取得比较好的技术效果，在本申请中，由于采用了固态杂多酸催化剂与固定床反应器的结合，使得氨基磺酸与双乙烯酮具有更大的接触面积，获得更好的混合效果，使得双乙烯酮相对现有技术的用量上限可以得到降低，在本申请的一些实施例中，在上述方法中，氨基磺酸的摩尔用量与双乙烯酮的摩尔用量的比为1：1-1.2，在另一些实施例中为1：1.02-1.1，即可达到较好的技术效果。

预设条件

在本申请中，对于酰化反应步骤中的预设条件不做限制，凡是在不发生危险，且能满足氨基磺酸铵盐溶液与双乙烯酮的反应需求均可；在本申请的一些实施例中，在酰化反应步骤中，预设条件为：温度设为20-35℃；反应时间设为10-120s。也就是说，本申请的酰化反应步骤优选在较低的温度下进行，由于二氯甲烷能够带走大量的产热，因此，本申请中，温控是较容易实现的，采用现有技术中的任意一种即可，如空气冷凝技术、循环水冷凝技术以及热量交换板等。由于本申请的采用了固态杂多酸催化剂与固定床反应器的结合方法，能够显著缩短酰化反应步骤的反应时间，在10-120s即可较为彻底地完成反应。若反应温度低于20℃，反应时间短于10s，则反应条件较难控制，造成反应成本高，原料接触时间过短，反应不完全；若反应温度高于35℃，反应时间长于120s，则反应温度过高，容易发生危险，反应时间过长，增加时间成本，且不具有其他有益效果；在本申请的另一些实施例中，在酰化反应步骤中，预设条件可以优选为：温度设为25-30℃；反应时间设为30-120s。

药品或试剂来源

在本申请中，各药品或试剂均可采用实验室或者工厂自制，也可采用市售产品，本申请不做限制。

实施例1(包含实施例1A、实施例1B、实施例1C、实施例1D、实施例1E)

胺化反应步骤：将98kg氨基磺酸和第一二氯甲烷以摩尔比为1：6的比例溶解，控制溶解温度约为20-25℃，获得氨基磺酸的二氯甲烷溶液，即第一反应液。溶解可以在连续混合装置中，也可以在反应釜中。

将三乙胺和第二二氯甲烷以摩尔比为1：1的比例溶解，控制溶解的温度为10-30℃，得到第二反应液，其中，氨基磺酸和三乙胺的质量比为1:1-1.2。将第二反应液逐渐滴加在第一反应液所在的反应釜中进行混合搅拌，控制体系温度为20-30℃，并控制体系呈弱碱性，混合均匀后，即得到氨基磺酸铵盐溶液。

实施例1A、实施例1B、实施例1C、实施例1D、实施例1E均包含胺化反应步骤，在该反应步骤中，各实施例间，氨基磺酸和三乙胺的质量比存在变化，请详见表1。

酰化反应步骤：将双乙烯酮和第三二氯甲烷以摩尔比为1：1.5的比例溶解，控制溶解的温度为10-20℃，得到第三反应溶液。

将固体杂多酸催化剂安装至固定床反应器后，启动固定床反应器，调节循环水使循环水工作正常。

将氨基磺酸铵盐溶液通入固定床反应器内，在氨基磺酸铵盐溶液正常流动后，将第三反应溶液与氨基磺酸铵盐溶液同向通入固定床反应器内，控制氨基磺酸铵盐溶液和第三反应液的量，使得氨基磺酸和双乙烯酮摩尔比为1：1.02-1.1。在反应开始后，尽量调低冷却水温度，反应体系的温度控制在20-35℃；随着催化剂性能的衰退，温度在控制范围内可以略微升高。

控制氨基磺酸铵盐溶液和双乙烯酮的流速，使得反应时间控制在10-120秒之间。得到的目标产物乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙胺盐的溶液经过抽滤、结晶等常规方法得到固态目标产物。

实施例1A、实施例1B、实施例1C、实施例1D、实施例1E均包含酰化反应步骤，在该反应步骤中，各实施例间，氨基磺酸和双乙烯酮的摩尔比以及反应条件存在变化，请详见表1。

需要说明的是，在上述实施例中出现的温度值，由于反应过程是放热的，因此温度控制在上述的温度范围内即可，无需精确控制在某一温度下，凡是在上述的温度范围内，均可实现本申请，以下在各实施例中不再逐一说明。

对比例1(包含对比例1A和对比例1B)

胺化反应步骤：将98kg氨基磺酸和三乙胺按照质量比为1:1在的反应釜中进行混合搅拌，控制体系呈弱碱性，混合均匀后，即得到氨基磺酸铵盐溶液。

双乙烯酮的二氯甲烷溶液的配置：将双乙烯酮与二氯甲烷以摩尔比为1：8的比例溶解，双乙烯酮的二氯甲烷溶液，形成第三反应液。

酰化反应步骤：采用固定床反应器，在本对比例中不采用任何催化剂。

将氨基磺酸铵盐溶液通入固定床反应器内，控制氨基磺酸铵盐溶液的流速，将第三反应液通入固定床反应器内，控制双乙烯酮流速；在反应开始后，尽量调低冷却水温度，反应体系的温度控制在34℃-45℃之间。得到的目标产物乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙胺盐的溶液经过抽滤、结晶等常规方法得到固态目标产物。将对比例1中的结果列于表1。

在对比例1中，由于使用了双乙烯酮的二氯甲烷溶液，因此闪点提高，提高了安全性。酰化反应为放热反应，反应温度升高到40℃以后，二氯甲烷开始汽化，从而带走部分热量，整体反应时间相较控制在双乙烯酮闪点以下的反应而言，有明显降低，使用二氯甲烷汽化控制温度还存在着控温不可靠和由于有机物气体并不是在密闭系统反应中产生的，因此会产生释放大量的有害气体，对环境的友好性很差。

从表1中可以看出，对比例1中，反应需要维持更长的反应时间才能获得更高的收率，更长的反应时间、更高的反应温度通常会伴随更多的副反应发生。

对比例2(包含对比例2A、对比例2B、对比例2C、对比例2D和对比例2E)

胺化反应步骤:将98kg氨基磺酸和第一二氯甲烷以摩尔比为1：15的比例溶解，控制溶解温度约为20-25℃，获得氨基磺酸的二氯甲烷溶液为第一反应液。溶解可以在连续混合装置中，也可以在反应釜中。将三乙胺和二氯甲烷以摩尔比为1：1.2的比例溶解，控制溶解的温度为10-30℃，得到第二反应液，其中，氨基磺酸和三乙胺的质量比为1:1-1.2。将第二反应液逐渐滴加在第一反应液所在的反应釜中进行混合搅拌，控制体系呈弱碱性。混合均匀后，即得到氨基磺酸铵盐溶液。

对比例2A、对比例2B、对比例2C、对比例2D和对比例2E均包含胺化反应步骤，在该反应步骤中，各实施例间，氨基磺酸和三乙胺的质量比存在变化，请详见表1。

酰化反应步骤：采用固定床反应器，但不使用固态杂多酸分子筛。

将双乙烯酮和第三二氯甲烷以摩尔比为1：2.0的比例溶解，控制溶解的温度为10-20℃，得到第三反应溶液。

在氨基磺酸铵盐溶液内滴加与按照与氨基磺酸：乙酸摩尔比为1：0.05计算得出的量的乙酸。

将添加乙酸后的氨基磺酸铵盐溶液通入固定床反应器内，控制氨基磺酸铵盐溶液的流速；将第三反应液通入固定床反应器内，控制第三反应液流速；在反应开始后，尽量调低冷却水温度，反应体系的温度控制在20-35℃之间；随着沸石分子筛活性的降低，温度在控制范围内略微升高。

控制氨基磺酸铵盐溶液和双乙烯酮的量，以氨基磺酸铵盐溶液中氨基磺酸和双乙烯酮摩尔比为1：1-1.2计算；控制氨基磺酸铵盐溶液和双乙烯酮的反应时间，时间控制在10-120秒之间。得到的目标产物乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙胺盐的溶液经过抽滤、结晶等常规方法得到固态目标产物。将对比例2中的结果列于表1。从表1中可以看出，在对比例2的条件下，由于反应温度低，反应时间短(120s之内)，反应很难进行彻底，乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙胺盐的收率非常低，并且引入了更多的杂质。

表1

注：收率是以氨基磺酸计，收率的计算方法是，目标产物乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙胺盐的质量占氨基磺酸的质量的百分比。

从表1中可以看出，实施例1固态杂多酸分子筛，在固定床反应器中，反应可以快速完成，快速完成反应的好处是在同等产能下，单次可以添加相对少的量的双乙烯酮即可满足后续生产需要。从反应来看，整个反应时间不宜过长，维持时间更长，将会引起整体收率的下降。

另外，从表1中可以看出，实施例1反应的收率相较对比例2使用乙酸收率更高，反应速度明显加快。实施例1的反应中，三乙胺的用量显示，在本申请中，使用固态杂多酸催化剂的情况下，不需要略过量的胺也可以获得较高的收率。且本申请反应时间短，对设备要求低，适合工业化生产，整体的产品收率高，原料摩尔比近似，后续有机物废料少。

综上所述，本申请通过将采用固态杂多酸催化剂结合固定床反应器代替传统的有机酸催化剂结合反应罐的技术方案，一方面简化了产物后处理过程，使得最终产品安赛蜜品相更好，显著提升了使用感受；另一方面，实现了乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙胺盐大规模连续生产，极大程度上缩短了反应时间、提高了反应收率，进一步地，降低了安赛蜜的生产成本。

以上所述，仅为本申请的具体实施方式，在本申请的上述教导下，本领域技术人员可以在上述实施例的基础上进行其他的改进或变形。本领域技术人员应该明白，上述的具体描述只是更好的解释本申请的目的，本申请的保护范围应以权利要求的保护范围为准。

此外，本领域的技术人员能够理解，尽管在此所述的一些实施例包括其它实施例中所包括的某些特征而不是其它特征，但是不同实施例的特征的组合意味着处于本申请的范围之内并且形成不同的实施例。例如，在下面的权利要求书中，所要求保护的实施例的任意之一都可以以任意的组合方式来使用。