一种舒更葡糖钠冻干粉针剂及其制备方法
阅读说明：本技术 一种舒更葡糖钠冻干粉针剂及其制备方法 (Shugeng sodium gluconate freeze-dried powder injection and preparation method thereof ) 是由 贾俊伟 冯中 刘忠 于 2020-03-31 设计创作，主要内容包括：本发明涉及医药技术技术领域,具体涉及一种舒更葡糖钠冻干粉针剂及其制备方法；所述舒更葡糖钠冻干粉针剂制备方法包括：处方量舒更葡糖钠加入注射用水中,搅拌至完全溶解；加入处方量的冻干保护基于上述溶液中,搅拌至完全溶解,调节pH,搅拌,过滤,灌装后冷冻干燥即得目标；该方法提供了一种注射用舒更葡糖钠冻干粉针剂,解决了API作为环状分子结构不稳定,经高温灭菌易产生大量杂质的难题；冻干结束充惰性气体(氮气)进行保护,有效的隔绝了氧气,制得的舒更葡糖钠冻干粉针杂质更少,更加稳定；通过冻干工艺的优化,制得冻干粉复溶时间最短,澄明度和不溶性微粒均符合要求,稳定性更高,适合工业化生产。(The invention relates to the technical field of medicines, in particular to a sugammadex sodium freeze-dried powder injection and a preparation method thereof; the preparation method of the sugammadex sodium freeze-dried powder injection comprises the following steps: adding the prescription of the sodium dimercaptoglucose into water for injection, and stirring until the sodium dimercaptoglucose is completely dissolved; adding the formula amount of freeze-drying protection base into the solution, stirring until the freeze-drying protection base is completely dissolved, adjusting the pH value, stirring, filtering, filling, and freeze-drying to obtain the target; the method provides the sugammadex sodium freeze-dried powder injection for injection, and solves the problems that API as a cyclic molecular structure is unstable, and a large amount of impurities are easily generated through high-temperature sterilization; inert gas (nitrogen) is filled for protection after freeze-drying is finished, so that oxygen is effectively isolated, and the prepared sugammadex sodium freeze-dried powder injection has fewer impurities and is more stable; through the optimization of the freeze-drying process, the prepared freeze-dried powder has the shortest redissolution time, higher stability and higher suitability for industrial production, and both clarity and insoluble particles meet the requirements.)
技术领域
本发明涉及医药
技术领域
，具体涉及一种舒更葡糖钠冻干粉针剂及其制备方法。背景技术
舒更葡糖钠(Sugammadex Sodium)最早由Organon Biosciences(欧加农公司)开发，2008年，舒更葡糖钠在欧洲首次上市，随后分别在日本、美国等国上市，现已在75个国家上市销售。
舒更葡糖钠，化学名为6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐，是一种经过修饰的γ-环糊精；是首个也是唯一的选择性肌肉松弛拮抗剂(SRBA)，其通过全新且唯一的途径包裹氨基甾体类非去极化肌肉松弛药而阻断松弛作用，能快速可预见性的逆转罗库溴铵和维库溴铵导致的任何强度的肌肉松弛，且副作用较小，能让肌松药的使用接近理想状态，其逆转神经肌肉阻断作用比现有药物更快速，更有可预见性。适用于逆转罗库溴铵或维库溴铵导致的神经肌肉阻断作用，可逆转(常规逆转和立即逆转)成人罗库溴铵或维库溴铵导致的神经肌肉阻断作用、常规逆转儿童与青少年罗库溴铵导致的神经肌肉阻断。其化学式如下：
研究发现氧是高温灭菌过程中碳硫键的保护剂，有氧条件下舒更葡糖钠注射液经高温灭菌后碳硫键生成巯基产生RRT＝2.04的降解杂质量较少；无氧或者氧浓度较低情况下舒更葡糖钠注射液经高温灭菌后碳硫键生成巯基产生RRT＝2.04的降解杂质量较多，严重超出质量标准控制范围。另外，将舒更葡糖钠做成注射剂后对氧较敏感，在有氧溶液环境中容易发生氧化反应生成砜类同分异构体RRT＝0.45和RRT＝0.59代号分别为Org198958-2和Org199425-1的氧化杂质。因此，制备一种能长期放置的稳定性高的制剂是非常有意义的。
针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种质量可控的舒更葡糖钠制剂和制备方法，主要是将其制备成无菌冻干粉针剂，即注射用舒更葡糖钠。研究发现用甘露醇作为冻干赋型剂，同时控制舒更葡糖的粒径，加入适量pH调节剂，并优化冻干曲线，冻干结束充氮气保护，制得的舒更葡糖钠冻干粉质量各项杂质远远低于参比制剂，澄明度符合要求，在长期存放过程中质量稳定。
发明内容
本发明旨在制备一种舒更葡糖钠粉针剂，解决舒更葡糖钠在制备工艺和长期存放稳定性的难题。
一种舒更葡糖钠冻干粉针剂，其特征在于，该制剂是由舒更葡糖钠、冻干保护剂、pH调节剂组成。
优选的，所述的冻干保护剂可以是甘露醇、乳糖、右旋糖苷、聚维酮中的一种或其组合。
优选的，所述的冻干保护剂优选为甘露醇。
优选的，所述的舒更葡糖钠与冻干保护剂的质量比为1：0.1～2。
优选的，所述的舒更葡糖钠与冻干保护剂的质量比优选为1：0.3～1，其中进一步优选为1：0.65。
优选的，所述的pH调节剂选为0.1N盐酸溶液、0.1M酒石酸溶液、0.1N乙酸溶液、0.2M乳酸溶液、0.1N苹果酸溶液中的一种或其组合。
优选的，所述的pH调节剂优选为0.1N盐酸溶液。
本发明的具体制备方法如下：
处方量舒更葡糖钠加入注射用水中，搅拌至完全溶解；加入处方量的冻干保护剂于上述溶液中，搅拌至完全溶解；用pH调节剂调节pH，搅拌，过滤，滤液灌装于西林瓶中，半加塞，放入冻干箱内冻干即可。
优选的，所述的pH调节范围为7.1～8.0。
进一步所述的灌装后续工序为：
过滤后的滤液灌装于西林瓶中，半加塞，放入冻干箱内；(1)预冻：板层温度降至-40±5℃后放入样品，冻干机内抽真空并维持0.15±0.02mbar，保温3-5h；(2)升华干燥：冻干机维持真空，搁板温度以0.5℃/h升温至-30～-20℃，保温4-6h；搁板温度再以1.5℃/h升温至-10～0℃，同时冻干机内释放真空至标准大气压，保温6-8h；(3)解析干燥：冻干机内抽真空并维持0.10±0.02mbar，搁板温度以2℃/h升温至15～25℃，保温8-10h；搁板温度再以5℃/h升温至50～60℃，保温8-10h；再极限真空2-4h，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min；(4)出箱：用氮气恢复常压，压塞，出箱。
优选的，所述的舒更葡糖钠水溶液灌装体积为5ml；
本发明的技术优势在于：
1.提供了一种注射用舒更葡糖钠冻干粉针剂，该剂型解决了API作为环状分子结构不稳定，经高温灭菌易产生大量杂质的难题；冻干结束充惰性气体(氮气)进行保护，有效的隔绝了氧气，制得的舒更葡糖钠冻干粉针杂质更少，更加稳定；
2.通过冻干工艺的优化，制得冻干粉复溶时间更短，澄明度高、不溶性微粒更少，稳定性更高，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
处方
准确称取处方量的90％的注射用水；称取处方量的舒更葡糖钠和甘露醇，缓慢加入注射用水中，搅拌至溶解，用盐酸调pH值到7.50，搅拌约5min，过滤，过滤后的滤液，按5ml/瓶灌装于西林瓶中，半加塞；冻干机提前降温至-40℃，将灌好样品送入冻干箱，冻干机内抽真空并维持0.15±0.02mbar，保持3h；冻干机维持真空，搁板温度以0.5℃/h升温至-25℃，保温5h；搁板温度再以1.5℃/h升温至-5℃，同时冻干机内释放真空至标准大气压，保温6h；冻干机内抽真空并维持0.10±0.02mbar，搁板温度再以2.0℃/h升温至20℃，保温8h；搁板温度再以5℃/h升温至55℃，保温8h；再极限真空2h，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min，最后用氮气恢复常压，压塞，出箱。
实施例2
处方
准确称取处方量的90％的注射用水；称取处方量的舒更葡糖钠和甘露醇，缓慢加入注射用水中，搅拌至溶解，用盐酸调pH值到7.47，搅拌约5min，过滤，过滤后的滤液，按5ml/瓶灌装于西林瓶中，半加塞；冻干机提前降温至-45℃，将灌好样品送入冻干箱，冻干机内抽真空并维持0.15±0.02mbar，保持5h；冻干机维持真空，搁板温度以0.5℃/h升温至-20℃，保温6h；搁板温度再以1.5℃/h升温至-2℃，同时冻干机内释放真空至标准大气压，保温6h；冻干机内抽真空并维持0.10±0.02mbar，搁板温度再以2.0℃/h升温至15℃，保温8h；搁板温度再以5℃/h升温至60℃，保温6h；再极限真空2h，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min，最后用氮气恢复常压，压塞，出箱。
实施例3
处方
准确称取处方量的90％的注射用水；称取处方量的舒更葡糖钠和甘露醇，缓慢加入注射用水中，搅拌至溶解，用盐酸调pH值到7.51，搅拌约5min，过滤，过滤后的滤液，按5ml/瓶灌装于西林瓶中，半加塞；冻干机提前降温至-42℃，将灌好样品送入冻干箱，冻干机内抽真空并维持0.15±0.02mbar，保持4h；冻干机维持真空，搁板温度以0.5℃/h升温至-30℃，保温5h；搁板温度再以1.5℃/h升温至-8℃，同时冻干机内释放真空至标准大气压，保温7h；冻干机内抽真空并维持0.10±0.02mbar，搁板温度再以2.0℃/h升温至25℃，保温8h；搁板温度再以5℃/h升温至50℃，保温8h；再极限真空2h，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min，最后用氮气恢复常压，压塞，出箱。
实施例4
处方
准确称取处方量的90％的注射用水；称取处方量的舒更葡糖钠和甘露醇，缓慢加入注射用水中，搅拌至溶解，用盐酸调pH值到7.48，搅拌约5min，过滤，过滤后的滤液，按5ml/瓶灌装于西林瓶中，半加塞；冻干机提前降温至-40℃，将灌好样品送入冻干箱，冻干机内抽真空并维持0.15±0.02mbar，保持3h；冻干机维持真空，搁板温度以0.5℃/h升温至-15℃，保温4h；搁板温度再以1.5℃/h升温至-2℃，同时冻干机内释放真空至标准大气压，保温6h；冻干机内抽真空并维持0.10±0.02mbar，搁板温度再以2.0℃/h升温至20℃，保温8h；搁板温度再以5℃/h升温至60℃，保温6h；再极限真空2h，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min，最后用氮气恢复常压，压塞，出箱。
实施例5
处方
准确称取处方量的90％的注射用水；称取处方量的舒更葡糖钠和甘露醇，缓慢加入注射用水中，搅拌至溶解，用盐酸调pH值到7.82，搅拌约5min，过滤，过滤后的滤液，按5ml/瓶灌装于西林瓶中，半加塞；冻干机提前降温至-42℃，将灌好样品送入冻干箱，冻干机内抽真空并维持0.15±0.02mbar，保持5h；冻干机维持真空，搁板温度以0.5℃/h升温至-30℃，保温6h；搁板温度再以1.5℃/h升温至-5℃，同时冻干机内释放真空至标准大气压，保温6h；冻干机内抽真空并维持0.10±0.02mbar，搁板温度再以2.0℃/h升温至18℃，保温8h；搁板温度再以5℃/h升温至55℃，保温7h；再极限真空2h，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min，最后用氮气恢复常压，压塞，出箱。
实施例6
处方
准确称取处方量的90％的注射用水；称取处方量的舒更葡糖钠和甘露醇，缓慢加入注射用水中，搅拌至溶解，用盐酸调pH值到7.88，搅拌约5min，过滤，过滤后的滤液，按5ml/瓶灌装于西林瓶中，半加塞；冻干机提前降温至-43℃，将灌好样品送入冻干箱，冻干机内抽真空并维持0.15±0.02mbar，保持3h；冻干机维持真空，搁板温度以0.5℃/h升温至-20℃，保温4h；搁板温度再以1.5℃/h升温至0℃，同时冻干机内释放真空至标准大气压，保温8h；冻干机内抽真空并维持0.10±0.02mbar，搁板温度再以2.0℃/h升温至25℃，保温9h；搁板温度再以5℃/h升温至60℃，保温6h；再极限真空2h，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min，最后用氮气恢复常压，压塞，出箱。
实施例7
处方
准确称取处方量的90％的注射用水；称取处方量的舒更葡糖钠和甘露醇，缓慢加入注射用水中，搅拌至溶解，用盐酸调pH值到7.26，搅拌约5min，过滤，过滤后的滤液，按5ml/瓶灌装于西林瓶中，半加塞；冻干机提前降温至-40℃，将灌好样品送入冻干箱，冻干机内抽真空并维持0.15±0.02mbar，保持3h；冻干机维持真空，搁板温度以0.5℃/h升温至-30℃，保温4h；搁板温度再以1.5℃/h升温至-10℃，同时冻干机内释放真空至标准大气压，保温6h；冻干机内抽真空并维持0.10±0.02mbar，搁板温度再以2.0℃/h升温至15℃，保温10h；搁板温度再以5℃/h升温至50℃，保温7h；再极限真空2h，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min，最后用氮气恢复常压，压塞，出箱。
实施例8
处方
准确称取处方量的90％的注射用水；称取处方量的舒更葡糖钠和甘露醇，缓慢加入注射用水中，搅拌至溶解，用盐酸调pH值到7.95，搅拌约5min，过滤，过滤后的滤液，按5ml/瓶灌装于西林瓶中，半加塞；冻干机提前降温至-40℃，将灌好样品送入冻干箱，冻干机内抽真空并维持0.15±0.02mbar，保持3h；冻干机维持真空，搁板温度以0.5℃/h升温至-30℃，保温6h；搁板温度再以1.5℃/h升温至-10℃，同时冻干机内释放真空至标准大气压，保温8h；冻干机内抽真空并维持0.10±0.02mbar，搁板温度再以2.0℃/h升温至25℃，保温8h；搁板温度再以5℃/h升温至60℃，保温8h；再极限真空2h，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min，最后用氮气恢复常压，压塞，出箱。
实施例9
处方
准确称取处方量的90％的注射用水；称取处方量的舒更葡糖钠和甘露醇，缓慢加入注射用水中，搅拌至溶解，用盐酸调pH值到7.28，搅拌约5min，过滤，过滤后的滤液，按5ml/瓶灌装于西林瓶中，半加塞；冻干机提前降温至-45℃，将灌好样品送入冻干箱，冻干机内抽真空并维持0.15±0.02mbar，保持3h；冻干机维持真空，搁板温度以0.5℃/h升温至-20℃，保温4h；搁板温度再以1.5℃/h升温至0℃，同时冻干机内释放真空至标准大气压，保温8h；冻干机内抽真空并维持0.10±0.02mbar，搁板温度再以2.0℃/h升温至25℃，保温8h；搁板温度再以5℃/h升温至55℃，保温7h；再极限真空2h，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min，最后用氮气恢复常压，压塞，出箱。
实施例10
处方
准确称取处方量的90％的注射用水；称取处方量的舒更葡糖钠和甘露醇，缓慢加入注射用水中，搅拌至溶解，用盐酸调pH值到7.42，搅拌约5min，过滤，过滤后的滤液，按5ml/瓶灌装于西林瓶中，半加塞；冻干机提前降温至-40℃，将灌好样品送入冻干箱，冻干机内抽真空并维持0.15±0.02mbar，保持3h；冻干机维持真空，搁板温度以0.5℃/h升温至-25℃，保温5h；搁板温度再以1.5℃/h升温至-1℃，同时冻干机内释放真空至标准大气压，保温7h；冻干机内抽真空并维持0.10±0.02mbar，搁板温度再以2.0℃/h升温至15℃，保温8h；搁板温度再以5℃/h升温至55℃，保温8h；再极限真空2h，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min，最后用氮气恢复常压，压塞，出箱。
实施例11
处方
准确称取处方量的90％的注射用水；称取处方量的舒更葡糖钠和甘露醇，缓慢加入注射用水中，搅拌至溶解，用盐酸调pH值到7.12，搅拌约5min，过滤，过滤后的滤液，按5ml/瓶灌装于西林瓶中，半加塞；冻干机提前降温至-40℃，将灌好样品送入冻干箱，冻干机内抽真空并维持0.15±0.02mbar，保持5h；冻干机维持真空，搁板温度以0.5℃/h升温至-20℃，保温6h；搁板温度再以1.5℃/h升温至-10℃，同时冻干机内释放真空至标准大气压，保温8h；冻干机内抽真空并维持0.10±0.02mbar，搁板温度再以2.0℃/h升温至25℃，保温10h；搁板温度再以5℃/h升温至55℃，保温8h；再极限真空2h，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min，最后用氮气恢复常压，压塞，出箱。
实施例12
处方
准确称取处方量的90％的注射用水；称取处方量的舒更葡糖钠和甘露醇，缓慢加入注射用水中，搅拌至溶解，用盐酸调pH值到7.67，搅拌约5min，过滤，过滤后的滤液，按5ml/瓶灌装于西林瓶中，半加塞；冻干机提前降温至-40℃，将灌好样品送入冻干箱，冻干机内抽真空并维持0.15±0.02mbar，保持3h；冻干机维持真空，搁板温度以0.5℃/h升温至-30℃，保温4h；搁板温度再以1.5℃/h升温至-20℃，保温4h；搁板温度再以2.0℃/h升温至-10℃，保温4h；搁板温度再以2.5℃/h升温至0℃，保温4h；搁板温度以0.5℃/h升温至10℃，保温4h；搁板温度再以5℃/h升温至25℃，保温3h；搁板温度再以10℃/h升温至60℃，保温4h；再极限真空2小时，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min，最后用氮气恢复常压，压塞，轧盖，出箱。
实施例13
处方
准确称取处方量的90％的注射用水；称取处方量的舒更葡糖钠和甘露醇，缓慢加入注射用水中，搅拌至溶解，用盐酸调pH值到7.50，搅拌约5min，过滤，过滤后的滤液，按5ml/瓶灌装于西林瓶中，半加塞；冻干机提前降温至-40℃，将灌好样品送入冻干箱，冻干机内抽真空并维持0.15±0.02mbar，保持3h；冻干机维持真空，搁板温度以1℃/h升温至-20℃，保温4h；搁板温度再以1.5℃/h升温至0℃，同时冻干机内释放真空至标准大气压，保温6h；冻干机内抽真空并维持0.10±0.02mbar，搁板温度再以5℃/h升温至25℃，保温8h；搁板温度再以10℃/h升温至60℃，保温6h；再极限真空2h，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min，最后用氮气恢复常压，压塞，出箱。
实施例14
处方
准确称取处方量的90％的注射用水；称取处方量的舒更葡糖钠和甘露醇，缓慢加入注射用水中，搅拌至溶解，用盐酸调pH值到7.70，搅拌约5min，过滤，过滤后的滤液，按5ml/瓶灌装于西林瓶中，半加塞；冻干机提前降温至-40℃，将灌好样品送入冻干箱，冻干机内抽真空并维持0.15±0.02mbar，保持3h；冻干机维持真空，搁板温度以0.5℃/h升温至-15℃，保温4h；搁板温度再以1℃/h升温至-2℃，同时冻干机内释放真空至标准大气压，保温6h；冻干机内抽真空并维持0.10±0.02mbar，搁板温度再以2℃/h升温至20℃，保温8h；搁板温度再以8℃/h升温至40℃，保温6h；再极限真空2h，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min，最后用氮气恢复常压，压塞，出箱。
验证实施例
将实施例和对比实施例制备得到的样品置于40℃下进行加速考察，结果见下表：
根据验证实施例的效果可以看出，本发明制备的注射用舒更葡糖钠冻干粉，冻干粉复溶时间短，澄明度和不溶性微粒均符合要求。另外，解决了API遇高温不稳定降解的难题，冻干结束后充惰性气体保护，有效解决了制剂在存放过程中的稳定性问题，适合于工业化生产。