发明内容

因此，本发明的目的是提出碱性酰胺溶液，特别是供体溶剂中的碱金属二烷基酰胺以及安全且成本较低地制备强碱性试剂的方法。

本发明用以达成上述目的的解决方案在于碱金属酰胺MNR¹R²的溶液，其中M是选自Li、Na、K、Rb、Cs的碱金属；R¹和R²彼此无关地为具有1至8个C原子的直链、支链或环状烷基或者其共同为环烷基，其中这些碱金属酰胺处于甲基四氢吡喃或含甲基四氢吡喃的溶剂混合物中。

M优选为锂，R¹和R²为异丙基。在此情况下，强碱性试剂是二异丙基氨基锂(LDA)。

特别优选的是，除4-甲基四氢吡喃以外，溶剂混合物还包含至少一种在室温下呈液态的烃，碱金属酰胺LDA与4-甲基四氢吡喃之间的摩尔比优选为1:0.5至1:3。

根据本发明，在甲基四氢吡喃或在含甲基四氢吡喃的溶剂混合物中进行制备，即代替THF，使用具有类似的良好溶解能力但对碱金属和金属二烷基酰胺的稳定性大幅提高的溶剂。金属二烷基酰胺与甲基四氢吡喃之间的摩尔比至少为0.5:1，优选至少为1:1。将甲基四氢吡喃(MTHP)，特别优选4-甲基四氢吡喃(4-MTHP)用作这种溶剂。4-MTHP在105℃时沸腾并且仅具有极低的水溶度(1.5％)。与水混溶的THF相比，较低的水溶度使得能够通过相分离法实现便捷的产物分离以及能够减少废水量。与μ＝1.75D的四氢呋喃相比，μ＝约1.864D的4-MTHP(参见Kuraray公司的产品信息，2017年8月17日)具有更高的偶极矩(参见D.R.Lide,Handbook of Organic Solvents,CRC Press Boca Raton,1995,ISNN:0-8493-8930-5)。

令人惊讶的是，甲基四氢吡喃，特别是4-MTHP，对碱金属和碱金属酰胺碱具有大幅提高的热稳定性。因此，这个效果令本领域技术人员感到惊讶，因为甲基四氢吡喃具有至少可比的极性，故而具有与THF类似的强供体性并且在环体系中包含相同的结构元素，即原则上易受碱影响的CO键。

R¹和R²优选选自由以下组成的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、辛基、癸基、2-乙基己基、环戊基、环己基。环酰胺优选是金属哌啶，特别是金属2,2,6,6-四甲基哌啶。所述金属优选选自锂和钠。

在一个优选的实施方案中，仅将甲基四氢吡喃，特别是仅4-甲基四氢吡喃用作溶剂。

特别优选将由至少一种甲基四氢吡喃和至少一种烃溶剂构成的混合物用作溶剂。

优选将脂族、环脂族或芳香族化合物单独地或者以作为多种烃的混合物的方式用作烃。

在此情况下，将选自由戊烷、己烷、庚烷、辛烷、癸烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、乙苯、二甲苯和/或异丙苯组成的基团的至少一种化合物用作烃。

优选将市售产品(即馏分)用作多种烃的混合物。

此外，如果将氢受体用于合成，则根据本发明的碱性酰胺溶液包含所述氢受体的通过合成化学计量而确定的量的部分氢化形式。在使用苯乙烯时，这个氢化的氢受体例如为乙苯，在使用异戊二烯时，其例如为2-甲基-2-丁烯。

优选以粉末形式使用碱金属或者将其用作粒度<100μm或<10mm的颗粒。

此外，碱金属与甲基四氢吡喃之间的摩尔比优选为1:0.5至1:3。

有利地，在合成反应中添加至少一种选自由α-芳基烯烃或具有4至12个C原子的1,3-二烯组成的基团的氢受体A。

所述氢受体A特别优选选自由苯乙烯、α-甲基苯乙烯、丁二烯、异戊二烯或1,3-环己二烯组成的基团并且优选基于所使用的胺量以0.3至0.6:1的摩尔比使用。

特别优选采用一种方法，其中反应温度在0至200℃之间，优选在20至110℃之间。

首先以醚类溶剂/锂金属体系为例阐述了有所提高的稳定性。

为此，借助瑞士Systag公司的RADEX系统进行了热化学研究。在氩气保护气体下将由0.09g粒度<100μm的锂金属粉末和1.8g醚类溶剂构成的混合物填充到钢质高压釜中并加热到250℃的最终温度。由Li和THF构成的混合物自大约80℃的温度起强烈放热分解(峰值温度为150℃，分解热-150J/g)，而在采用具有4-MTHP的混合物时则未观察到放热。确切而言，在约190℃的炉温下记录到较弱的吸热，这可以归因于金属锂的熔化。这表明，锂金属/4-MTHP体系基本上更加稳定，因而在使用锂和其他碱金属时允许相应更高的制程温度。

令人惊讶的是，在采用由碱金属酰胺和所考虑的醚构成的混合物的情况下，也观察到了类似的效应。表1总结了两种醚中的二异丙基氨基锂(LDA)溶液的相应测量结果。在采用THF溶液的情况下(对比试验)，观察到两个连续的放热事件，在采用4-MTHP溶液的情况下，仅观察到一个放热分解阶段。可以看出，4-MTHP中的分解反应的开始(T_ONSET)移动了约90K达到更高温度。此外，分解热显著降低。

表1：LDA溶液在醚/庚烷溶剂混合物中的热稳定性(Radex测试)

有所提高的热稳定性也会随着温和的温度上升而影响储存温度。这可以从表2中推断出来：

表2：LDA溶液在醚/庚烷溶剂混合物中的储存稳定性

以LDA为例示出的效应也可以转移至其他碱金属酰胺MNR¹R²。所使用的碱金属优选为M＝锂、钠或钾。

已知以与使用THF的方法(参见US4,595,779)类似的方式制备碱酰胺：通过碱金属与仲胺在含甲基四氢吡喃的溶剂或溶剂混合物中的直接反应进行制备，即根据：

M+H-NR¹R²→MNR¹R²+1/2H₂

或者优选在存在氢受体A的情况下通过碱金属与仲胺的反应进行制备，即根据：

2M+2H-NR¹R²+A→2MNR¹R²+AH₂

在此情况下，M是选自Li、Na、K、Rb、Cs的碱金属；R¹和R²彼此无关地为具有1至8个C原子的直链、支链或环状烷基或者其共同形成环烷基。氢受体A表示α-芳基烯烃或具有4至12个C原子的1,3-二烯。R¹和R²是特别优选的并且彼此独立地是：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、辛基、癸基、2-乙基己基、环戊基、环己基。优选将哌啶以及2,2,6,6-四甲基哌啶用作环酰胺。优选将苯乙烯、α-甲基苯乙烯、丁二烯、异戊二烯和1,3-环己二烯用作氢受体。优选相对所使用的胺量以0.3至0.6:1的摩尔比使用所述氢受体。优选以粉末形式使用碱金属或者将其用作粒度<100μm或<10mm的颗粒。可以将纯甲基四氢吡喃用作溶剂，特别优选将纯4-甲基四氢吡喃用作溶剂。但是，优选使用由在室温下呈液态的烃和甲基四氢吡喃构成的混合物。可以将纯或混合物形式的脂族，环脂族或芳香族化合物用作烃。特别优选的脂族化合物是：戊烷、己烷、庚烷、辛烷和癸烷，优选的环脂族化合物是环己烷和甲基环己烷，优选的芳香族化合物是苯、甲苯、乙苯、二甲苯和异丙苯。甲基四氢吡喃与烃之间的混合比可以在10:1至1:10之间(数字表示重量比)。碱金属与甲基四氢吡喃之间的摩尔比优选为1:0.5至1:3。

基于与使用甲基四氢吡喃相关的有所提高的热稳定性以及在与溶剂的非期望的反应方面的安全性，也可以在更高的温度下使用液态碱金属进行反应。

特别是对于低熔点碱金属钠、钾、铷和铯而言，优选采用后一种制程控制。

反应温度通常为0至200℃，优选20至110℃。

依据根据本发明的方法制备的碱金属酰胺溶液在含甲基四氢吡喃的溶剂或含烃的溶剂混合物中的浓度优选为至少0.3mol/kg，特别优选为至少0.5mol/kg。碱金属酰胺与甲基四氢吡喃之间的摩尔比优选为1:0.5至1:3。特别优选二异丙基氨基锂(LDA)在由至少一种甲基四氢吡喃和至少一种烃构成的混合物中的溶液。

将根据本发明制备的方法产物用作有机合成中的碱，例如用于选择性烯醇化。