用于制备吩嗪衍生物的中间体及其制备方法
阅读说明：本技术 用于制备吩嗪衍生物的中间体及其制备方法 (Intermediate for preparing phenazine derivative and preparation method thereof ) 是由 禹锡勋 朴硬台 张淳基 林根兆 于 2020-02-13 设计创作，主要内容包括：本发明揭示使用具有高于4-CA与F-NO2反应温度的沸点(boiling point)的极性非质子溶剂(polar aprotic solvent)让4-CA与F-NO-2进行反应制备的CPNA、将其和氧化数为-2的硫化合物进行反应制备的CPDA、利用在此制备的CPNA或CPDA制备的氯法齐明以及它们的制备方法。本发明在制备CPNA时简化工艺并提高工艺稳定性而能够大幅提升生产效率。而且,本发明把硫化合物作为还原剂使用而能制备高收率与高纯度的CPDA。而且,相比于现有技术通常采取的通过后处理过程清除副产物的工艺,本发明只通过精制水洗涤就能简单清除副产物而有利于商业化,大幅减少溶剂而能实现环境亲和性工艺。(The present invention discloses the use of polar aprotic solvents (polar aprotic solvents) having boiling points (boiling points) higher than the reaction temperature of 4-CA and F-NO2 for reacting 4-CA and F-NO 2 CPNA produced by the reaction, CPDA produced by reacting it with a sulfur compound having an oxidation number of-2, clofazimine produced using CPNA or CPDA produced herein, and processes for producing the same. The invention simplifies the process and improves the process stability during the preparation of CPNAGreatly improving the production efficiency. In addition, the present invention can produce CPDA in high yield and high purity by using a sulfur compound as a reducing agent. Moreover, compared with the process for removing the byproducts through the post-treatment process commonly adopted in the prior art, the method can simply remove the byproducts through the washing of the refined water, is favorable for commercialization, greatly reduces the solvent and can realize the environment affinity process.)
技术领域
本发明揭示一种氯法齐明中间体，更具体地，本发明揭示一种制备氯法齐明时生成的中间体N-(4-氯苯基)-2-硝基苯胺(CPNA)及N’-(4-氯苯基)苯-1,2-二胺(CPDA)及其制备方法。
本发明揭示一种方法，该方法为了在制备CPNA时简化工艺并提高工艺稳定性而使用极性非质子溶剂，为了制备高收率及高纯度的CPDA而使用优化的还原剂。
背景技术
1953年都柏林圣三一大学(Trinity college)的Vincent Barry博士领导的小组首次合成了氯法齐明后开始将其用于治疗汉森病。
氯法齐明和氨苯砜(Dapsone)、利福平(rifampicin)是治疗汉森病的主要药剂，其以氯苯吩嗪(Lamprene)的商品名称流通。
氯法齐明具有能抑制细菌DNA复制的杀菌效果，除了杀菌效果以外，还具有抗炎症效果。其副作用之一是在服用时皮肤常常会出现紫色色素的沉着，但其会在经过一段时间后消失。
如前所述，氯法齐明抑制细菌的DNA复制并缓和炎症反应，但其机制却没有被明确地确认而使得人们持续对其进行相关的研究。到目前为止依然积极研究的氯法齐明将在以后充分地应用于细菌感染、传染病等。
下面简单说明氯法齐明的制备方法，其可以如F-NO2→CPNA→CPDA→PBCI→氯法齐明一样地按照各阶段依次进行，各阶段都存在着所生成的中间体。用于制备氯法齐明的中间体是为了制备氯法齐明而必须制备的中间体，为了制备质量良好的氯法齐明，需要高收率、高纯度的氯法齐明中间体。
氯法齐明中间体中，CPNA通常使用金属催化剂制备，但其收率仅达到60～80％而较难批量生产，CPDA则存在着副反应导致收率降低并且质量下降的问题。为了解决如前所述的诸多问题，人们正在研究下述的现有技术。
中国专利文献第2015-10996236号的所揭示的方法中，在没有溶剂的情形下制备CPNA而减少环境污染并制备高收率、高纯度的CPNA，但是在工艺结晶化过程中工艺物僵硬导致工艺稳定性减弱而实际上较难适用于产业厂商，中国专利文献第2017-10738472号则在制备CPDA的过程中使用Raney Ni而需要清除金属杂质，而且纯度也会降低，因此迫切需要开发一种既能以高收率生产又能确保工艺稳定性的高纯度的氯法齐明中间体制备方法。
[现有技术文献]
[专利文献]
中国专利文献第2015-10996236号
中国专利文献第2017-10738472号
发明内容
技术性问题
本发明旨在解决所述现有技术的问题，本发明的目的是制备CPNA时简化工艺并提高工艺稳定性而大幅提升生产效率。
而且，本发明的目的是将硫化合物作为还原剂使用制备高收率与高纯度的CPDA。
而且，本发明的目的是，相比于现有技术通常采取的通过溶剂萃取工艺清除副产物的工艺，本发明只通过精制水洗涤就能简单清除副产物而有利于商业化，大幅减少溶剂而能实现环境亲和性工艺。
解决问题的方法
本发明能解决所述问题，本发明揭示CPNA制备方法，该方法使用具有高于4-氯苯胺(以下简称“4-CA”)与1-氟-2-硝基苯(以下简称“F-NO2”)的反应温度的沸点的极性非质子溶剂(polar aprotic solvent)让反应进行。
具有高于反应温度的沸点(boiling point)的极性非质子溶剂(polar aproticsolvent)可以从N,N-二甲基乙酰胺(以下简称“DMAC”)、N,N-二甲基甲酰胺(以下简称“DMF”)、N-甲基-2-吡咯烷酮(以下简称“NMP”)所组成的群中选择后使用。
所述4-CA及F-NO2的反应可以利用有机碱进行。
所述有机碱可以使用二异丙胺(以下简称“DIPA”)、N-甲基哌啶。
优选地，以相比于F-NO2 100的80～120的比率(当量比)添加所述有机碱。
能进一步添加作为抗溶剂(antisolvent)的EtOH后结晶化。
优选地，所述F-NO2及4-CA以1:2～2.5的比率混合。
优选地，以相比于所述F-NO2 100重量份的70～110重量份的比率添加所述极性非质子溶剂。
而且，本发明揭示一种以所述制备方法制备的CPNA。
而且，本发明揭示一种让CPNA及氧化数为-2的硫化合物进行反应的CPDA制备方法。
所述氧化数为-2的硫化合物可以使用硫化钠，更优选地，可以使用Na2SxH2O(但x＝5～9)。
可以利用极性非质子溶剂(polar aprotic solvent)让所述CPNA及氧化数为-2的硫化合物进行反应。
所述极性非质子溶剂(polar aprotic solvent)可以在由DMAC、DMF组成的群中选择后使用。
可以进一步添加作为抗溶剂(antisolvent)的精制水后结晶化。
优选地，所述CPNA及氧化数为-2的硫化合物以1:3.3～4.5的摩尔比混合。
优选地，以相比于所述CPNA 100重量份的600～1200重量份的比率添加所述极性非质子溶剂。
而且，本发明揭示一种以所述制备方法制备的CPDA。
而且，本发明揭示一种利用本发明的CPNA或CPDA制备的氯法齐明。
发明的功效
本发明在制备CPNA时简化工艺并提高工艺稳定性而能够大幅提升生产效率。
而且，本发明将硫化合物作为还原剂使用而能制备高收率与高纯度的CPDA。
而且，相比于现有技术通常采取的通过溶剂萃取工艺清除副产物的工艺，本发明只通过精制水洗涤就能简单清除副产物而有利于商业化，大幅减少溶剂而能实现环境亲和性工艺。
附图说明
图1示出了本发明一个实施例的CPNA及CPDA的制备反应式。
具体实施方式
结合附图详细说明的后述实施例将有助于明确了解本发明的优点、特征及其实现方法。
但，本发明不限于下面所揭示的实施例，本发明可以通过各种互不相同的各种形态实现。
这些实施例只是有助于本发明的完整揭示，其主要目的是向本发明所属领域中具有一般知识者完整地说明本发明的范畴，本发明的范畴只能由权利要求书定义。
因此，为了避免本发明被模糊地阐释，在下述的若干实施例中可能会省略对众所周知的要素、众所周知的动作及众所周知的技术的具体说明。
除非在句子中特别提及，否则单数表现方式也包括复数的情形，以“包括(或，设有)”体积的要素及动作并不排除一个以上的其它要素及动作的存在或添加一个以上的其它要素及动作。
除非另外给予不同的定义，否则此处所使用的一切术语(包括技术或科学术语)所表示的意义和本发明所属技术领域中具有一般知识的人们通常了解的意义相同。
下面详细说明本发明。
本发明为揭示一种使用具有高于4-CA与F-NO2反应温度的沸点(boiling point)的极性非质子溶剂(polar aprotic solvent)让反应进行而制备的CPNA及其制备方法。
而且，本发明揭示一种让氧化数为-2的硫化合物进行反应而制备的CPDA及其制备方法。
而且，本发明揭示一种利用本发明的CPNA或CPDA制备的氯法齐明。
首先，说明CPNA制备方法。
能在具有高于4-CA与F-NO2反应温度的沸点(boiling point)的极性非质子溶剂(polar aprotic solvent)下让反应进行。
具体地，4-CA及F-NO2的反应可以在前面提到的极性非质子溶剂(polar aproticsolvent)下利用有机碱进行，在此，优选地，有机碱可以使用DIPA、N-甲基哌啶。在此，有机碱发挥出把4-CA的proton拿掉的作用。
优选地，以相比于F-NO2及4-CA 100的80～120的比率(当量比)添加所述有机碱。
在此，超过所述范围的上限值地添加有机碱的话可能会出现反应速度变慢的问题，低于所述范围的下限值地添加有机碱的话可能会出现工艺中无法良好地搅拌的问题。
混合了所述4-CA、F-NO2及有机碱后，把温度提高到100～120℃后搅拌23～30小时进行反应。
优选地，所述4-CA及F-NO2以1:2～2.5的比率混合。低于所述范围的下限值地混合的话可能会出现反应速度变慢的问题，超过所述范围的上限值地混合的话可能会出现经济方面效率不够的问题。
所述反应温度维持在100～120℃并且滴加所述极性非质子溶剂后，把内部温度冷却到55～65℃后进行反应。
所述极性非质子溶剂(polar aprotic solvent)可以从DMAC、DMF、NMP所组成的群中选择后使用。选择了具有高于反应温度的沸点(boiling point)的极性非质子溶剂而得以防止溶剂在反应时气化的危险，最优选的极性非质子溶剂可以选择DMAC后使用。
优选地，所述极性非质子溶剂的添加量是能够进行最小搅拌的量，具体地，以相比于F-NO2 100重量份的70～110重量份的比率添加极性非质子溶剂较佳，超过了所述范围的上限值时生成物可能会因为一部分余液而遗失。
如前有技术一样地在制备CPNA时使用一般物质诸如Pd之类的金属催化剂等的话收率仅达到60～80％，但是如同本发明一样地使用优化的有机碱的话就能批量生产收率达到90％以上而纯度则达到99.5％以上的高质量CPNA。
之后，添加作为抗溶剂(antisolvent)的EtOH控制CPNA的粘度及剂型地进行结晶化。
添加所述抗溶剂并且把温度提高到75～85℃搅拌1小时以上后，把温度下降到0～10℃。把内部温度维持在0～10℃并且重新搅拌2小时以上后，把生成的结晶过滤后利用冷却到5℃的乙醇洗涤。
在此，把过滤的结晶在40～60℃予以真空干燥而能够得到CNPA。
接着，说明CPDA的制备方法。
让本发明的CPNA及氧化数为-2的硫化合物反应。在此，氧化数为-2的硫化合物可以使用Na2S，更优选地，可以使用Na2SxH2O(但x＝5～9)。
优选地，CPNA及氧化数为-2的硫化合物以1:3.3～4.5的比率混合。
低于所述范围的下限值地混合时会出现没有全部完成反应的问题，超过了所述范围的上限值地混合时可能会在反应的经济性方面出现问题。
所述Na2SxH2O(但x＝5～9)是还原剂，硫化物被氧化成硫代硫酸盐而使得芳香硝基还原成氨基。该反应是齐宁反应，齐宁反应的反应式如下。
[4C6H5NO2+6S2-+7H2O->4C6H5NH2+3S2O32-+6OH---]
现有的氯法齐明中间体还原方法主要使用FeCl3、SnCl2、Raney-Ni、Pd/c氢反应，但该还原方法由于副反应而使得收率减少或质量下降。
让CPNA及氧化数为-2的硫化合物反应时可以使用溶剂，在此，溶剂可以使用极性非质子溶剂(polar aprotic solvent)，可以从DMF、DMAC所组成的群中选择后使用。
优选地，以相比于所述CPNA 100重量份的600～1200重量份的比率添加所述极性非质子溶剂。
优选地，所述极性非质子溶剂的添加量是能够进行最小搅拌的量，超过了所述范围的上限值时液量增加而可能会使得反应的经济性降低。
让所述CPNA、氧化数为-2的硫化合物及极性非质子溶剂进行反应时，把温度提高到60～80℃后搅拌3～6小时。把进行了反应的反应液冷却到35～45℃。
之后，添加作为抗溶剂(antisolvent)的精制水控制CPDA的粘度及剂型地进行结晶化。
把添加了抗溶剂的混合液在20～30℃搅拌2小时以上而生成结晶。把生成的结晶过滤并且利用精制水洗涤后，可以通过在50～70℃进行真空干燥而得到CPDA。
最后，制备CPNA及CPDA时进行的洗涤及过滤步骤能以本技术领域通常使用的方法进行。
下面通过实施例进一步详细说明本发明。这些实施例仅仅是为了更具体地说明本发明，本发明所属领域中具有一般知识者当知，依据本发明的要旨，本发明的范围并不限定于这些实施例。
第一实施例.CPNA的制备(DIPA)
投入4-CA(113.0g)与DIPA(35.8g)及FNB(50.0g)后，把温度提高到105度后搅拌24小时。在95度以上滴加DMAC(47.0g)后把内部温度冷却到60度。投入EtOH(295.9g)并且把温度提高到80度及搅拌1小时以上后把温度下降到5度。保持内部温度5度并搅拌2小时后，过滤所生成的结晶并且利用冷却到5度的EtOH(295.9g)洗涤。过滤的结晶在50度进行真空干燥后得到了标题化合物79.3g(收率：90％)。
第二实施例.CPNA的制备(N-methylpiperidine)
投入4-CA(113.0g)与N-甲基哌啶(35.2g)及FNB(50.0g)后，把温度提高到105度后搅拌24小时。在95度以上滴加DMAC(47.0g)后把内部温度冷却到60度。投入EtOH(295.9g)并且把温度提高到80度及搅拌1小时以上后把温度下降到5度。保持内部温度5度并搅拌2小时后，过滤所生成的结晶并且利用冷却到5度的EtOH(295.9g)洗涤。过滤的结晶在50度进行真空干燥后得到了标题化合物81.1g(收率：92％)。
第三实施例.CPNA的制备(DMF)
投入4-CA(113.0g)与DIPA(35.8g)及FNB(50.0g)后，把温度提高到105度后搅拌24小时。在95度以上滴加DMF(47.2g)后把内部温度冷却到60度。投入EtOH(295.9g)并且把温度提高到80度及搅拌1小时以上后把温度下降到5度。保持内部温度5度并搅拌2小时后，过滤所生成的结晶并且利用冷却到5度的EtOH(295.9g)洗涤。过滤的结晶在50度进行真空干燥后得到了标题化合物79.3g(收率：90％)。
第四实施例.CPNA的制备(NMP)
投入4-CA(113.0g)与DIPA(35.8g)及FNB(50.0g)后，把温度提高到105度后搅拌24小时。在95度以上滴加NMP(51.5g)后把内部温度冷却到60度。投入EtOH(295.9g)并且把温度提高到80度及搅拌1小时以上后把温度下降到5度。保持内部温度5度并搅拌2小时后，过滤所生成的结晶并且利用冷却到5度的EtOH(295.9g)洗涤。过滤的结晶在50度进行真空干燥后得到了标题化合物79.3g(收率：90％)。
第五实施例.CPDA的制备
投入CPNA(20.0g)与Na2S*5H2O(47.3g)后添加DMF(151.0g)的溶剂，然后，把温度提高到大约60度后搅拌4小时。把所述搅拌的反应液冷却到大约40度后投入了精制水(240.0g)。在大约25度搅拌混合液2小时后过滤所生成的结晶，使用精制水(100.0g)洗涤后在大约60度进行真空干燥得到标题化合物16.7g(收率：95％)。
如前所述，本说明书及附图揭示了本发明的优选实施例，虽然使用了特定术语，但其仅仅是为了简单明了地说明本发明的技术内容并帮助理解本发明而以一般意义使用的，其并不用来限定本发明的范围。
本发明所属领域中具有一般知识者当知，除了此处揭示的实施例以外，也能实施根基于本发明的技术精神的其它变形例。