具体实施方式

A.术语和定义

除非提供具体定义，否则本说明书中所述的与分析化学、合成有机化学和无机化学有关的术语以及实验室程序和技术是本领域已知的。标准化学符号可与这些符号代表的全名互换使用。因此，例如，术语“氢”和“H”被理解为具有相同的含义。标准技术可用于化学合成、化学分析、配制和测试成分。上述技术和程序通常可以根据本领域公知的常规方法实施。

应当理解，上述一般性描述和以下详细描述都只是示例性和解释性的，并不限制所要求保护的本发明。如本文所用，除非另有特别说明，否则单数的使用包括复数。本文使用的章节标题仅用于组织目的，不应解释为限制所述主题。

此处使用的“或”是指“和/或”，除非另有说明。此外，术语“包括(including)”以及诸如“包括(includes)”和“包括(included)”等其他形式的使用不是限制性的。短语“由…组成”排除权利要求中未指定的任何成分、步骤或要素。短语“基本上由…组成”将权利要求的范围限定为指定的材料或步骤，以及那些不会实质性地影响所要求保护的发明的基本和新颖性的材料或步骤。本发明涉及与这些短语中的每一个的范围相对应的本发明组合物和方法的实施例。

在本说明书和所附权利要求书中，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“a”、“an”和“the”包括复数形式。因此，例如，对“方法”的引用包括本文所述类型的一种或多种方法和/或步骤，这些方法和/或步骤对本领域技术人员在阅读本发明等后将变得显而易见。

“大约”是指被称作“大约”的数字包括由所述数字加上或减去所述数字的1-10％。例如，“大约”100度可以表示95-105度或99-101度，具体取决于上下文。每当在本文出现时，数字范围如“1到20”或“1-20”是指给定范围中的每个整数；即仅表示1，仅表示2，仅表示3等，直到并包括仅20。

术语“盐”是指一种离子化合物，其是酸和碱中和反应的产物。

术语“溶剂合物”和“水合物”，在本说明书中用于表示化合物或物质在物理上或化学上与溶剂相关联的“溶剂合物”，比如与水相关联的“水合物”。

术语“霉酚酸”或“MPA”是指具有IUPAC名称为6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1H-2-苯并呋喃-5-基)-4-甲基己-4-烯酸和以下化学结构的化合物：

术语“环孢霉素”是指具有IUPAC名称(3S、6S、9S、12R、15S、18S、21S、24S、30S、33S)-30-乙基-33-[(E、1R、2R)-1-羟基-2-甲基-4-烯基]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-壬甲基-6,9,18,24-四(2-甲基丙基)-3,21-二(丙-2-基)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-十一烷环三氮杂环-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29，32十一烷((3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,30S,33S)-30-ethyl-33-[(E,1R,2R)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-undecone)和以下化学结构的化合物。

术语“皮质类固醇”是指任何类别的固醇激素，其可以是合成的，或从脊椎动物的肾上腺皮质获得(包括糖皮质激素和盐皮质激素)并属于皮质酮的衍生物的类固醇的一个亚属，后者具有化学结构：

术语“他克莫司”，也称为藤霉素或FK506，是指具有IUPAC名称为(-)(3S,4R,5S,8R,9E,12S,14S,15R,16S,18R,19R,26aS)8-烯丙基-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-十六氢-5,19-二羟基-3-[(1E)-2-[(1R,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙烯基]-14,16-二甲氧基-4,10,12,18-四甲基-8-(2-丙烯-1-基)-15,19-环氧-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]氧杂氮杂环二十三烷-1,7,20,21(4H,23H)-四酮和以下化学结构的化合物。

术语“白蛋白”是指在血浆中发现的任何未糖基化的蛋白质。

术语“血浆”是指血浆，即包含血细胞的细胞外基质的液体。

术语“富含血小板血浆”是指从血液中提取的浓缩物，其中去除了红细胞。

术语“血清”是指在血液凝固过程中获得的富含蛋白质的液体，即已经除去了凝血蛋白的血浆。

术语“糖胺聚糖”是指包含重复二糖单元的任何无支链多糖。

术语“消肿剂”是指能够将角膜基质保持在相对脱水状态到确保角膜透明所需的程度的化合物

在本发明的各种实施例中，可接受的表面活性剂或增溶剂和悬浮剂可以是非离子型聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、任意部分交联的聚丙烯酸酯、聚氧乙烯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯-山梨糖醇酐单棕榈酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、二硬脂酸甘油酯、单油酸三甘油酯及其组合中的任何一种

术语“眼表疾病”(包括“干眼症”或“干眼综合征”)是指与泪液分泌减少或不足或泪膜蒸发增加或过度相关的、或者由其引起的一种或多种疾病，或两者兼而有之，其特征是眼睛发红、发痒和灼热。眼表疾病进一步定义为包括干燥性角膜结膜炎、偶发性干眼症、顽固性干眼症、年龄相关性干眼症、神经营养性眼表疾病、睑板腺疾病和眼睑缘炎。

术语“药物组合物”定义为化学或生物化合物或物质，或两种或两种以上此类化合物或物质的混合物或组合，旨在用于医学诊断、治愈、治疗或预防疾病或病理。

术语“治疗有效量”定义为化合物或药物组合物的量，其将引起研究人员、医生或其他临床医生正在寻求的组织、系统、动物或人类的生物学或医学反应。因此，术语“治疗有效量”在本说明书中用于表示当在一段时间内反复应用于受影响部位时，引起疾病状况的实质性改善的任何制剂量。剂量将随接受治疗的病症、病情进展阶段以及所用制剂的类型和浓度而变化。任何给定情况下的适当量对于本领域技术人员将是显而易见的或者能够通过常规实验确定。

在用于载体的情况下，术语“药学上可接受的”定义为与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害的载体，无论是稀释剂还是赋形剂。

术语“组合物的给药”或“给药组合物”定义为包括向需要治疗的受试者提供本发明的化合物或药物组合物的行为。

本说明书中使用的术语“受试者”是指对其进行受试方法的任何个人或患者。一般来说，受试者是人，尽管如本领域技术人员所理解的，受试者可以是动物。

本说明书中所使用的“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指将组合物给药到有不期望病症的受试者或系统。病症可能包括疾病或紊乱。“预防(Prevention)”或“预防(preventing)”是指将组合物给药于处于病症危险中的受试者或系统。病症可能包括疾病或紊乱的倾向。向受试者给药该组合物(治疗和/或预防)的效果可以是但不限于停止该病症的一个或多个症状、减轻或预防该病症的一个或多个症状、减轻该病症的严重程度、病症完全消融，使某一特定事件或特征的发展或进展稳定或延缓或者使某一特定事件或特征发生的可能性最小化。

B.本发明的实施例

由于局部皮质类固醇包含在治疗指南中并广泛用于干眼症的治疗，因此在免疫抑制剂、如霉酚酸中添加极低浓度的皮质类固醇(如倍他米松)，与标准治疗方案相比，有望提供更优异和/或协同效应。考虑到在此类治疗中加入的皮质类固醇的浓度非常低，预计不会对安全性产生负面影响。还预期此类组合物将最终导致类固醇节约效果，正如接受用于治疗炎症性眼病的口服单药疗法所示。

因此，本说明书提供的药物组合物可用于治疗、预防和/或减轻眼表疾病，例如但不限于干燥性角膜结膜炎、偶发性干眼症、顽固性干眼症、年龄相关性干眼症、神经营养性眼表疾病，睑板腺疾病和睑缘炎。同样地，所述药物组合物可用于预防和治疗其他眼科病症和疾病，因为它们有望提供多种医学益处，例如用于眼表(例如角膜和结膜)润滑、角膜相对脱水、细胞膜稳定等。因此，本发明的组合物有望为此类疾病的患者带来显著的缓解。

在其它益处中，有望在局部给药组合物后眼睛中不会有不舒服的“刺痛”感觉(即，没有灼烧感)。因此，本说明提供的药物组合物也可用于在眼部手术期间保护眼表、角膜上皮细胞、角膜内皮细胞和/或其他眼组织；可能有助于眼睛各种损伤后的伤口愈合；可能有助于减少角膜水肿(例如，在角膜移植手术期间和之后)；和/或可用于在佩戴隐形眼镜之前和/或之后恢复眼表等。

在各种实施例中，药物组合物包括第一组分，其包含、由或者基本上由免疫抑制剂药物和约0.005％w/w至约0.05％w/w的皮质类固醇的组合组成。在各种实施例中，第一组分中皮质类固醇的量可介于约0.008％w/w到约0.05％w/w之间、介于约0.009％w/w到约0.05％w/w之间、介于约0.01％w/w到约0.04％w/w之间，或优选地介于约0.02％w/w到约0.04％w/w之间。在各种实施例中，第一组分中皮质类固醇的量约为0.03％w/w。

在各种实施例中，第一组分可包括免疫抑制剂药物，其质量浓度范围介于约0.05％w/w至约1.0％w/w之间，例如介于约0.08％w/w至约0.8％w/w之间，介于约0.1％w/w至约0.6％w/w之间，介于约0.2％w/w至约0.5％w/w之间，或优选地介于约0.25％w/w和约0.4％w/w之间。在各种实施例中，免疫抑制剂药物的含量约为0.3％w/w。

所述组合物可进一步包括载体，例如去离子水和/或平衡盐溶液。在各种实施例中，本发明组合物中使用的平衡盐溶液包括：氯化钾、氯化钙、氯化镁、氯化钠、乙酸钠和柠檬酸钠。因此，组合物中第一组分的总含量(不考虑第一组分中药物的数)可介于约0.001％w/w和约75.0％w/w之间，例如介于约0.01％w/w和约50％w/w之间，介于约0.1％w/w和约50％w/w之间，介于约0.2％w/w和约25.0％w/w之间，介于约0.25％w/w与约1.0％w/w之间，或者优选地介于约0.25％w/w与约0.5％w/w之间。

用于本发明所提供的药物组合物的第一组分的示例性免疫抑制剂药物包括但不限于霉酚酸、他克莫司、环孢霉素或其任何药学上可接受的盐或衍生物。在各种实施例中，免疫抑制剂药物为霉酚酸，其可作为基于聚卡波非制剂的一部分或作为非基于聚卡波非制剂的一部分存在于溶液或悬浮液中。用于本发明组合物中的霉酚酸的示例性盐包括但不限于霉酚酸钠和霉酚酸酯。

用于本发明所提供的药物组合物的第一组分中的示例性皮质类固醇包括但不限于倍他米松、氯替泼诺、依碳氯替泼诺、曲安西龙，曲安奈德、曲安西龙双醋酸酯、苯曲安奈德、呋曲安奈德、己曲安奈德、地塞米松、氟米龙、氟轻松、强的松、泼尼松龙、甲基强的松、皮质醇、可的松、氟可的松、醋酸去氧皮质酮、醛固酮和布地奈德。在各种实施例中，免疫抑制剂药物为倍他米松，其可作为其衍生物或类似物存在，例如但不限于乙酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、戊酸倍他米松和/或丙酸倍他米松。

因此，在各种实施例中，该组合物的第一组分包含霉酚酸和倍他米松的组合、由其或者基本上由其组成，每种都以上述不同浓度范围提供。在各种实施例中，第一组分包括约0.3％w/w霉酚酸和约0.03％w/w倍他米松，并且可任选地包括：他克莫司、环孢霉素、除倍他米松以外的皮质类固醇、其任何药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、酯或者其衍生物或类似物、白蛋白、血浆、富含血小板的血浆和血清中的一种或多种。在各种实施例中，第一组分还可包括治疗有效量的利非斯特(市售为),已经证明通过抑制炎症细胞结合来减轻炎症，并且用于治疗干眼症。

在第一组分包含除倍他米松以外的附加的皮质类固醇的那些实施例中，可采用的皮质类固醇可以是氯替泼诺、依碳氯替泼诺、曲安西龙，曲安奈德、曲安西龙双醋酸酯、苯曲安奈德、呋曲安奈德、己曲安奈德、地塞米松、氟米龙、氟轻松、泼尼松、泼尼松龙、甲基波尼松、皮质醇、可的松、氟可的松、醋酸去氧皮质酮、醛固酮和布地奈德中的任一种或者其组合。

在本发明提供的药物组合物中可包括的第二组分是润滑剂，其可选自由甘油(glycerol)、甘油(glycerin)或甘油(glycerine)。可选择地，或者除此之外，润滑剂可以包括一种或多种辅助润滑剂。可这样使用的可接受的辅助润滑剂的非限制性实例包括：聚乙烯吡咯烷酮、山梨糖醇、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素及聚乙酸乙烯酯中之任一种。在各种实施例中，以质量浓度表示的组合物中第二组分的总含量(不考虑所使用润滑剂的总数)可介于约0.1％w/w与约5.0％w/w之间，例如介于约1.0％w/w与约4.0％w/w之间，例如，优选约1.0％w/w。

本发明提供的药物组合物中可包括的第三组分是至少一种糖胺聚糖。可以从理论上推断，在没有明确承诺任何特定或特别机制的情况下，糖胺聚糖可能有助于保护易受创伤的内皮细胞和上皮细胞，和/或促进此类细胞的生长。可以使用的糖胺聚糖的非限制性实例包括：软骨素、硫酸软骨素、硫酸皮肤素(dermatan sulfate)、硫酸皮肤素(dermatinsulfate)、硫酸肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸角蛋白、硫酸角质以及和透明质酸。在各种实施例中，可这样使用的糖胺聚糖是硫酸软骨素。当存在时，以质量浓度表示的组合物中的糖胺聚糖的总含量可介于约0.1％w/w和约5.0％w/w之间，例如介于约0.2％w/w和约4.0％w/w之间，例如优选约0.25％w/w。

本发明所提供的药物组合物中可包括的第四组分是至少一种消肿剂。可这样使用的可接受的消肿剂的一个非限制性实例是硫酸葡聚糖。除了硫酸葡聚糖之外或代替硫酸葡聚糖，可以使用的其他可接受的消肿剂的非限制性实例包括：葡聚糖、氯化钠、右旋糖和蔗糖中的任何一种。虽然此类消肿剂通常用于为眼角膜基质提供脱水，但已意外地发现包含至少一种消肿剂可有益于改善各种表面眼部疾病(例如干眼症)的治疗结果。以质量浓度表示的组合物中消肿剂的总含量可介于约0.1％w/w和约5.0％w/w之间，例如在约0.2％w/w和约4.0％w/w之间，例如优选约0.25％w/w。

在一些实施例中，所述组合物还可以包括从由抗坏血酸衍生物如抗坏血酸、异抗坏血酸和抗坏血酸钠；巯基衍生物如硫代甘油、半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、胱氨酸、二硫赤藓糖醇、二硫苏糖醇；谷胱甘肽；生育酚；丁基羟基茴香醚(BHA)；丁基羟基甲苯(BHT)；亚硫酸盐如硫酸钠、亚硫酸氢钠、丙酮亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、甲醛次硫酸钠和硫代硫酸钠；以及去甲二氢愈创木酸组成的组中选出的至少一种抗氧化剂。

如上所述，除上述组分外，组合物还包括载体。在各种实施例中，如本领域技术人员所知，载体是纯去离子水并且可以进一步包括平衡盐溶液。在又一其他实施例中，除了水和/或平衡盐溶液外，载体可进一步任选地包含一种或多种药学上可接受的赋形剂或表面活性剂。在各种实施例中，以质量浓度表示的组合物中赋形剂或表面活性剂部分的总含量(不考虑所用赋形剂或表面活性剂的数量)可介于约0.1％w/w与约5.0％w/w之间，例如介于约0.1％w/w与约4.0％w/w之间，介于约0.2％w/w与约4.0％w/w之间，介于约0.3％w/w和约3.0％w/w之间，介于约0.4％w/w和约2.0％w/w之间或者优选地，介于约0.5％w/w和约1.0％w/w之间。

在各种实施例中，赋形剂或表面活性剂可以是具有以下一般结构的非离子型聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物：

HO─(CH₂─CH₂─O)_x─(C₃H₆─O)_y─(CH₂─CH₂─O)_x─H,

其中x是值至少为8的整数，y是值至少为38的整数。

可用作本发明药物组合物中的赋形剂或表面活性剂的特定非离子型聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物的一个非限制性实例是商标名为泊洛沙姆和F-127(聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇))的产品，聚氧丙烯部分的分子量约为4000道尔顿，聚氧乙烯含量约为70％，总分子量约为9840道尔顿到14600道尔顿之间。可使用的非离子型聚(氧乙烯-共-氧丙烯)嵌段共聚物的另一非限制性实例是商标名为Poloxamer 188(P188)的已知的产品，其总分子量约为8400道尔顿。每种都具有以下化学结构：

其中，对于P188，x和z＝80，y＝27；其中，对于P407，x和z＝101，y＝56。

可用于药物制剂的赋形剂或表面活性剂部分的另一类产品可以是水溶性甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素聚合物，例如产品系列，例如羟丙基甲基纤维素产品E4M。如果需要，所述组合物还可含有一定量的防腐剂，例如苯扎氯铵。

可用于药物组合物的赋形剂或表面活性剂部分的又一种类的产品可以是聚卡波非聚合物产品(即，基于与二乙烯基乙二醇交联的聚丙烯酸的聚合物产品)，其以多种商品名提供，例如 等。如上文所述，如果使用聚卡波非产品，其也可能作为霉酚酸溶液的一部分存在。

可用于本说明书中提供的药物组合物中的其他示例性赋形剂或表面活性剂包括但不限于乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA)、聚山梨酯-80、硫代硫酸钠、五水硫代硫酸钠、磷酸钠、无水磷酸氢二钠和无水磷酸二氢钠。

最后，眼用组合物的渗透压通常在约100至约500毫渗摩尔/升(mOsm/L)之间，例如在约150mOsm/L至约450mOsm/L之间，优选在约200mOsm/L至约400mOsm/L之间。也可在组合物中使用张力调节剂，例如氯化钠。

根据进一步的实施例，提供了制备上述药物组合物的方法。可以采用一批次制剂的方法，其中药物制剂的组分可以在一单个容器中组合；可同时或连续地将所述组分添加到所述容器中。或者，如果需要，可以使用两批次或多批次的方法，其中药物制剂的每个组分可以组合在单独的容器中，然后组合每个容器的内容物。然后将所得产品灭菌并转移到单剂量小瓶中，然后盖上盖子并密封小瓶。在各种实施例中，药物组合物可以过滤灭菌或高压灭菌。

另外，当一种或多种组分(例如倍他米松)具有高度吸湿性的情况下，在制备制剂时，可能难以准确称量这些组分的形式。因此，用于制备上述药物组合物的方法可进一步包括通过将固定量的组分(例如，倍他米松)溶解在已知量的水中来制备每种高度吸湿性组分(例如，倍他米松)的储备溶液，并通过高压液相色谱仪(HPLC)分析组分(如倍他米松)的含量来测定溶液浓度。然后将组分(例如倍他米松)添加到批次中，通过计算获得适当浓度所需要的储备溶液的量，并将计算出的储备溶液量添加到批次中。

因此，用于制备上述药物组合物的方法可包括单批次制剂方法，其中药物制剂的大部分组分在单个容器中与上述讨论的一种或多种吸湿性组分(例如倍他米松)储备溶液结合，每个组分同时或连续添加到容器中。另外，如果需要可以使用两批或多批方法，其中药物制剂的每个组分可以在独自的容器中组合，包括制备一种或多种吸湿组分(例如倍他米松)的储备溶液，然后组合每个容器的内容物。接着将所得产品灭菌并转移到单剂量小瓶中，然后盖上盖子并密封小瓶。在各种实施例中，药物组合物可以过滤灭菌或高压灭菌。

如本领域已知的、某些含霉酚酸或其盐作为活性成分的药物组合物在溶解氧水平相对于饱和水平低的水介质中比在溶解氧水平饱和的水介质中的制剂更稳定。因此，制备本说明书所述药物组合物的方法可任选地进一步包括从制剂中除去溶解氧的步骤。从组合物中除去溶解氧可通过任何常规方法进行，包括对介质施加真空和/或惰性气体蒸馏、冷冻融化脱气、使用脱气过滤器等，如美国专利申请USPub.NO.2017/006552所述，并通过引用并入本说明书中。因此，制备此类组合物的方法可进一步包括将组合物包装在不透明(例如琥珀色)容器中以防止组合物暴露于大量光和/或置于惰性环境中。在各种实施例中，所述方法可包括在填充和随后用所述药物组合物填充所述容器之前，用惰性气体、比如N₂清洗所述空的容器。在填充时容器可以是不透明的，并且可以用标签或金属箔包裹，以防止制剂暴露在强光下。包括金属箔的容器还可以有利地降低氧气从空气穿过容器的渗透性。容器可以是用于单一剂量给药的类型；比如在瓶、罐、安瓿、管、注射器、信封、容器、单位剂量容器或小瓶中，或者容器还可以是能够容纳多个剂量的类型；比如在可重新密封的玻璃或塑料滴管瓶等。无论是多剂量或单一剂量，瓶子均可包装在包括金属箔的层压袋中，以尽量减少暴露于大气中的氧气中。此外，该袋可填充惰性气氛以进一步减少长期储存期间的氧气暴露，从而提高稳定性。最后，可根据本领域技术人员已知的常用方法对产品进行完全无菌和内毒素分析。

在各种实施例中，本说明书所述的药物制剂可通过滴眼液等局部供给或给药，或可通过直接注射到眼睛中给药。如果需要并且指示的话，通常熟练的医生可以通过任何其他可接受的方法来给药，例如通过眼用凝胶或软膏。

更具体地，以上所述的眼用组合物可作为单剂量、在周期性应用中给药，或者可连续或基本连续地维持在眼组织上(视具体用途而定)。例如，组合物可每天给药一次，或每分钟给药一次，持续5到10分钟，或更频繁地施用，或更不频繁地给药。举例来说，有效量的眼用组合物可每天给药1至16次(例如，每天1至8次、每天1至6次或每天1至4次)，或根据需要增加或者或减少频率。

本领域的普通技术人员应理解，针对任何特定患者的特定剂量水平和给药频率可以变化，并取决于多种因素，包括所采用的特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重，一般健康状况、性别、饮食以及所治疗的特定疾病或病症的严重程度。

在其他实施例中，提供了药物试剂盒。该试剂盒包括经批准用于储存药物组合物的密封容器，该容器中包含上述药物组合物之一。药试剂盒中应包括该组合物的使用说明和有关该组合物的信息。可用于试剂盒的示例性密封容器包括但不限于可重复使用或一次性存储瓶、可重复密封或一次性箔袋等。

提供以下示例是为了进一步阐明本发明的优点和特征，但并不旨在限制本发明的范围。这些示例仅用于说明目的。在制备下述制剂中，使用USP药品级产品。

C.实施例

实施例1.制备1号药物组合物

按照如下所述制备药物组合物。以规定用量使用以下成分：

(a)霉酚酸钠约0.321克；

(b)环孢菌素约0.05％；

(c)硫酸软骨素(牛)约0.25克；

(d)乙二胺四乙酸二钠盐粉末约0.10克；

(e)F-127约0.2克；

(f)甘油约1.0毫升；

(g)聚山梨酯-80约0.2％；

(h)E4M约0.125克；和

(i)平衡盐溶液约100毫升。

将霉酚酸钠、硫酸软骨素、乙二胺四乙酸二钠盐、聚山梨酯-80和F-127与约90％的平衡盐溶液混合并搅拌直至完全溶解。继续搅拌，添加E4M，然后添加甘油。然后使用氢氧化钠溶液将溶液的pH值调节至约6.8-7.2，并添加剩余的平衡盐溶液。

然后第一步通过0.2微米过滤器过滤，并将其放置在ISO 5环境中，继续搅拌。使用无菌技术，然后将无菌环孢霉素粉末添加到如上所述制备的无菌溶液中。然后将最终产品无菌装入预先消毒的滴管瓶或单位剂量小瓶中并密封。

实施例2.制备2号药物组合物

按照如下所述制备药物组合物。以指定用量使用以下成分：

(a)霉酚酸钠粉末约0.321克；

(b)依碳氯替泼诺约0.2克；

(c)硫酸软骨素(牛)约0.25克；

(d)乙二胺四乙酸二钠盐粉末约0.10克

(e)F-127约0.2克；

(f)甘油约1.0毫升；

(g)聚山梨酯-80约0.1克；

(h)聚乙烯吡咯烷酮约1克；

(i)E4M约0.125克；和

(j)平衡盐溶液约100毫升。

将霉酚酸钠、硫酸软骨素、乙二胺四乙酸二钠盐、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨酯-80和F-127与约90％的平衡盐溶液混合并搅拌直至完全溶解。继续搅拌，添加E4M，然后添加甘油。然后使用氢氧化钠溶液将溶液的pH值调节至约5.6至5.8，并添加剩余的平衡盐溶液。

然后通过0.2微米过滤器过滤所得溶液，并将其放置在ISO 5环境中，继续搅拌。采用无菌技术，在上述灭菌溶液中加入无菌的依碳氯替泼诺粉末。然后将最终产品无菌装入预先消毒的滴管瓶或单位剂量小瓶中并密封。

实施例3.制备3号药物组合物

按如下所述制备药物组合物。以指定用量使用以下成分：

(a)霉酚酸钠粉末约0.321克；

(b)倍他米松磷酸钠粉末约0.01克；

(c)硫酸软骨素(牛)约0.25克；

(d)粉末状葡聚糖70000约0.25克；

(e)五水硫代硫酸钠粉末约0.30克；

(f)F-127约0.20克；

(g)甘油约1.0毫升；

(h)无水磷酸氢二钠约1.17g；

(i)无水磷酸二氢钠约0.4g；

(j)E4M约0.10克；

(k)平衡盐溶液约40毫升；和

(l)无菌注射用水约100毫升。

将硫酸软骨素、葡聚糖、硫代硫酸钠和F-127与90％的平衡盐溶液和约90％的水混合并搅拌至完全溶解，然后添加甘油并继续搅拌。然后在引入霉酚酸酯钠之前，使用氢氧化钠溶液将溶液的pH值调节到7.0左右。将1gm倍他米松磷酸钠粉末溶于100ml水中，并用高效液相色谱法HPLC确认储备液浓度以制备1％倍他米松储备液。然后继续搅拌，在混合物中加入1ml的1％倍他米松原液。

继续搅拌，缓慢添加霉酚酸钠，然后添加E4M，调节pH值至7.3-7.4，并加入剩余的水。然后将溶液通过0.2微米过滤器过滤到无菌滴管瓶或单位剂量小瓶中。

实施例4.制备4号药物组合物

按如下所述制备药物组合物。以指定用量使用以下产品：

(a)霉酚酸钠粉末约0.321克；

(b)他克莫司一水合物粉末约0.0255克；

(c)硫酸软骨素(牛)约0.25克；

(d)粉末状葡聚糖70000约0.25克；

(e)乙二胺四乙酸二钠盐粉末约0.10克；

(f)五水硫代硫酸钠粉末约0.30克；

(g)F-127约0.20克；

(h)聚山梨酯-80约1.0毫升；

(i)聚乙二醇400MW约4.0毫升；

(j)甘油约1.0毫升；

(k)无水磷酸氢二钠约1.17克；

(l)无水磷酸二氢钠约0.14克；

(m)E4M约0.10克；

(n)平衡盐溶液约40毫升；和

(o)无菌注射用水约100毫升。

将硫酸软骨素、葡聚糖、硫代硫酸钠和F-127与平衡盐溶液和约90％的水混合并搅拌直至完全溶解，然后添加甘油并继续搅拌。然后在引入霉酚酸钠之前，使用氢氧化钠溶液将溶液的pH值调节到7.0左右。

继续搅拌，缓慢添加霉酚酸钠和他克莫司一水合物，然后添加E4M并调节pH至约7.3-7.4，并添加剩余的水。然后将溶液通过0.2微米过滤器过滤到无菌滴管瓶或单位剂量小瓶中。

实施例5-12：制备霉酚酸和倍他米松磷酸钠的可注射药物制剂

¹所列浓度是针对霉酚酸酯制剂进行调整的，作为霉酚酸含量显示。

NA＝未添加

QS＝适量

将硫酸软骨素(取决于配方)、葡聚糖、硫代硫酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、醋酸钠、磷酸钠以及泊洛沙姆407与约90％的水混合，并搅拌直到各成分完全溶解，然后加入甘油并继续搅拌。然后，在引入霉酚酸钠和/或倍他米松磷酸钠之前，使用氢氧化钠将每种溶液的pH值调整到7.0左右。

例如，通过将2.0gm倍他米松磷酸钠粉溶于约100ml水中，并用HPLC确认储备溶液浓度，制备2.0％倍他米松储备液。然后将10mL 2.0％倍他米松储备溶液(取决于配方)添加到相应混合物中，并继续搅拌，假设最终配方为0.2％倍他米松100克。

继续搅拌后，缓慢添加霉酚酸钠和/或倍他米松磷酸钠(取决于配方)，然后添加剩余的水并将pH调整至7.3-7.4左右。然后，将每种溶液通过0.2微米过滤器过滤到消毒过的琥珀色玻璃注射瓶中。

尽管参考上述实施例对本发明进行了说明，但应理解，修改和变化应该包括在本发明的主旨和范围内。因此，本发明仅被以下权利要求限制。