一种r-3-氨基正丁醇的精制工艺
阅读说明：本技术 一种r-3-氨基正丁醇的精制工艺 (Refining process of R-3-amino n-butanol ) 是由 张�荣 吴德全 于 2020-12-17 设计创作，主要内容包括：本发明公开一种R-3-氨基正丁醇的精制工艺,属于有机化工技术领域。本发明的R-3-氨基正丁醇精制工艺,先采用4-羟基-2-丁酮和盐酸羟胺进行肟化反应,再将肟化物进行氢化,之后通过加入L-苹果酸形成拆分盐,再利用无水乙醇进行精制、游离后,即可得到高光学纯度的R-3-氨基正丁醇。本发明的精制工艺成本低廉、环境友好,更利于工业化生产。(The invention discloses a refining process of R-3-amino n-butanol, belonging to the technical field of organic chemical industry. The R-3-amino n-butanol refining process includes oximation reaction of 4-hydroxy-2-butanone and hydroxylamine hydrochloride, hydrogenation of oximation product, addition of L-malic acid to form split salt, refining with anhydrous alcohol and dissociation to obtain high optical purity R-3-amino n-butanol. The refining process has low cost and environmental protection, and is more beneficial to industrial production.)
技术领域
本发明属于有机化工技术领域，特别涉及一种R-3-氨基正丁醇的精制工艺。
背景技术
具有光学活性的R-3-氨基丁醇是很多手性药物的关键中间体，如抗肿瘤药物4-甲基环磷酰胺、β-内酰胺、抗艾滋病药物多替拉韦等。多替拉韦作为抗艾滋病整合酶抑制剂，与现有的抗艾滋病药物相比，不仅安全性有所提，而且不需要与药物促进剂联合用药，具有非常强效的耐药属性。作为多替拉韦手性六元环的关键中间体，R-3-氨基丁醇的光学纯度和价格高低对于多替拉韦的品质及生产成本有着重要影响。
目前R-3-氨基正丁醇的生产以化学合成方法为主，一种是采用动力学拆分法获得手性纯的3-氨基丁醇，但化学拆分法存在收率低，拆分剂消耗大以及反应条件苛刻等缺陷。另一种是以手性化合物为起始原料，D-丙氨酸或R型苯乙胺通过多步反应获得手性纯的3-氨基正丁醇，这类方法中手性纯原料价格较贵，且反应步骤冗长，生产成本较高。
发明内容
针对上述现有技术的不足，本发明的目的是提供一种R-3-氨基正丁醇的精制工艺。
为了达成上述目的，本发明的解决方案是：
一种R-3-氨基正丁醇的精制工艺，包括如下步骤：
步骤1，在碱性条件下，将4-羟基-2-丁酮和盐酸羟胺反应，得到肟化物
步骤2，在雷尼镍的存在下，将步骤1得到的肟化物进行氢化，从而得到氢化物
步骤3，向氢化物中加入L-苹果酸形成拆分盐，通过无水乙醇精制后进行游离，得到R-3-氨基正丁醇
进一步地，步骤1中反应温度为5-10℃。
进一步地，步骤2中反应温度为30℃。
进一步地，步骤3中向氢化物中加入L-苹果酸后在20℃搅拌形成拆分盐。
采用上述方案后，本发明的R-3-氨基正丁醇精制工艺，先采用4-羟基-2-丁酮和盐酸羟胺进行肟化反应，再将肟化物进行氢化，之后通过加入L-苹果酸形成拆分盐，再利用无水乙醇进行精制、游离后，即可得到高光学纯度的R-3-氨基正丁醇。本发明的精制工艺成本低廉、环境友好，更利于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法及未说明配方的试剂均为按照本领域常规条件。
实施例1
本发明的R-3-氨基正丁醇精制工艺，反应流程如下：
具体过程如下：
步骤1：肟化反应
投料比：
工艺流程如下：
1.在500毫升四口瓶中加入4-羟基-2-丁酮，95％乙醇，盐酸羟胺搅拌溶清，冰水浴降温到5度。
2.在滴液漏斗中加入40％氢氧化钠溶液，当反应瓶温度降到5度时滴加碱液，控制反应瓶温度在5-10度之间，滴加时间1-2小时。
3.滴完保温5-10度反应4小时，抽滤，滤液50度减压蒸去乙醇与水的混合液。
4.当馏出液很少时，加入无水乙醇20毫升带蒸一次(除水)，此时有些盐析出，加入50毫升无水乙醇摇匀，抽滤去除盐，滤液再蒸呈稠厚状。
5.50度蒸至基本不减重，得到淡黄色粘稠油状物30克，气相纯度89.7％。
步骤2，氢化反应
投料比：
工艺流程如下：
1.在250毫升高压釜中，加入肟化物和无水乙醇，釜中有雷尼镍约15克，上好釜，用氩气减压置换釜内空气三次。
2.高压釜中通入氢气，保持0.5M压力下置换釜内氩气三遍，升压至0.5M下反应，保持釜温30度，搅拌速度30转情况下反应，反应所需时间约12小时，当压力不怎么变化时反应即可以停止。
3.反应完毕，泄压至常压，置换氩气环境，打开氢化釜，氢化液抽滤，获得淡黄色氢化料。
4.40度蒸去氢化料中溶剂(含水必须蒸去)，将干时用10毫升无水乙醇带一次，得到油状物26克，气相纯度88％。
步骤3，拆分及游离
投料比：
工艺流程如下：
(一)手性酸成盐精制
1.氢化液加入无水乙醇250毫升，如果有盐析出及少量镍粉可以抽滤，漏斗上用少量2克硅藻土覆盖，所得滤液用冰水降温5-10度，20分钟分5次加入L-苹果酸75克，加完冰水中搅拌使固体L-苹果酸完全溶解，于室温搅拌半小时，加入拆分盐晶种0.1克，于20度搅拌10小时析晶，约1-2小时有大量白色固体析出。
2.用冰浴降温至5-10度左右，并保温1小时，抽滤，获得拆分盐。手性纯度84.95％。
3.拆分盐一精，把拆分盐加入单口瓶中，加入无水乙醇200毫升，加热50-60度升温溶清，1小时降至35-40度，加入0.1克晶种，保温搅2小时，1小时降至20-25度，保温1小时，再降至5-10度保温搅拌1小时抽滤，获得一精品，手性纯度96.29％。
4.拆分盐二精，把一精品加入单口瓶中，加入无水乙醇150毫升，加热升温溶清(约60-70度)，1小时降至35-40度，并加入0.1克晶种，保温搅2小时，1小时降至20-25度，保温1小时，再降至5-10度保温搅拌1小时抽滤，获得二精品，手性纯度99.11％。
5.拆分盐三精，把二精品加入单口瓶中，加入无水乙醇150毫升，加热升温溶清(约70度)，1小时降至40度，并加入0.1克晶种，保温搅2小时，1小时降至20-25度，保温1小时，再降至5-10度保温搅拌1小时抽滤，获得三精品，手性纯度99.85％。对映体0.15％。
6.拆分盐四精，把三精品加入单口瓶中，加入无水乙醇150毫升，加热升温溶清(约75度)，1小时降至45度，并加入0.1克晶种，保温搅2小时，1小时降至20-25度，保温1小时，再降至5-10度保温搅拌1小时抽滤，获得三精品，手性纯度99.96％。对映体0.04％。45度真空干燥得到拆分盐35克。
(二)游离
1.向单口瓶中加入69克20％的氢氧化钠溶液，水浴10-20℃下，搅拌下10min左右分三批加入35克拆分盐(不放热)；
2.保持20±5℃搅拌直至固体基本溶解(约半小时)，剩极少量固体未溶；
3.加入异丙醇50毫升，搅拌10分钟，分液，静置20分钟基本分开，收集上层异丙醇层，下层分到刚才的单口瓶中；
4.刚才的单口瓶中加入50毫升的异丙醇，搅拌10分钟，分液，静置20分钟，界面清晰后分层，合并异丙醇层；水层板层检测无产品。
5.40度浓缩异丙醇层(异丙醇蒸馏未有料带出)，要浓干后再加10毫升异丙醇带一次水，获得料水泵浓缩半小时，抽出残余的水份，测水份小于1％后，再转入油泵减压蒸馏；
6.将待蒸液于油泵高真空减压蒸馏(油泵真空度：60pa)，先室温下，不开冷凝循环，拉走少量残存溶剂和少量水，20分钟后开冷凝水再升温。缓慢升温至90℃，冰机-15℃冷凝流出液，馏出温度60℃，获得无色产品12.9g(本步游离蒸馏摩尔收率92.3％)。
经检测，所得产品GC纯度＞99％，最大杂质＜0.5％，水分＜1％，手性99.90％。
本发明的R-3-氨基正丁醇精制工艺，先采用4-羟基-2-丁酮和盐酸羟胺进行肟化反应，再将肟化物进行氢化，之后通过加入L-苹果酸形成拆分盐，再利用无水乙醇进行精制、游离后，即可得到高光学纯度的R-3-氨基正丁醇。本发明的精制工艺成本低廉、环境友好，更利于工业化生产。
以上实施例仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明保护范围之内。
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