一种3-烷基异吲哚啉酮类衍生物的合成方法
阅读说明：本技术 一种3-烷基异吲哚啉酮类衍生物的合成方法 (Synthetic method of 3-alkyl isoindolinone derivatives ) 是由 李阳 何柳 李剑 于 2021-02-05 设计创作，主要内容包括：本发明为3-烷基异吲哚啉酮衍生物的合成工艺,涉及具有生物活性的天然产物、农用化学品及药物领域。所用原料是邻氰基苯甲醛衍生物、末端炔和二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐,三氟甲磺酸铜为催化剂,三氟甲磺酸作为添加剂,邻二氯乙烷溶液中110℃下发生反应,得到3-烷基异吲哚啉酮类衍生物。使用本发明提出的方法,在110℃条件下,反应2小时,即可得到3-烷基异吲哚啉酮类衍生物,产率为52%-91%。本反应采用简单易得的原料,一锅法合成3-烷基异吲哚啉酮类衍生物,为合成该类衍生物提供了一条简便、高效、绿色的合成新方法。(The invention discloses a synthesis process of a 3-alkyl isoindolinone derivative, and relates to the fields of natural products with biological activity, agricultural chemicals and medicines. The raw materials are o-cyanobenzaldehyde derivatives, terminal alkyne and diphenyl iodonium trifluoromethanesulfonate, copper trifluoromethanesulfonate is used as a catalyst, trifluoromethanesulfonic acid is used as an additive, and the reaction is carried out in an o-dichloroethane solution at 110 ℃ to obtain the 3-alkyl isoindolinone derivatives. The 3-alkyl isoindolinone derivative can be obtained by reacting for 2 hours at 110 ℃ by using the method provided by the invention, and the yield is 52-91%. The reaction adopts simple and easily obtained raw materials, and the 3-alkyl isoindolinone derivatives are synthesized by a one-pot method, thereby providing a simple, convenient, efficient and green new synthesis method for synthesizing the derivatives.)
技术领域
本发明涉及一种关于制备3-烷基异吲哚啉酮的合成工艺，属于药物合成和活性天然产物技术领域。
背景技术
含氮杂环骨架广泛地存在于生物活性的天然产物和药物化学中。在各种含氮化合物中，3-烷基异吲哚啉酮作为一类重要的生物活性和有治疗潜能的砌块，如帕秦克隆，帕戈隆、JM1232、佐匹克隆等。目前，文献中所报道的合成方法存在反应需分步合成起始原料，产率不高，条件苛刻，制备过程中需使用有毒或易燃的试剂等缺陷，因此发展简单高效、绿色的异吲哚啉酮衍生物的合成方法仍然具有重要的意义。
我们使用邻氰基苯甲醛衍生物，末端炔，二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐和添加剂三氟甲磺酸，在三氟甲磺酸铜催化下，110 ℃下反应，得到一系列3-烷基异吲哚啉酮衍生物。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种铜催化的，以邻氰基苯甲醛衍生物，末端炔和二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐为原料，一锅法串联反应合成得到3-烷基异吲哚啉酮衍生物的方法。该方法原料简单易得，操作简便，底物普适性高。
本发明采用如下技术方案：发展一种铜催化合成异吲哚啉酮的方法，以邻氰基苯甲醛衍生物、末端炔和二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐为原料，在三氟甲磺酸添加剂以及三氟甲磺酸铜催化下，加入适量溶剂后，空气条件下110 ℃搅拌反应2小时，生成3-烷基异吲哚啉酮衍生物。
上述的原料摩尔配比为邻氰基苯甲醛衍生物:末端炔:二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐=1:2:1.5。
上述的添加剂为三氟甲磺酸，用量为邻氰基苯甲醛衍生物摩尔数的1.5当量。
上述的催化剂为三氟甲磺酸铜，用量为邻氰基苯甲醛衍生物摩尔数的10%mmol。
上述的原料邻氰基苯甲醛衍生物可以是2-氰基苯甲醛、5-氟-2-甲酰基苯甲腈、5-甲氧基-2-甲酰基苯甲腈和5-氯-2-甲酰基苯甲腈等。
上述的原料末端炔是苯乙炔、4-甲基苯乙炔、4-氟苯乙炔、4-氯苯乙炔、4-溴苯乙炔、4-三氟甲基苯乙炔、4-硝基苯乙炔、4-甲基苯乙炔、2-甲基苯乙炔、萘乙炔、2,3,4,5-四氟苯乙炔、2-乙炔噻吩等。
上述的原料二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐R基团可以是R=4-H，4-F，4-CF3，4-Br，4-Cl，4-CH3，4-OMe等。
本发明反应过程及得到的产物结构式为:
反应后处理简便，只需要重结晶或简单的柱色谱分离方法，以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂就可以得到纯净的3-烷基异吲哚啉酮衍生物。合成的化合物采用1HNMR和13C NMR表征，谱图数据与结构吻合。
本发明的有益效果在于：3-烷基异吲哚啉酮是一类重要的药物活性的分子，在天然产物，农用化学品及药物领域具有广泛的用途。我们首次使用邻氰基苯甲醛衍生物、末端炔和二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐为原料，三氟甲磺酸作为添加剂，铜催化下一锅法制备系列3-烷基异吲哚啉酮，产率达52%～91%。三种反应底物邻氰基苯甲醛、末端炔和二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐都易于拓展，反应普适性好。
具体实施方式
实施例1
将邻氰基苯甲醛（1mmol)，苯乙炔（2mmol)，双(4-溴苯)碘鎓三氟甲磺酸盐(1.5mmol)，三氟甲磺酸(1.5mmol)，三氟甲磺酸铜（10mmol%)和2mL邻二氯乙烷加入到15mL耐压管中，110 ℃下搅拌，反应2小时，硅胶柱层析分离，得到4a的产率为79%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.95-7.92 (m, 1H), 7.87-7.85 (m, 2H), 7.60-7.51 (m, 8H), 7.46-7.41 (m, 2H), 5.96 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 17.8, 3.0 Hz,1H), 3.27-3.19 (m, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 197.5, 166.9, 145.0, 136.2,135.7, 133.9, 132.6, 132.4, 131.5, 128.8, 128.1, 124.3, 123.2, 118.6, 56.7,41.8。
实施例2
将邻氰基苯甲醛（1mmol)，4-氟苯乙炔（2mmol)，双(4-溴苯)碘鎓三氟甲磺酸盐(1.5mmol)，三氟甲磺酸(1.5mmol)，三氟甲磺酸铜（10mmol%)和2mL邻二氯乙烷加入到15mL耐压管中，110 ℃下搅拌，反应2小时，硅胶柱层析分离，得到4b的产率为75%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.95-7.88 (m, 3H), 7.55-7.52 (m, 7H), 7.12 (t, J = 8.2 Hz, 2H),5.96-5.94 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 3.23-3.17 (m, 1H). 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 195.8, 167.2, 165.5 (d, J = 218.9 Hz), 144.9, 135.7,132.6, 132.4, 131.5, 130.8 (d, J = 9.6 Hz), 128.9, 124.4 (d, J = 17.2 Hz),123.1, 118.7, 115.9 (d, J = 21.9 Hz), 56.7, 41.7. 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -103.4. HRMS (ESI) calcd for C22H16BrFNO2 ([M+H]+): 424.0343 found 424.0338。
实施例3
将邻氰基苯甲醛（1mmol)，4-氯苯乙炔（2mmol)，双(4-溴苯)碘鎓三氟甲磺酸盐(1.5mmol)，三氟甲磺酸(1.5mmol)，三氟甲磺酸铜（10mmol%)和2mL邻二氯乙烷加入到15mL耐压管中，110 ℃下搅拌，反应2小时，硅胶柱层析分离，得到4c的产率为69%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56-7.49(m, 7H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.96-5.94 (m, 1H), 3.52-3.47 (m, 1H),3.23-3.17 (m, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 196.3, 166.8, 144.8, 140.5,135.7, 134.5, 132.7, 132.4, 131.5, 129.1, 128.9, 123.1, 118.7, 56.6, 41.8.HRMS (ESI) calcd for C22H16BrClNO2 ([M+H]+): 440.0047 found 440.0039。
实施例4
将邻氰基苯甲醛（1mmol)，4-溴苯乙炔（2mmol)，双(4-溴苯)碘鎓三氟甲磺酸盐(1.5mmol)，三氟甲磺酸(1.5mmol)，三氟甲磺酸铜（10mmol%)和2mL邻二氯乙烷加入到15mL耐压管中，110 ℃下搅拌，反应2小时，硅胶柱层析分离，得到4d的产率为65%。
实施例5
将邻氰基苯甲醛（1mmol)，4-三氟甲基苯乙炔（2mmol)，双(4-溴苯)碘鎓三氟甲磺酸盐(1.5mmol)，三氟甲磺酸(1.5mmol)，三氟甲磺酸铜（10mmol%)和2mL邻二氯乙烷加入到15mL耐压管中，110 ℃下搅拌，反应2小时，硅胶柱层析分离，得到4e的产率为65%。
实施例6
将邻氰基苯甲醛（1mmol)，4-硝基苯乙炔（2mmol)，双(4-溴苯)碘鎓三氟甲磺酸盐(1.5mmol)，三氟甲磺酸(1.5mmol)，三氟甲磺酸铜（10mmol%)和2mL邻二氯乙烷加入到15mL耐压管中，110 ℃下搅拌，反应2小时，硅胶柱层析分离，得到4f的产率为72%。
实施例7
将邻氰基苯甲醛（1mmol)，4-甲基苯乙炔（2mmol)，双(4-溴苯)碘鎓三氟甲磺酸盐(1.5mmol)，三氟甲磺酸(1.5mmol)，三氟甲磺酸铜（10mmol%)和2mL邻二氯乙烷加入到15mL耐压管中，110 ℃下搅拌，反应2小时，硅胶柱层析分离，得到4g的产率为81%。
实施例8
将邻氰基苯甲醛（1mmol)，2-甲基苯乙炔（2mmol)，双(4-溴苯)碘鎓三氟甲磺酸盐(1.5mmol)，三氟甲磺酸(1.5mmol)，三氟甲磺酸铜（10mmol%)和2mL邻二氯乙烷加入到15mL耐压管中，110 ℃下搅拌，反应2小时，硅胶柱层析分离，得到4h的产率为79%。
实施例9
将邻氰基苯甲醛（1mmol)，萘乙炔（2mmol)，双(4-溴苯)碘鎓三氟甲磺酸盐(1.5mmol)，三氟甲磺酸(1.5mmol)，三氟甲磺酸铜（10mmol%)和2mL邻二氯乙烷加入到15mL耐压管中，110 ℃下搅拌，反应2小时，硅胶柱层析分离，得到4i的产率为85%。
实施例10
将邻氰基苯甲醛（1mmol)，2,3,4,5-四氟苯乙炔（2mmol)，双(4-溴苯)碘鎓三氟甲磺酸盐(1.5mmol)，三氟甲磺酸(1.5mmol)，三氟甲磺酸铜（10mmol%)和2mL邻二氯乙烷加入到15mL耐压管中，110 ℃下搅拌，反应2小时，硅胶柱层析分离，得到4j的产率为75%。
实施例11
将邻氰基苯甲醛（1mmol)，2-噻吩苯乙炔（2mmol)，双(4-溴苯)碘鎓三氟甲磺酸盐(1.5mmol)，三氟甲磺酸(1.5mmol)，三氟甲磺酸铜（10mmol%)和2mL邻二氯乙烷加入到15mL耐压管中，110 ℃下搅拌，反应2小时，硅胶柱层析分离，得到4k的产率为52%。
实施例12
将邻氰基苯甲醛（1mmol)，苯乙炔（2mmol)，二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐(1.5mmol)，三氟甲磺酸(1.5mmol)，三氟甲磺酸铜（10mmol%)和2mL邻二氯乙烷加入到15mL耐压管中，110 ℃下搅拌，反应2小时，硅胶柱层析分离，得到4l的产率为91%。
实施例13
将邻氰基苯甲醛（1mmol)，苯乙炔（2mmol)，双(4-氟苯)碘鎓三氟甲磺酸盐(1.5mmol)，三氟甲磺酸(1.5mmol)，三氟甲磺酸铜（10mmol%)和2mL邻二氯乙烷加入到15mL耐压管中，110 ℃下搅拌，反应2小时，硅胶柱层析分离，得到4m的产率为78%。
实施例14
将邻氰基苯甲醛（1mmol)，苯乙炔（2mmol)，双(4-氯苯)碘鎓三氟甲磺酸盐(1.5mmol)，三氟甲磺酸(1.5mmol)，三氟甲磺酸铜（10mmol%)和2mL邻二氯乙烷加入到15mL耐压管中，110 ℃下搅拌，反应2小时，硅胶柱层析分离，得到4n的产率为79%。
实施例15
将邻氰基苯甲醛（1mmol)，苯乙炔（2mmol)，双(4-甲苯)碘鎓三氟甲磺酸盐(1.5mmol)，三氟甲磺酸(1.5mmol)，三氟甲磺酸铜（10mmol%)和2mL邻二氯乙烷加入到15mL耐压管中，110 ℃下搅拌，反应2小时，硅胶柱层析分离，得到4o的产率为82%。
实施例16
将邻氰基苯甲醛（1mmol)，苯乙炔（2mmol)，双(4-苯甲基醚)碘鎓三氟甲磺酸盐(1.5mmol)，三氟甲磺酸(1.5mmol)，三氟甲磺酸铜（10mmol%)和2mL邻二氯乙烷加入到15mL耐压管中，110 ℃下搅拌，反应2小时，硅胶柱层析分离，得到4p的产率为83%。
实施例17
将邻氰基苯甲醛（1mmol)，苯乙炔（2mmol)，双(4-三氟甲苯)碘鎓三氟甲磺酸盐(1.5mmol)，三氟甲磺酸(1.5mmol)，三氟甲磺酸铜（10mmol%)和2mL邻二氯乙烷加入到15mL耐压管中，110 ℃下搅拌，反应2小时，硅胶柱层析分离，得到4q的产率为70%。
实施例18
将5-氟-2-酰基苯甲腈（1mmol)，苯乙炔（2mmol)，双(4-溴苯)碘鎓三氟甲磺酸盐(1.5mmol)，三氟甲磺酸(1.5mmol)，三氟甲磺酸铜（10mmol%)和2mL邻二氯乙烷加入到15mL耐压管中，110 ℃下搅拌，反应2小时，硅胶柱层析分离，得到4r的产率为66%。
实施例19
将5-氯-2-酰基苯甲腈（1mmol)，苯乙炔（2mmol)，双(4-溴苯)碘鎓三氟甲磺酸盐(1.5mmol)，三氟甲磺酸(1.5mmol)，三氟甲磺酸铜（10mmol%)和2mL邻二氯乙烷加入到15mL耐压管中，110 ℃下搅拌，反应2小时，硅胶柱层析分离，得到4s的产率为76%。
实施例20
将5-甲氧基-2-酰基苯甲腈（1mmol)，苯乙炔（2mmol)，双(4-溴苯)碘鎓三氟甲磺酸盐(1.5mmol)，三氟甲磺酸(1.5mmol)，三氟甲磺酸铜（10mmol%)和2mL邻二氯乙烷加入到15mL耐压管中，110 ℃下搅拌，反应2小时，硅胶柱层析分离，得到4t的产率为79%。
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