一种合成3-亚烷基异吲哚啉1-酮类化合物的方法
阅读说明：本技术 一种合成3-亚烷基异吲哚啉1-酮类化合物的方法 (Method for synthesizing 3-alkylidene isoindoline 1-ketone compound ) 是由 张晓梅 龙燕 王周玉 代兴杰 程奕斐 于 2020-12-30 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种合成3-亚烷基异吲哚啉1-酮类化合物的方法,所述方法为：式I所示化合物与式II所示化合物反应,即得式III所示3-亚烷基异吲哚啉1-酮类化合物。本发明的方法原料廉价易得、反应条件温和、无需贵金属催化剂、操作简便,能够得到高收率、高纯度的3-亚烷基异吲哚啉1-酮类化合物,适合商业规模化生产。(The invention provides a method for synthesizing 3-alkylidene isoindoline 1-ketone compounds, which comprises the following steps: reacting the compound shown as the formula I with the compound shown as the formula II to obtain the 3-alkylidene isoindoline 1-ketone compound shown as the formula III. The method has the advantages of cheap and easily-obtained raw materials, mild reaction conditions, no need of noble metal catalysts, simple and convenient operation, capability of obtaining the high-yield and high-purity 3-alkylidene isoindoline 1-ketone compound and suitability for commercial large-scale production.)
技术领域
本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种合成3-亚烷基异吲哚啉1-酮类化合物的新方法。
背景技术
3-亚烷基异吲哚啉1-酮结构广泛存在于天然产物以及药物活性分子中，例如AL-5和AL-12B、血管收缩抑制剂AKS 186、从蔬菜中提取分离的生物碱Fumaridine等(如下式所示)，这些化合物具有比一般局部麻醉剂更好的麻醉效果。因此，3-亚烷基异吲哚啉1-酮类化合物的合成吸引了众多的关注。
迄今为止，已报道的合成3-亚烷基异吲哚啉1-酮类化合物的方法主要有：1、有机金属试剂与邻苯二甲酰亚胺发生加成反应然后脱水生成3-亚烷基异吲哚啉1-酮(Pigeon,P.；Decroix,B.,Tetrahedron Lett.1996,37,7707–7710.)，但是该方法存在区域选择性不好的缺点；2、3-亚烷基苯酞与胺缩合得到3-亚烷基异吲哚啉1-酮，但是该反应需要在很高的温度下进行，成本高，且不利于工业化大生产(Botero Cid,H.M.；C.；Pick,R.；Mies-Klomfaβ,E.；Kostenis,E,Mohr.K.；Holzgrabe,U.,J.Med.Chem.2000,43,2155-2164)；3、钯催化N-炔基邻卤苯甲酰胺的分子内Heck-Suzuki-Miyaura串联反应(Couty,S.；Liégault,B.；Meyer,C.；Cossy,J.,Org.Lett.2004,35,2511-2514.)，钯催化的胺羰基化反应(Cao,H.；McNamee,L.；Alper,H.,Org.Lett.2008,10,5281-5284)，钯或铜催化的邻卤苯甲酰胺与端炔发生偶联环化反应得到3-亚烷基异吲哚啉1-酮(Hellal,M.；Cuny,G.D.Tetrahedron Lett.2011,52,5508–5511.)，这些反应需要使用贵金属催化剂，成本高且易造成重金属残留，同时还存在区域选择性很难控制的问题；4、邻酰基苯甲酸甲酯和胺在对甲苯磺酸作用下发生缩合反应生成3-亚烷基异吲哚啉1-酮(Dai,X.-J.；Liu,M.；Zhang,J.-Y.；Xu,X.-Y.；Yuan,W.-C.；Zhang,X.-M.,ChemistrySelect 2019,4,4458-4461.)，该方法存在底物合成困难、底物普适性不好的问题。
可见，现有的合成3-亚烷基异吲哚啉1-酮类化合物的方法还存在着诸多问题，主要为：(1)底物结构特殊，通常需要预先官能化的底物，底物合成步骤相对繁琐，原子经济性差；(2)很多方法需要使用贵金属催化剂，成本高且易造成重金属残留；(3)底物普适性欠佳，从而限制其应用范围；(4)某些反应区域选择性差，副产物多。
因此，开发出一种原料廉价易得、无需贵金属催化剂、操作简便、易于工业化的合成3-亚烷基异吲哚啉1-酮类化合物的方法具有非常大的应用价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种原料廉价易得、操作简便、易于工业化的合成3-亚烷基异吲哚啉1-酮类化合物的新方法，该方法能够得到高收率、高纯度的3-亚烷基异吲哚啉1-酮类化合物。
本发明提供了一种合成式III所示化合物的方法，所述方法为：式I所示化合物与式II所示化合物反应，即得式III所示化合物；
其中，R1、R2、R3、R4各自独立地选自H、卤素、羟基、羧基、-L-Rx、被0～3个R6取代的烷基、被0～3个R6取代的烷氧基、其中，L、M、G各自独立地选自0～3个亚甲基，Rx选自被0～3个R5取代的芳基、杂芳基，R5选自H、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素，R6选自羟基、卤素，R7选自羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素；
式III中的表示单键，并且式III所示化合物包括其E型、Z型或E型与Z型两种构型的混合物。
进一步地，所述R1、R2、R3、R4各自独立地选自H、C1-5烷基、C1-5烷氧基、其中，L、M、G各自独立地选自0～1个亚甲基，R5选自H、羟基、甲基、甲氧基，R7为C1-3烷基。
进一步地，式III所示化合物为
式III-a优选为其E型与Z型两种构型的混合物，其中E型与Z型的比例优选为9:1。
进一步地，所述反应是在路易斯碱的催化下进行的，路易斯碱与式I所示化合物的摩尔比为(15～25)：100；
所述式I所示化合物与式II所示化合物的摩尔比为1：(1.0～1.5)；
所述反应的溶剂为有机溶剂，优选为甲苯、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种或多种的混合物；
所述反应的温度为10℃～40℃，所述反应时间为1～36小时。
进一步地，所述反应的溶剂为二氯甲烷。
进一步地，所述路易斯碱选自NH3、H2O、CO2、CH3OH、卤离子、氢氧根离子、烷氧基离子、烯烃或吡啶磺酰胺类化合物；
所述路易斯碱与式I所示化合物的摩尔比为20：100；
所述式I所示化合物与式II所示化合物的摩尔比为1：1.2；
所述反应的温度为25℃，反应时间为24小时，反应是在氮气氛围下进行的；
所述反应的溶剂与式I所示化合物的比例为(0.2～8.0)mL：0.1mmol。
进一步地，所述路易斯碱为Ts表示对甲苯磺酰基；
所述反应的溶剂与式I所示化合物的比例为1.0mL：0.1mmol。
进一步地，所述反应是在三氯硅烷的存在下进行的，三氯硅烷与式I所示化合物的摩尔比为(3～5)：1，优选为3：1。
进一步地，所述反应结束后，还包括提纯步骤，提纯方法为：在反应后所得体系中加入水，淬灭，然后加入二氯甲烷萃取，取有机相，用饱和食盐水洗涤，保留有机相，浓缩，再将浓缩后的体系通过层析柱提纯。
进一步地，所述层析柱的填料为硅胶，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯体积比为5：1～2：1的混合溶剂，梯度洗脱后收集石油醚：乙酸乙酯体积比为3:1的洗脱液；
梯度洗脱条件如下：
石油醚:乙酸乙酯体积比
体积
5:1
1/6BV
4:1
1/3BV
3:1
1/3BV
2:1
1/6BV
。
“路易斯碱”是指所有能提供电子云的分子或原子团。包括NH3、H2O、CO2、CH3OH、卤离子、氢氧根离子、烷氧基离子、烯烃、吡啶磺酰胺类化合物等。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环，例如苯基和萘基。所述芳基可以稠合于其它环状结构(包括饱和、不饱和环)，但不能含有杂原子如氮、氧或硫。
“杂芳基”指包含一个到多个杂原子的具有共轭的π电子体系的单环基或稠合多环基。含有至少一个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子系统，所述杂芳基可以稠合于芳环、杂环或烷烃环上。
“取代”是指分子中的1个、2个或多个氢原子被其它不同的原子或分子所替换，包括该分子中同位原子或异位原子上的1个、2个或多个取代。
Ca-b表示含“a”至“b”个碳原子。例如，C1-3烷基是指所有包含1-3个碳原子的直链或支链的烷基。
“BV”指柱层析填料的柱体积。
E型、Z型：若化合物双键上两个碳原子上连有四个完全不同的原子或基团，按“顺序规则”分别比较每个碳原子上连接的两个原子或基团，若两个较优基团在π键平面同侧者为Z型异构体，在异侧者为E型异构体。
本发明提供了一种合成高收率、高纯度的3-亚烷基异吲哚啉1-酮类化合物的新方法，该方法原料廉价易得、反应条件温和、无需贵金属催化剂、操作简便，适合商业规模化生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料与试剂均为已知产品，通过购买市售产品所得。
根据以下合成路线，合成通式III所示的3-亚烷基异吲哚啉1-酮类化合物：
以下为合成具体化合物的实施例。
实施例1、化合物III-a的合成
根据以下合成路线，合成化合物III-a：
Lewis base，Ts表示对甲苯磺酰基。
氮气保护下，于干燥的试管中加入3-亚甲基异吲哚-1-酮(式I-a所示，0.1mmol)，新蒸的苯甲醛(式II-a所示，0.12mmol)，路易斯碱(Lewis base，0.02mmol)和二氯甲烷(1.0mL)。试管用橡胶塞封口后，加入三氯硅烷(HSiCl3，0.3mmol)，氮气保护下于25℃反应24小时。反应完毕后用水溶液淬灭10分钟。加入二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，并用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸出溶剂，粗产物用柱层析进行梯度洗脱分离，收集石油醚:乙酸乙酯体积比＝3:1的洗脱液，得目标产物，即化合物III-a(收率86％，纯度＞95％，E/Z:9/1)。收率为以原料3-亚甲基异吲哚-1-酮计，最终产物化合物III-a的实际质量与其理论质量的比值。
柱层析的色谱条件如下：填料：硅胶；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯体积比为5：1～2：1；梯度洗脱条件如下表1所示：
表1梯度洗脱条件
石油醚:乙酸乙酯(v/v)
体积
5:1
1/6BV
4:1
1/3BV
3:1
1/3BV
2:1
1/6BV
本实施例所得化合物III-a为黄色固体,m.p.:118.0-119.3℃,86％yield.1H NMR(mixture of stereoisomers,E/Z:9/1,300MHz,CDCl3)，δ1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04-7.88(m,2H),7.70-7.51(m,2H),7.38-7.22(m,2H),7.00(d,J＝8.9Hz,2H),(Z-isomer)5.77(t,J＝7.8Hz,0.1H),5.46(t,J＝8.1Hz,0.9H),4.00(d,J＝8.1Hz,1.8H),3.84(s,3H),3.09(d,J＝7.9Hz,0.2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)main E-isomer:δ166.3,159.3,139.5,138.1,135.2,132.2,130.4,130.0,129.2,128.7,128.3,127.2,126.5,124.0,123.2,114.8,111.6,55.5,33.3.Minor Z-isomer:quantity too low to assign peaks.HRMS(ESI)Calcd.for C23H20NO2+[M+H]+342.1494；Found:342.1483.
实施例2、化合物III-b的合成
采用与实施例1相同的方法，将I-a替换为I-b，得到III-b所示化合物(收率36％，纯度＞95％，E/Z:1/0)：收率为以原料I-b计，最终产物化合物III-b的实际质量与其理论质量的比值。
White solid,m.p.:128.8-131.1℃,36％yield.1H NMR(300MHz,Acetone-d6)δ8.33(s,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.87(d,J＝7.1Hz,1H),7.68(t,J＝7.2Hz,1H),7.59(t,J＝7.0Hz,1H),7.28-7.12(m,7H),6.77(d,J＝8.6Hz,2H),5.76(t,J＝8.1Hz,1H),4.97(s,2H),4.01(d,J＝7.8Hz,2H)。
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验例1化合物III-a的合成条件筛选实验
1、实验方法
按照实施例1的方法合成化合物III-a，区别仅在于按照表2所示改变合成过程中采用的反应溶剂、投料摩尔比(I-a:II-a:HSiCl3)、反应温度、催化剂路易斯碱的加入量，计算各反应条件下所得化合物III-a的收率和纯度。结果如表2所示。
2、实验结果
表2化合物III-a的合成条件筛选实验结果
注：表2中，溶剂Toluene为甲苯，THF为四氢呋喃，MeCN为乙腈，CH2Cl2为二氯甲烷，CHCl3为三氯甲烷，ClCH2CH2Cl为1,2-二氯乙烷，Xylene为二甲苯，Ether为乙醚，CH3OH为甲醇，EtOH为乙醇，Butanone为丁酮，Cyclohexane为环己烷。
从表2中的序号1-12可以看出，在其他条件均相同的情况下，以二氯甲烷作为反应溶剂所得产物化合物III-a的收率最高。
从表2中的序号4、13-21可以看出，在其他条件均相同的情况下，与不加HSiCl3相比，在反应体系中添加HSiCl3能够提高产物化合物III-a的收率，且当控制I-a、II-a、HSiCl3之间的投料摩尔比为1：1.2：(3～5)时，产物化合物III-a的收率高达78％以上；特别是当控制I-a、II-a、HSiCl3之间的投料摩尔比为1：1.2：3时，产物化合物III-a的收率高达86％。
从表2中的序号4、22-25可以看出，在其他条件均相同的情况下，当反应温度为25℃时所得产物化合物III-a的收率最高。
从表2中的序号4、26-30可以看出，在其他条件均相同的情况下，当催化剂占I-a的摩尔百分数为15％～25％，特别是20％时，所得产物化合物III-a的收率最高。
上述筛选实验结果表明，本发明合成化合物III-a的最佳条件为序号4所示反应条件：以二氯甲烷为溶剂，I-a、II-a、HSiCl3之间的投料摩尔比＝1:1.2:3，反应温度25℃，催化剂占I-a的摩尔百分数20％。
综上，本发明提供了一种合成高收率、高纯度的3-亚烷基异吲哚啉1-酮类化合物的新方法，该方法原料廉价易得、反应条件温和、无需贵金属催化剂、操作简便，适合商业规模化生产。