一种6-氟-3-（4-哌啶基）-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的纯化方法
阅读说明：本技术 一种6-氟-3-（4-哌啶基）-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的纯化方法 (Purification method of 6-fluoro-3- (4-piperidyl) -1, 2-benzisoxazole hydrochloride ) 是由 余文龙 赵祖 黄文锋 胡佳兴 于 2021-01-19 设计创作，主要内容包括：本发明公开一种利培酮中间体如式II所示的6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的纯化方法,其特征在于,所述的纯化方法是将6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐加入到乙醇中,再加入一定量的水,加热回流至溶清,降温至一定温度进行养晶,然后再降温至-5～10℃,过滤,烘干得到。本发明提供的6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的纯化方法,能有效地将式Ⅴ二聚体分离出去,纯化收率在85％以上,成品的化学纯度可达到99.9％以上,并且在大生产中不会产生放大效应,工艺稳定。(The invention discloses a method for purifying a risperidone intermediate 6-fluoro-3- (4-piperidyl) -1, 2-benzisoxazole hydrochloride shown as a formula II, which is characterized by adding 6-fluoro-3- (4-piperidyl) -1, 2-benzisoxazole hydrochloride into ethanol, adding a certain amount of water, heating and refluxing to be clear, cooling to a certain temperature for crystal growth, then cooling to-5-10 ℃, filtering and drying to obtain the risperidone intermediate. The purification method of 6-fluoro-3- (4-piperidyl) -1, 2-benzisoxazole hydrochloride provided by the invention can effectively separate out the dimer in the formula V, the purification yield is more than 85%, the chemical purity of a finished product can reach more than 99.9%, and the amplification effect can not be generated in large-scale production, and the process is stable.)
技术领域
本发明涉及一种6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的纯化方法，属于有机化学合成领域。
技术背景
利培酮是一种强效的用于治疗精神病障碍的5-羟色胺拮抗剂，特别用于治疗精神分裂症。
利培酮的化学名为3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-α]嘧啶-4-酮，其结构式如式I所示：
目前，报道利培酮的合成方法有很多，而这些制备利培酮的方法中使用到了中间体苯并异噁唑衍生物即6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐，其结构式如式II所示：
欧洲专利EP-196132公开了一种制备利培酮的方法，该方法是将式(Ⅲ)化合物与式(Ⅱ)化合物反应而得利培酮。
在该专利中式II化合物6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐是由式(Ⅳ)化合物2,4-(二氟苯基)-4-哌啶基甲酮肟在氢氧化钾水溶液经过高温反应制得，反应液用甲苯萃取干燥，残余物用石油醚结晶。
在反应过程中，邻位F原子与肟羟基发生环合反应得到目的化合物，但是，对位上的F原子也参与了反应，生成5％的二聚物，如式(Ⅴ)所示：
粗品经甲苯萃取干燥后，然后用石油醚结晶后，6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑中的式V二聚物的含量仍在5％左右，纯化效果不明显。
中国专利CN101328173公开一种6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐制备方法，该方法包括将2,4-(二氟苯基)-4-哌啶基甲酮肟在氢氧化钾粉末与丙酮混合后，升温至55-60℃，回流反应2小时；然后加入适量无水硫酸钠干燥，降温至室温，搅拌30分钟，过滤；然后向滤液中通入HCl气体，结晶析出；过滤干燥得到6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐，收率为97.47％，含量＞99％；该方法操作繁琐，会出现爆析现象，容易包裹杂质，导致产品质量较低。
PCT专利WO2010082110实施例2先用氨水将6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐游离，再加入酒石酸成盐除杂，最后生成成盐酸盐，纯度达99.93％，杂质(Ⅴ)为0.05％。但该方法繁琐，不适合工业化大生产。
中国医药工业杂志，2018,49(12)，P1670-1672公开一种6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐合成工艺改进，该方法使用在甲苯和水的混合溶剂中进行环合，后在乙醇中，滴加盐酸-乙醇调PH成盐，直接冷却析晶。小试时得到的成品中，式Ⅴ二聚体杂质含量为0.68％，但在进行公斤级放大时，式Ⅴ二聚体杂质含量升高，达到1.018％。在实际生产中，随着反应物的量增加，放大效应增强，式Ⅴ二聚体杂质含量不断升高，甚至有些批次达到了2％以上。
由于式V二聚体杂质的水溶性低且不易去除，并且该杂质会参与后续反应生成式VI二聚物杂质，导致利培酮最终产物中单杂超标，而式VI二聚物杂质又很难去除，因此开发一种高纯度的利培酮中间体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的纯化方法是很有必要的。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的缺点，提供一种利培酮中间体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的纯化方法，该方法具有操作简单、纯化效率高等特点。
本发明目的是由以下技术方案实现的：
一种利培酮中间体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的纯化方法，所述的纯化方法是将6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐加入到乙醇中，再加入一定量的水，加热回流至溶清，降温至一定温度进行养晶，然后再降温至-5～10℃。过滤，烘干得到。
优选地，所述6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐、乙醇和水的质量体积比为0.4～0.6：2～3：1。
优选地，在加热回流至溶清后，再降温至60-70℃进行养晶1-6小时，然后再降温至-5～10℃，降温时间1-6小时；
优选地，所述的6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐是由式III所示的2,4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟或其盐酸盐在含有固体氢氧化钾、甲苯和水的混合溶剂中进行环合反应，环合后得到的产物用乙醇溶解，再用盐酸调至PH＝2～3成盐得到，
优选地，成盐后得到的6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐可以不用从乙醇中分离出来直接进行下一步的纯化步骤。
本发明提供的6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的纯化方法，能有效地将式Ⅴ二聚体分离出去，纯化收率在85％以上，成品的化学纯度可达到99.9％以上，并且在大生产中不会产生放大效应，工艺稳定。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明：
实施例1：
6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备(参考专利EP-196132的方法制备)
在含有65份1,3-二氟苯，130份氯化铝和195份二氯甲烷的混合物中，在冷却，搅拌下滴入95份1-乙酰基-4-哌啶-碳酰氯在65份二氯甲烷中的溶液，全部滴入后，在室温下继续搅拌3小时，将反应混合物注入碎冰和盐酸的混合物中，用二氯甲烷萃取产品。有机层干燥，过滤，蒸发，得残余物48份1-乙酰基-4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶，产率为36％。
将含有48份1-乙酰基-4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶和180份6N盐酸溶液的混合物搅拌并加热回流5小时。蒸发反应混合物，搅拌残余物在2-丙醇中的溶液，产品过滤并干燥，得39份(2,4-二氟苯基)(4-哌啶基)甲酮盐，盐酸产率为83％。
在室温下搅拌含有12份(2,4-二氟苯基)(4-哌啶基)甲酮盐，盐酸12份盐酸羟胺和120份乙醇的混合物并加热回流3小时，冷却后，过滤沉淀并干燥，得11份(2,4-二氟苯基)(4-哌啶基)甲酮肟，产率100％。
搅拌含有11份(2,4-二氟苯基)(4-哌啶基)甲酮肟，25份氢氧化钾和25份水的混合物，并加热回流2小时，冷却反应混合液，用甲苯萃取干燥，过滤并蒸发萃取液得残余物；
检测残余物中的V二聚体杂质的含量为5％；接着将残余物用石油醚结晶，得6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑；检测得到的6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑纯度为94.90％，其中式V二聚体杂质的含量仍为5％，收率为70.34％，实验表明该技术无法有效去除式V二聚体杂质。
实施例2：
将实施例1得到6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐(22g)加入105ml无水乙醇中，然后加入40ml水，再加热至70～80℃回流至溶清，降温至60～70℃，保温搅拌60分钟，再继续降温至-5～5℃，保温搅拌60分钟，抽滤，烘干，纯化得到的6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐纯度为99.90％，其中式V二聚体杂质的含量为N.D(没有检测到)，收率为90.27％，实验表明本技术方案能有效去除式V二聚体杂质，并且收率高。
实施例3：
向1L三口烧瓶中加入150ml甲苯、150ml饮用水、45g固体氢氧化钾粉末和35g甲酮肟湿料在80℃回流反应6小时，冷却物料至室温，静置分层。下层水层再用甲苯萃取，合并甲苯相，减压蒸馏。蒸毕，向烧瓶中加入175ml无水乙醇溶解物料，再向其中加入10～13ml盐酸直至pH＝2.0～3.0，再加入67ml饮用水，加热至80℃至回流溶清，再降温至70～80℃，保温搅拌1小时，继续降温至20～40℃，再继续降温至-5～0℃，保温搅拌1h，抽滤，用50ml无水乙醇淋洗，烘干。得白色粉末固体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐，纯品含量为99.90％，收率85.27％，其中式V二聚体杂质含量为N.D(没有检测到)。
实施例4：
氮气氛围下，将甲酮肟湿品(152kg)、氢氧化钾(120kg，2142.5mol)、水(600L)和甲苯(600L)加至2000L反应釜中，开启搅拌，开始加热至回流反应6h。将反应液冷却至室温，静置分层。下层水层再用甲苯(600L)萃取，合并甲苯相，减压浓缩至干得褐色固体。将该固体用无水乙醇(600L)溶解后，用盐酸调至pH＝2～3，再加入267L饮用水，再加热至70～80℃回流至溶清，降温至60～70℃，保温搅拌1h，再继续降温至-5～5℃，保温搅拌1h，抽滤，烘干，最终所得6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐，纯品含量纯度为99.91％，收率为86.33％；式V二聚体杂质含量N.D(没有检测到)。
对比实施例1：
氮气氛围下，将甲酮肟湿品(304kg)、氢氧化钾(240kg，4285mol)、水(1200L)和甲苯(1200L)加至3000L反应釜中，开启搅拌，开始加热至回流反应6h。将反应液冷却至室温，静置分层。下层水层再用甲苯(1200L)萃取，合并甲苯相，减压浓缩至干得褐色固体。将该固体用无水乙醇(1200L)溶解后，用盐酸-乙醇调至pH＝2～3，同时控温10～20℃。将料液冷却至0℃，保温析晶l h。最终得白色粉状固体l(218kg)，两步收率75.6％，纯度97.8％，二聚杂质4含量2.018％。