一种1,6-二氢哒嗪衍生物的合成方法
阅读说明：本技术 一种1,6-二氢哒嗪衍生物的合成方法 (Synthesis method of 1, 6-dihydropyridazine derivative ) 是由 邵银林 叶轩锃 刘千睿 黄奔凯 何腾航 刘杨丰 徐北航 孙佳妮 陈久喜 于 2021-01-08 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种1,6-二氢哒嗪衍生物的合成方法,其技术方案是通过单质碘催化β,γ-不饱和酰肼分子内加成环化从而实现结构多样化的1,6-二氢哒嗪衍生物合成。具体是在室温下,以分子碘为催化剂,DMSO为溶剂,以各种取代的β,γ-不饱和酰肼为原料,制备1,6-二氢哒嗪啉衍生物。本发明方法原料来源广泛或易于制备,操作简便、选择性可控,收率高,条件温和,普适性广。(The invention discloses a synthesis method of a 1, 6-dihydropyridazine derivative, which adopts the technical scheme that the synthesis of the 1, 6-dihydropyridazine derivative with diversified structures is realized by catalyzing beta, gamma-unsaturated hydrazide with elemental iodine to perform intramolecular addition cyclization. Specifically, at room temperature, molecular iodine is used as a catalyst, DMSO is used as a solvent, and various substituted beta, gamma-unsaturated hydrazides are used as raw materials to prepare the 1, 6-dihydropyridazoline derivative. The method has the advantages of wide raw material source or easy preparation, simple and convenient operation, controllable selectivity, high yield, mild conditions and wide universality.)
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及烯烃的C-H胺化及分子内环化反应从而实现结构多样化的1,6-二氢哒嗪合成方法。
背景技术
哒嗪类化合物是一种重要的杂环化合物，因其具有多种生物活性，被广泛应用于医学和农业领域。因此，发展多样化、高效的哒嗪类化合物合成新方法一直是有机合成化学中的重要课题。
以往哒嗪的合成依赖于以下几种路径，分别以丁烯二醛、甲脒乙酸盐、哒嗪母核等为原料的合成以及顺丁烯二酸酐与水合肼反应生成。以丁烯二醛为原料合成：由丁烯二醛和水合肼经过Diels-Alder反应合成。此方法来合成步骤少，但是反应条件较难控制，易发生链式反应，而导致收率较低。文献(J.Org.Chem.2013,78,7845-7858)报道了两个环节设计实验的方法，第一部分，合成了含酯基的哒嗪类化合物作为评价方法的模型。第二部分，运用一种改良的步骤通过不同的环化方法合成各类带不同取代基的哒嗪衍生物，生成了几个迄今为止未知的双杂环化合物生成。该方法丰富了哒嗪衍生物的底物库，为日后药理学研究做出了巨大贡献。但是原料合成步骤繁琐，条件苛刻，例如苯乙酮衍生物需要在-78℃条件下用LiHMDS和三甲基硅酰氯才能转化成相应的硅烯醚。
另外，文献(Nature Communications,2016,7:11188-11199.)提供了一种由可见光光催化氧化去质子化合成了1,6-二氢哒嗪的方法，具有完全的区域选择性和良好的产率，但是其存在的问题是，使用较多添加剂以及用到了比较昂贵的稀有金属钌。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在的缺点和不足，而提供一种1,6-二氢哒嗪衍生物的合成方法，该方法以β,γ-不饱和腙为原料，具有高选择性、高收率的优点。
为实现上述目的，本发明的技术方案是包括以下步骤：
以式(I)所示化合物各种被取代的β,γ-不饱和腙为原料，在空气氛围下，通过碘催化，发生分子内加成环化反应，得到1,6-二氢哒嗪衍生物(II)，其反应式为：
上述式中，R1是芳基、烷基；R2是甲基、卤素、三氟甲基或甲氧基。
进一步设置是所述的反应在溶剂条件下进行。
进一步设置是所述的溶剂为二甲基亚砜。
进一步设置是式(I)化合物/碘催化剂的摩尔比为1.0/0.75。
进一步设置是所述反应温度为室温，反应时间30min。
本发明人通过深入细致研究，发现一种在碘催化体系下，催化β,γ-不饱和腙分子内环化反应从而实现结构多样化的1,6-二氢哒嗪衍生物的合成，该方法原子经济性高，成键效率高，反应条件温和。相较于以往方法，反应条件和底物普适性有明显改善，这是其它方法难以实现的。本发明具有以下优点和创新之处：
(1)反应普适性好，产率高，大部分反应产率在85％以上，原子经济性高；
(2)为构建含氮杂环化合物提供了重要思路；
(3)反应条件较为温和且不需要任何添加剂。
(4)该方法还成功地应用于萘环衍生物的合成。
(5)碘催化剂简单、价格适中、可商业购买；
本发明与现有技术相比较的有益效果：
采用本发明方法制备得到1,6-二氢哒嗪衍生物品质高，收率高；反应普适性好，反应原子经济性高，后处理方便。通过分子碘催化β,γ-不饱和腙碳氢键胺化环化构建哒嗪化合物，为哒嗪化合物与其他杂环化合物的构建提供了重要借鉴。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合实施例对本发明作进一步地详细描述。
实施例1
3,6-二苯基-1-甲苯基-1,6-二氢哒嗪的制备，结构式如下：
空气氛围，加入原料(Z)-N'-((E)-1,4-二苯基丁-3-烯-1-亚烷基)-4-甲基苯环酰肼(0.3mmol)和催化剂I2(0.75eq)，二甲基亚砜(2mL)，室温反应30min，产物分离收率86％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.52-7.40(m,2H),7.42-7.40(m,5H),7.22-7.12(m,5H),7.0(d,J＝7.8Hz,2H),6.55(d,J＝10.0Hz,1H),6.36(dd,J1＝6.2Hz,J2＝9.7Hz,1H),5.99(d,J＝6.1Hz,1H),2.30(s,3H)；13C{1H}NMR(125MHz,CDCl3)δ146.2,143.3,138.6,135.8,135.2,132.5,129.7,128.9,128.8,128.7,128.1,127.9,115.3,56.0,21.6.。
实施例2
6-苯基-3-(对甲苯基)-1-甲苯磺酰基1,6-二氢哒嗪的制备，结构式如下：
空气氛围，加入原料(Z)-4-甲基-N'-((E)-4-苯基-1-(对甲苯基)丁-3-烯-1-亚烷基)苯磺酰肼(0.3mmol)和催化剂I2(0.75eq)，二甲基亚砜(2mL)，室温反应30min，产物分离收率91％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.76(d,J＝8.2Hz,2H),7.43(d,J＝8.3Hz,2H),7.27-7.24(m,3H),7.22-7.14(m,6H),6.77(d,J＝10.0Hz,1H),6.57(dd,J1＝6.3Hz,J2＝10.1Hz,1H),6.01(d,J＝6.4Hz,1H),2.33(s,3H),2.29(s,3H)；δ；13C{1H}NMR(125MHz,DMSO)δ146.7,143.6,139.6,138.8,135.4,133.3,131.7,129.4,129.1,128.6,128.5,127.4,127.1,125.3,114.8,54.9,21.0,20.9.。
实施例3
3-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-1-甲苯基-1,6-二氢哒嗪的制备，结构式如下：
空气氛围，加入原料(Z)-4-甲基-N'-((E)-4-苯基-1-(对甲氧苯基)丁-3-烯-1-亚烷基)苯磺酰肼(0.3mmol)和催化剂I2(0.75eq)，二甲基亚砜(2mL)，室温反应30min，产物分离收率84％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.73-7.12(m,2H),7.44(d,J＝8.9Hz,2H),7.25-7.17(m,7H),7.01-6.99(m,2H),6.76(d,J＝9.9Hz,1H),6.58-6.54(m,1H),6.00(d,J＝6.2Hz,1H),3.79(s,3H),2.80(s,3H)；13C{1H}NMR(125MHz,DMSO)δ160.7,146.6,143.5,138.8,135.5,133.3,129.1,128.6,128.5,127.4,127.2,127.0,126.9,114.8,114.2,55.3,54.9,21.0.。
实施例4
3-(4-氯)-6-苯基-1-甲苯基-1,6-二氢哒嗪的制备，结构式如下：
空气氛围，加入原料(Z)-4-甲基-N'-((E)-4-苯基-1-(对氯苯基)丁-3-烯-1-亚烷基)苯磺酰肼(0.3mmol)和催化剂I2(0.75eq)，二甲基亚砜(2mL)，室温反应30min，产物分离收率85％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)7.7(d,J＝8.5Hz,2H),7.40-7.37(m,4H),7.23-7.22(m,1H),7.17-7.14(m,4H),7.00(d,J＝8.1Hz,2H),6.49(d,J＝10Hz,1H),6.35(dd,J1＝6.2Hz,J2＝9.9Hz,1H),5.99(d,J＝6.2Hz,1H),2.3(s,3H)；13C{1H}NMR(125MHz,DMSO)δ145.1,143.3,138.4,135.7,135.6,133.6,132.7,128.8,128.7,128.0,127.8,126.9,114.8,56.0,21.2.。
实施例5
3-(萘-2-基)-6-苯基-1-甲苯基-1,6-二氢哒嗪的制备，结构式如下：
空气氛围，加入原料((Z)-4-甲基-N'-((E)-1-(萘-2-基)-4-苯基丁-3-烯-1-亚烷基)苯环酰肼(0.3mmol)和催化剂I2(0.75eq)，二甲基亚砜(2mL)，室温反应30min，产物分离收率88％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),8.00-7.92(m,4H),7.57-7.54(m,2H),7.50(d,J＝7.6Hz,2H),7.26-7.18(m,7H),6.99(d,J＝9.9Hz,1H),6.63(dd,J1＝6.3Hz,J2＝9.9Hz,1H),6.08(d,J＝6.2Hz,1H),2.27(s,3H)；13C{1H}NMR(125MHz,CDCl3)δ146.4,143.7,138.8,135.4,133.4,133.3,132.8,131.8,129.2,128.6,128.6,128.5,128.5,127.6,127.5,127.3,127.2,126.8,125.5,122.4,114.6,55.2,21.0.。
实施例6
3-(叔丁基)-6-苯基-1-甲苯基-1,6-二氢哒嗪的制备，结构式如下：
空气氛围，加入原料(Z)-N'-((E)-1-(4-(叔丁基)苯基)-4-苯基丁-3-烯-1-亚烷基)-4-甲基苯环酰肼(0.3mmol)和催化剂I2(0.75eq)，二甲基亚砜(2mL)，室温反应30min，产物分离收率82％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.23-7.13(m,5H),7.07(d,J＝7.4Hz,2H),6.4(dd,J1＝6.3Hz,J2＝9.9Hz,1H),6.31-6.29(m,1H),5.83(d,J＝6.0Hz,1H),2.27(s,3H),1.08(s,9H).13C{1H}NMR(125MHz,CDCl3)δ157.0,143.2,138.7,135.5,133.0,128.8,128.4,128.3,127.3,127.1,114.5,54.7,36.1,27.3,21.0.。
实施例7
3-苯基-2-对甲基苯磺酰基-1,2,5,6,7,8-六氢邻二氮萘的制备，结构式如下：
空气氛围，加入原料(E)-4-甲基-N'-2-(((E)-苯乙烯基)亚环己基)苯磺酰肼(0.3mmol)和催化剂I2(0.75eq)，二甲基亚砜(2mL)，室温反应30min，产物分离收率89％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.83(brs,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,2H),7.11-7.10(m,3H),7.01-6.98(m,2H),6.91(d,J＝8.1Hz,2H),5.95(s,1H),2.91-2.87(m,1H),2.65-2.52(m,3H),2.35(s,3H),1.96-1.94(m,1H),1.82-1.81(m,3H)；13C{1H}NMR(125MHz,CDCl3)δ144.2,133.9,132.1,131.8,131.6,129.2,128.0,127.9,127.2,125.8,116.8,107.8,23.6,23.11,23.0,21.8,21.6.。
以上所揭露的仅为本发明较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，因此依本发明权利要求所作的等同变化，仍属本发明所涵盖的范围。
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