葡萄糖酸钙的制备方法
阅读说明：本技术 葡萄糖酸钙的制备方法 (Preparation method of calcium gluconate ) 是由 马斌 尹文娟 吴燕枫 徐芳芳 于 2020-12-31 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种葡萄糖酸钙的制备方法,具有以下步骤：①由葡萄糖酸-δ-内酯与碳酸钙在80～90℃的温度下反应得到葡萄糖酸钙水溶液,然后加入药用活性炭,80～90℃下保温30min。②趁热过滤,滤液降温至30～40℃加入晶种,再降温至10～20℃,在该温度下以20±1Hz的频率搅拌结晶8h～12h。③离心过滤,滤饼经粉碎、干燥后得到葡萄糖酸钙成品。本发明经过大量实验发现,通过控制搅拌结晶的温度以及搅拌频率,能够保证结晶釜内温度均一稳定,从而解决了结晶结块、结晶包浆、以及过饱和度偏大等问题,显著提高了结晶效率,从而大大提高了反应收率。(The invention discloses a preparation method of calcium gluconate, which comprises the following steps: reacting gluconic acid-delta-lactone with calcium carbonate at the temperature of 80-90 ℃ to obtain a calcium gluconate aqueous solution, adding medicinal activated carbon, and preserving heat at the temperature of 80-90 ℃ for 30 min. ② filtering while hot, cooling the filtrate to 30-40 ℃, adding seed crystal, cooling to 10-20 ℃, stirring and crystallizing at the temperature with the frequency of 20 plus or minus 1Hz for 8-12 h. Thirdly, centrifugal filtration is carried out, and the finished product of the calcium gluconate is obtained after crushing and drying of a filter cake. According to the invention, a large number of experiments show that the temperature in the crystallization kettle can be ensured to be uniform and stable by controlling the temperature of stirring crystallization and the stirring frequency, so that the problems of crystallization agglomeration, crystallization slurry coating, large supersaturation degree and the like are solved, the crystallization efficiency is obviously improved, and the reaction yield is greatly improved.)
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种葡萄糖酸钙的制备方法。
背景技术
葡萄糖酸钙（又称葡萄糖酸钙一水合物）是一种有机钙盐，化学式为C12H24O15Ca，外观为白色结晶性或颗粒性粉末，熔点为201℃（分解），无臭，无味，易溶于沸水（20g/100mL），略溶于冷水（3g/100mL，20℃），不溶于乙醇或乙醚等有机溶剂。水溶液显中性（pH约6-7）。葡萄糖酸钙主要用作食品的钙强化剂与营养剂、缓冲剂、固化剂、鳌合剂。
目前，制备葡萄糖酸钙的方法主要包括以下两类：
（1）葡萄糖氧化法：也即以葡萄糖和碳酸钙为起始原料，在葡萄糖氧化酶和过氧化氢酶存在下反应制得葡萄糖酸钙【参见中国专利文献CN106399404A等】。
（2）葡萄糖酸-δ-内酯水解法：也即以葡萄糖酸-δ-内酯为起始原料，先加热溶解得到葡萄糖酸，再与碳酸钙反应得到葡萄糖酸钙【参见中国专利文献CN101434532A等】。
目前，葡萄糖酸钙制备方面存在的最大问题是：收率不高，通常只有70%左右。
而导致收率不高的最主要原因在于：结晶效果不理想，结晶母液中含有大量产物。
发明内容
本发明的目的在于解决上述问题，提供一种在具有较高产物纯度的同时，反应收率较高的葡萄糖酸钙的制备方法。
实现本发明目的的技术方案是：一种葡萄糖酸钙的制备方法，具有以下步骤：
①由葡萄糖酸-δ-内酯与碳酸钙在80～90℃的温度下反应得到葡萄糖酸钙水溶液，然后加入药用活性炭，80～90℃下保温30min。
②趁热过滤，滤液降温至30～40℃加入晶种，再降温至10～20℃，在该温度下以20±1Hz的频率搅拌结晶8h～12h。
③离心过滤，滤饼经粉碎、干燥后得到葡萄糖酸钙成品。
上述步骤③中所述葡萄糖酸-δ-内酯与所述碳酸钙的摩尔比为1∶0.4～1∶0.6，优选为1∶0.5。
上述步骤③中所述干燥为沸腾干燥，温度为60℃～75℃，时间为1～3h。
本发明具有的积极效果：本发明经过大量实验发现，通过控制搅拌结晶的温度以及搅拌频率，能够保证结晶釜内温度均一稳定，从而解决了结晶结块、结晶包浆、以及过饱和度偏大等问题，显著提高了结晶效率，从而大大提高了反应收率。
具体实施方式
（实施例1）
本实施例的葡萄糖酸钙的制备方法具有以下步骤：
①在反应釜中加入700L纯化水，开启搅拌，加入89kg（0.50kmol）葡萄糖酸-δ-内酯，待搅拌溶解完全后加入25kg（0.25kmol）碳酸钙，补加纯化水至总体积850L，升温至85±1℃搅拌反应1.5h，得到葡萄糖酸钙水溶液。然后在搅拌下一次性加入1kg、50目的药用活性炭，85±1℃保温脱色30min。
②趁热过滤，滤液降温至35±1℃，加入2kg晶种，然后再降温到15±1℃，维持该温度以20±1Hz的频率搅拌结晶10h。
③离心过滤，滤饼经粉碎、70℃沸腾干燥2h后，得到葡萄糖酸钙106.6kg，收率为95.2%，纯度（HPLC）为98.9%。
（实施例2～实施例3）
各实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于见表1。
（对比例1～对比例4）
各对比例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于见表1。
表1
结晶温度 结晶时间 搅拌频率 重量 收率 纯度 实施例1 15±1℃ 10h 20±1Hz 106.6kg 95.2% 99.5% 实施例2 12±1℃ 12h 20±1Hz 104.9kg 93.7% 99.2% 实施例3 18±1℃ 8h 20±1Hz 103.9kg 92.8% 99.0% 对比例1 25±1℃ 5h 20±1Hz 79.9kg 71.3% 98.2% 对比例2 25±1℃ 10h 20±1Hz 88.3kg 78.8% 98.8% 对比例3 15±1℃ 10h 30±1Hz 75.3kg 67.2% 96.5% 对比例4 15±1℃ 10h 10±1Hz 70.2kg 62.7% 95.7%
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