阅读说明：本技术 一种葡萄糖酸钙二水合物 (Calcium gluconate dihydrate ) 是由 王明 于 2019-10-18 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种葡萄糖酸钙二水合物及制法,该化合物用粉末X射线衍射测定法测定,以2θ±0.2°衍射角表示在8.03°,9.06°,17.30°,20.78°,22.47°处显示出特征衍射峰。本发明制备的葡萄糖酸钙二水合物具有热稳定性好、水中溶解速度快、含量高的优点,而且工艺简单,收率高,重复性强,适合于工业化生产。(The invention discloses a calcium gluconate dihydrate and a preparation method thereof, wherein the compound shows characteristic diffraction peaks at 8.03 degrees, 9.06 degrees, 17.30 degrees, 20.78 degrees and 22.47 degrees as shown by 2 theta +/-0.2 degrees diffraction angle measured by a powder X-ray diffraction measuring method. The calcium gluconate dihydrate prepared by the method has the advantages of good thermal stability, high dissolution speed in water and high content, and is simple in process, high in yield, strong in repeatability and suitable for industrial production.)

一种葡萄糖酸钙二水合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种葡萄糖酸钙二水合物及制法。

背景技术

葡萄糖酸钙(calcium gluconate)是葡萄糖酸的钙盐，分子式为C₁₂H₂₂CaO₁₄·H₂O，分子量为448.40，是白色结晶状或粉末，无臭无味，易溶于沸水，在水中缓慢溶解，不溶于无水乙醇，三氯甲烷或***。葡萄糖酸钙在医药、食品、化工等方面具有重要的用途，特别是在医药方面，葡萄糖酸钙有助于骨质的形成，并维持神经和肌肉的正常与兴奋性，葡萄糖酸钙是一种重要的有机钙，临床上作为钙的补充剂，成为人们补钙的首选产品；也是生产其他葡萄糖酸盐(葡萄糖酸锌、葡萄糖酸铁等)和葡萄糖酸δ-内酯的原料。其结构式如下所示：

葡萄糖酸钙的生产工艺主要由葡萄糖氧化制成葡萄糖酸、葡萄糖酸与钙中和成为葡萄糖酸钙、最后再进行精制三部分组成。针剂用葡萄糖酸钙的质量要求较高，现有技术是以淀粉为原料，精制工艺略有差别，生产的葡萄糖酸钙的质量很难达到针剂用葡萄糖酸钙的标准，特别是澄清度、PH、含量等不合格，需要在沸水中溶解。

专利CN201810245150.7中，公开了一种葡萄糖酸钙的连续降温快速结晶方法，主要包括溶解、氧化、浓缩、过滤、脱色、运动结晶、干燥等步骤，此发明对葡萄糖酸钙的制备方法进行了详细的描述，但是对连续降温结晶系统与工艺描述不清晰。

专利201410543277.9中，公开了一种真空闪发降温连续结晶装置，该发明采用的主要设备为自蒸发器和三级真空闪发结晶器进行降温连续结晶，自蒸发器需要连接冷却系统，表面冷却器占地面积大、冷却效率低，该系统存在系统复杂、设备庞大等缺点。

专利CN201910294514.5中，公开了一种葡萄糖酸钙连续结晶的系统与工艺，包括MVR蒸发器、三级真空闪发结晶器、蒸汽喷射真空泵、混合冷凝器、换热器、浆液槽、离心机、造粒机、干燥机，虽然结晶效果好，但该系统仍然庞大，系统操作复杂。

专利CN201810547582.3中，公开了了一种葡萄糖酸钙注射液及其制备方法，所述的制备方法为将注射用水煮沸后投入葡萄糖酸钙，搅拌溶解并保持一段沸腾状态；沸腾下缓慢加入乳酸/氢氧化钙澄清液，搅拌溶解并保持一段沸腾状态；稀盐酸调节pH值；后加入药用活性炭，氢氧化钠溶液调节pH值；加注射用水，搅拌均匀，静置，回打脱炭，稀盐酸调节pH值加注射用水至全量，搅拌均匀，精滤回流，冷却至室温；灌封，灭菌。反复调节pH值，不易工业化生产操作，增加用工成本。

本目前市场上的葡萄糖酸钙原料主要为一水合物，原料药稳定性较差、沸水才易溶、含量低，工艺复杂，不便于工业化生产和储存。本发明人以现有葡萄酸酸内酯为原料，经过大量的试验，制得了一种不同于现有技术的含2个结晶水的葡萄糖酸钙二水合物，并通过试验发现葡萄糖酸钙二水合物具有热稳定性好、提高了在水中溶解速度、含量高的优点，而且工艺简单，收率高，重复性强，适合于工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于开发和制备一种新的葡萄糖酸钙化合物产品，克服目前市场上葡萄糖酸钙原料药稳定性较差、沸水才易溶、含量低等问题。为解决这些问题，本发明制备出了一种葡萄糖酸钙二水合物。

本发明还提供了一种葡萄糖酸钙二水合物及制法。

本发明还提供了一种含有葡萄糖酸钙二水合物的药物组合物。

本发明的技术方案如下：

一种葡萄糖酸钙二水合物，分子式为C₁₂H₂₂CaO₁₄·2H₂O，分子量为466.40，结构式如下所示，

本发明所述的葡萄糖酸钙二水合物，其用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示，在8.03°，9.06°，17.30°，20.78°，22.47°处显示出特征衍射峰。

一种葡萄糖酸钙二水合物的制备方法，具体包括如下步骤：

(1)葡萄糖酸内酯溶于水中，分批加入氢氧化钙，加热至回流4-6小时，趁热过滤，滤液浓缩至一半，降温搅拌析晶12-14小时，过滤，60℃减压干燥，得葡萄糖酸钙粗品；

(2)将葡萄糖酸钙粗品溶于水，控制水温为80℃～95℃，制成5～15％水溶液；

(3)加入活性炭，升温至80～95℃，脱色1～2小时，热过滤，滤液降温，搅拌，逐渐析出晶体，静置6～8小时，过滤，用冷水洗涤；

(4)将过滤得到的晶体减压干燥，得到葡萄糖酸钙二水合物。

作为本发明一优选实施方案，其步骤(1)中分三次加入葡萄糖酸内酯总量20％的氢氧化钙，加热80℃至回流5小时，于0～15℃搅拌析晶12小时。

作为本发明一优选实施方案，其步骤(2)中控制水温为90℃，制成10％水溶液。

作为本发明一优选实施方案，其步骤(3)中加入溶液总重量4％的活性炭，升温至90℃，搅拌吸附1.4小时，热虑。于0～10℃，搅拌速度为500～600r/m，逐渐析出晶体，静置7小时。

作为本发明一优选实施方案，其步骤(4)中减压干燥条件是45～60℃减压干燥30～50min。

一种药物组合物，其包含本发明所述的葡萄糖酸钙二水合物和药学上可接受的赋形剂。

本发明所述的药物组合物还含有氢氧化钙、乳酸。

本发明所述的药物组合物为葡萄糖酸钙和氢氧化钙、乳酸制成的无菌注射液。规格包含10ml：1g和10ml：0.5g。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

1、本发明提供的葡萄糖酸钙二水合物含量高，并具有较好的热稳定性，水中溶解速度加快。

2、本发明提供的葡萄糖酸钙二水合物制备方法工艺简单，收率高，重复性强，适合于工业化生产。

3、本发明提供的含有葡萄糖酸钙二水合物的药物组合物稳定性很好，从而提高了用药安全性和有效性，降低了不良反应的发生率。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1葡萄糖酸钙二水合物的X射线粉末衍射图。

具体实施方式

以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。

实施例1葡萄糖酸钙二水合物的制备

(1)将263.1g葡萄糖酸内酯加于2L三口瓶中，加入850ml水搅拌，分三次加入氢氧化钙40.36g，加热80℃，回流后继续搅拌6小时，趁热过滤，滤液浓缩至约余下400ml时停止，将残余物4℃搅拌析晶12小时，过滤得到固体滤饼，将滤饼60℃减压干燥，得到白色固体葡萄糖酸钙粗品约223.6g，收率：70.3％。

(2)将葡萄糖酸钙粗品223g溶于1500.3g水中，水温为95℃，制成15％水溶液；

(3)加入8.947g活性炭，升温至95℃搅拌吸附1.2小时，热滤脱炭，于6℃搅拌速度为600r/m，逐渐析出晶体，静置6小时，过滤，用冷水洗涤。

(4)将过滤得到的晶体45℃减压干燥50min，得到葡萄糖酸钙二水合物198.3g。收率：88.9％。

实施例2葡萄糖酸钙二水合物的制备

(1)将281.6g葡萄糖酸内酯加于2L三口瓶中，加入900ml水搅拌，分三次加入氢氧化钙69.78g，加热80℃，回流后继续搅拌7小时，趁热过滤，滤液浓缩至约余下450ml时停止，将残余物8℃搅拌析晶14小时，过滤得到固体滤饼，将滤饼60℃减压干燥，得到白色固体葡萄糖酸钙粗品约254.4g。收率：74.0％。

(2)将葡萄糖酸钙粗品254g溶于5047.3g水中，水温为80℃，制成5％水溶液；

(3)加入10.107g活性炭，升温至80℃搅拌吸附1.8小时，热滤脱炭，于8℃搅拌速度为500r/m，逐渐析出晶体，静置8小时，过滤，用冷水洗涤。

(4)将过滤得到的晶体60℃减压干燥30min，得到葡萄糖酸钙二水合物227.5g。收率：89.6％。

实施例3葡萄糖酸钙二水合物的制备

(1)将208.3g葡萄糖酸内酯加于2L三口瓶中，加入800ml水搅拌，分三次加入氢氧化钙41.36g，加热80℃，回流后继续搅拌8小时，趁热过滤，滤液浓缩至约余下400ml时停止，将残余物5℃搅拌析晶13小时，过滤得到固体滤饼，将滤饼60℃减压干燥，得到白色固体葡萄糖酸钙粗品约197.3g。收率：78.4％。

(2)将葡萄糖酸钙粗品197g溶于1980.23g水中，水温为90℃，制成10％水溶液；

(3)加入10.107g活性炭，升温至90℃搅拌吸附1.4小时，热滤脱炭，于5℃搅拌速度为550r/m，逐渐析出晶体，静置7小时，过滤，用冷水洗涤。

(4)将过滤得到的晶体50℃减压干燥40min，得到葡萄糖酸钙二水合物177.5g。收率：90.1％。

实施例4葡萄糖酸钙药物组合物的制备

处方：

制备过程：

(1)安瓿瓶处理：安瓿瓶经超声波清洗，注射用水精洗，高温干燥后使用。

(2)在配料罐中加入2/3总配量的注射用水，加热至80℃，加入葡萄糖酸钙搅拌溶解，加入乳酸和氢氧化钙，搅拌溶解1小时，按0.04％加入针剂用活性炭后煮沸15分钟，补加注射用水至全量，回流30分钟。

(3)粗滤除炭，取样，中间体检验合格后精滤，灌装、充氮气、封口。

(4)水浴100℃灭菌60min，检漏。

(5)灯检、包装、检验、入库。

实施例5葡萄糖酸钙药物组合物的制备

处方：

制备过程：

(1)安瓿瓶处理：安瓿瓶经超声波清洗，注射用水精洗，高温干燥后使用。

(2)在配料罐中加入2/3总配量的注射用水，加热至80℃，加入葡萄糖酸钙搅拌溶解，加入乳酸和氢氧化钙，搅拌溶解1小时，按0.04％加入针剂用活性炭后煮沸15分钟，补加注射用水至全量，回流30分钟。

(3)粗滤除炭，取样，中间体检验合格后精滤，灌装、充氮气、封口。

(4)水浴100℃灭菌60min，检漏。

(5)灯检、包装、检验、入库。

对比例1葡萄糖酸钙(1水)的制备

根据专利CN201810245150.7公开的葡萄糖酸钙的制备工艺，通过连续降温快速结晶方法，主要包括溶解、氧化、浓缩、过滤、脱色、运动结晶、干燥等制备葡萄糖酸钙化合物。

对比例2葡萄糖酸钙药物组合物的制备

根据专利CN201810547582.3公开的一种葡萄糖酸钙注射液及其制备方法，将100g葡萄糖酸钙溶解于700ml煮沸后的注射用水中，搅拌溶解并保持一段沸腾状态；沸腾下缓慢加入乳酸/氢氧化钙澄清液(乳酸5ml、氢氧化钙0.467g加入到50mL注射用水，搅拌溶解)搅拌并保持一段沸腾状态；稀盐酸调节pH值2.91；后加入0.3g药用活性炭，氢氧化钠溶液调节pH值7.51；加注射用水，搅拌均匀，静置，回打脱炭，稀盐酸调节pH值5.33加注射用水至全量，搅拌均匀，精滤回流，冷却至室温；灌封，灭菌。

试验例1含量比较

本发明人对本发明实施例1～3和对比例1制备的葡萄糖酸钙化合物进行了含量测定，结果如下：

实施例	实施例1	实施例2	实施例3	对比例1
					含量(％)	100.7	100.7	100.8	99.8

结论：由上表数据可明显看出，本发明实施例1～3制备的葡萄糖酸钙化合物含量明显高于对比例1制备的样品，说明了本发明技术方案对提高葡萄糖酸钙化合物含量具有显著效果。

试验例2热稳定性试验

本发明人将本发明实施例1～3和对比例1制备的葡萄糖酸钙化合物置于温度60℃，相对湿度75％条件下30天，分别于0、10、20、30天进行检测，考察指标为性状、澄清度与颜色、含量。结果如下：

结论：由上表数据可明显看出，本发明实施例1～3制备的葡萄糖酸钙化合物热稳定性明显好于对比例1制备的样品，说明了本发明技术方案对提高葡萄糖酸钙化合物热稳定性具有显著效果。

试验例3稳定性考察

本发明人将本发明实施例4～5和对比例2制备的葡萄糖酸钙药物组合物进行加速和长期稳定性考察试验。加速试验考察条件为温度40±2℃，相对湿度75％±5％，放置6个月，分别于0、1、2、3、6月取样；长期试验考察条件为温度25±2℃，相对湿度60％±5％，放置24个月，分别于0、3、6、9、12月取样。考察指标为性状、pH、颜色和含量。结果如下：

加速试验结果：

长期试验结果：

结论：将本发明实施例4～5和对比例2对比，说明本发明技术方案得到的葡萄糖酸钙溶解速度提高，不用沸水即可短时间溶解；由上表数据可明显看出，本发明实施例4～5制备的葡萄糖酸钙药物组合物稳定性明显好于对比例2制备的样品，说明了本发明技术方案对提高葡萄糖酸钙药物组合物稳定性具有显著效果。

试验例4葡萄糖酸钙二水合物的确认

为了充分验证本发明葡萄糖酸钙二水合物中的2水为结晶水，本发明人通过热重分析法、60℃热稳定性10天、冷冻真空干燥失重法三种方法，考察各实施例和对比例的水分结果，具体如下：

1、热重分析法

热重分析是样品在高温状态下分解前的失重，是验证结晶水或吸附水的重要方法，本发明人分别对各实施例和对比例制备的葡萄糖酸钙化合物进行了热重分析，结果汇总如下：

实施例	热重法失重(％)
		实施例1	7.71
实施例2	7.71
		实施例3	7.72
对比例1	4.02

结果，实施例1～3制备的葡萄糖酸钙二水合物失重与含有的2个水的结果(理论值7.72％)基本一致；对比例1制备的葡萄糖酸钙水合物失重与含有1个水的结果(理论值4.01％)基本一致。推断本发明实施例1～3和对比例1制备的葡萄糖酸钙化合物所含水为结晶水。

2、60℃热稳定性10天

将本发明实施例制备的葡萄糖酸钙二水合物和对比例1制备的葡萄糖酸钙化合物分别置于60℃烘箱中10天，分别于0、10天用卡尔费休法检测水分，结果如下：

实施例	0天(％)	10天(％)
			实施例1	7.70	7.68
实施例2	7.73	7.71
			实施例3	7.72	7.71
对比例1	4.04	4.02

结果，高温60℃放置10天，实施例1～3制备的葡萄糖酸钙二水合物和对比例1制备的葡萄糖酸钙二水合物化合物水分基本没有明显变化，推断本发明实施例1～3和对比例1制备的葡萄糖酸钙化合物所含水为结晶水。

3、冷冻真空干燥16小时

将本发明实施例1～3制备的葡萄糖酸钙二水合物和对比例1制备的葡萄糖酸钙化合物分别置于-35℃冷冻干燥机中抽真空16小时，分别于0、16小时用卡尔费休法检测水分，结果如下：

实施例	0小时(％)	16小时(％)
			实施例1	7.70	7.69
实施例2	7.73	7.71
			实施例3	7.72	7.70
对比例1	4.04	4.01

结果，低温-35℃冷冻真空干燥16小时，实施例1～3制备葡萄糖酸钙二水合物和对比例1制备的葡萄糖酸钙化合物水分基本没有明显变化，推断本发明实施例1～3和对比例1制备的葡萄糖酸钙化合物所含水为结晶水。