呋喃酮基氨基酸类化合物及其制备方法和用作凝血药物的应用
阅读说明：本技术 呋喃酮基氨基酸类化合物及其制备方法和用作凝血药物的应用 (Furanone amino acid compound, preparation method thereof and application of furanone amino acid compound as blood coagulation medicine ) 是由 汪朝阳 王能 林建云 杨凯 罗时荷 于 2020-12-14 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种呋喃酮基氨基酸类化合物及其制备方法和用作凝血药物的应用。本发明的呋喃酮基氨基酸类化合物的结构式为：式中,X选自-Cl、-Br中的一种,R～1选自C-3～C-(10)的烷基、C-6～C-(10)的芳基中的一种,R～2选自中的一种。本发明的呋喃酮基氨基酸类化合物的制备方法包括以下步骤：进行氨甲环酸、氨甲苯酸或氨基己酸与2(5H)-呋喃酮化合物的反应,即得呋喃酮基氨基酸类化合物。本发明的呋喃酮基氨基酸类化合物具有优异的凝血性能,凝血时间短,且其制备方法简单、反应条件温和、后处理操作简单,有望作为凝血和消炎止痛多功能药物应用于临床。(The invention discloses a furanone amino acid compound, a preparation method thereof and application of the furanone amino acid compound as a blood coagulation medicament. The structural formula of the furanone amino acid compound is as follows: in the formula, X is selected from one of-Cl and-Br, R 1 Is selected from C 3 ～C 10 Alkyl of (C) 6 ～C 10 One of the aryl groups of (1), R 2 Is selected from One kind of (1). Preparation of Furanonyl amino acids of the present inventionThe method comprises the following steps: reacting tranexamic acid, aminomethylbenzoic acid or aminocaproic acid with 2(5H) -furanone compound to obtain furanone amino acid compound. The furanone amino acid compound has excellent blood coagulation performance, short blood coagulation time, simple preparation method, mild reaction condition and simple post-treatment operation, and is expected to be used as a multifunctional medicine for blood coagulation, inflammation diminishing and pain relieving in clinic.)
技术领域
本发明涉及凝血材料技术领域，具体涉及一种呋喃酮基氨基酸类化合物及其制备方法和用作凝血药物的应用。
背景技术
出血是许多疾病的临床表现，对人类的健康会构成严重威胁。关于凝血药物的研究一直是药物研发的热点之一。小分子止血药物由于其特有的分子结构和性质，具有起效快、药动学特性可预测、安全性高等诸多优点，更是备受关注。
目前，临床上常用的小分子凝血药物包括酚磺乙胺、卡巴克络、氨甲环酸、氨甲苯酸、氨基己酸等。酚磺乙胺和卡巴克络的使用方法多样，有将其化学改性后再使用的，有选择合适药物载体负载后再使用的，还有与其它类型的止血药物联用的[Luo Y,Zhao X,Releken Y,et al.J.Arthroplasty,2020,35(1),61-68；覃安志,曾美红,郑志勇等.儿科药学杂志,2015,21(7),30-33]。现有的凝血药物虽然能够有效地作用于凝血过程中的一个或几个环节，进而达到凝血效果，但它们普遍存在分子结构简单、功能基团种类单寡的问题，导致药物的性能单一，临床应用受到了一定的限制。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种呋喃酮基氨基酸类化合物。
本发明的目的之二在于提供上述呋喃酮基氨基酸类化合物的制备方法。
本发明的目的之三在于提供上述呋喃酮基氨基酸类化合物在制备凝血药物中的应用。
本发明所采取的技术方案是：
一种呋喃酮基氨基酸类化合物，结构式为：
式中，X选自-Cl、-Br中的一种，R1选自C3～C10的烷基、C6～C10的芳基中的一种，R2选自中的一种。
优选的，所述R1选自异丙基、正丁基、环己基、苯基中的一种。
优选的，所述呋喃酮基氨基酸类化合物为
上述呋喃酮基氨基酸类化合物的制备方法包括以下步骤：进行氨甲环酸、氨甲苯酸或氨基己酸与2(5H)-呋喃酮化合物的反应，即得呋喃酮基氨基酸类化合物。
优选的，上述呋喃酮基氨基酸类化合物的制备方法包括以下步骤：将氨甲环酸、氨甲苯酸或氨基己酸加入反应釜，再加入碱催化剂、2(5H)-呋喃酮化合物和溶剂，排出反应釜内空气后充入氮气，进行反应，即得呋喃酮基氨基酸类化合物。
优选的，所述2(5H)-呋喃酮化合物、氨甲环酸的摩尔比为1:1～1:3。
优选的，所述2(5H)-呋喃酮化合物、氨甲苯酸的摩尔比为1:1～1:3。
优选的，所述2(5H)-呋喃酮化合物、氨基己酸的摩尔比为1:1～1:3。
优选的，所述2(5H)-呋喃酮化合物、碱催化剂的摩尔比为1:1～1:4。
优选的，所述碱催化剂为三乙烯二胺、叔丁醇钠、叔丁醇钾、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、氢氧化钠、氢氧化钾、氟化钾、碳酸钾中的至少一种。
优选的，所述溶剂为水、二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃中的至少一种。
优选的，所述反应在25℃～40℃下进行，反应时间为15h～30h。
本发明所涉及的反应如下：
式中，X选自-Cl、-Br中的一种，R1选自C3～C10的烷基、C6～C10的芳基中的一种，R2选自 中的一种。
本发明的有益效果是：本发明的呋喃酮基氨基酸类化合物具有优异的凝血性能，凝血时间短，且其制备方法简单、反应条件温和、后处理操作简单，有望作为凝血和消炎止痛多功能药物应用于临床。
具体来说：
1)本发明的呋喃酮基氨基酸类化合物的凝血性能比氨甲环酸、氨甲苯酸和氨基己酸好，凝血时间更短，且由于分子结构中还保留有完整的呋喃酮基，同时还具有抗菌、消炎、止痛等效果；
2)本发明在不使用金属催化剂和有机配体的情况下，通过较为温和的反应条件切断碳-卤键，合成和后处理过程操作简便高效，有效构建C-N键，为基于Csp2-X型化合物的C-N键构建提供了新思路；
3)本发明的呋喃酮基氨基酸类化合物的末端均保留了活泼羧基，可以进一步进行衍生化反应，构建更为复杂多样的功能分子。
附图说明
图1为凝血性能测试结果图。
图2为5-冰片氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨甲环酸的体外猪肝模型凝血实验测试结果图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的解释和说明。
实施例1～10中涉及的主要化合物的结构式和产率如下：
实施例1：
5-孟氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨基己酸(化合物D)的合成：
将0.3961g(2.00mmol)的氨基己酸和0.1257g(2.24mmol)的氢氧化钾加入50mL的二颈烧瓶中，再加入5mL的无水乙醇，进行搅拌溶解，抽真空排出二颈烧瓶内的空气，充入氮气保护，开启搅拌，再将0.3961g(1mmol)的5-孟氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮用5mL的二氯甲烷溶解后通过恒压滴液漏斗滴加到二颈烧瓶中，每20s加1滴，30min加完，室温搅拌24h，反应结束后用质量分数15％的盐酸调节反应液的pH至3，用乙酸乙酯萃取3次(每次用20mL的乙酸乙酯)，分液，用无水硫酸钠干燥，粗产品经柱层析分离，得到0.3442g的5-孟氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨基己酸(淡黄色固体，熔点144.3℃～145.9℃，产率77.1％)。
5-孟氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨基己酸的核磁共振氢谱数据如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3-TMS),δ,ppm:0.81(3H,d,J＝6.0Hz,CH3-12),0.84-0.87(1H,m,CH-13),0.93(3H,d,J＝6.0Hz,CH3-14),0.95(3H,d,J＝6.0Hz,CH3-15),0.99-1.14(2H,m,CH2-9),1.21-1.28(2H,m,CH2-18),1.40-1.46(2H,m,CH-8,CH-11),1.63-1.72(6H,m,CH2-10,CH2-17,CH2-19),2.10-2.26(2H,m,CH2-7),2.39(2H,t,J＝6.0Hz,CH2-20),3.37-3.56(2H,m,NCH2-16),3.57-3.75(1H,m,OCH-6),4.77(1H,s,NH),5.74(1H,s,CH-5)。
结果表明，本实施例制备得到的化合物的结构式为：
实施例2：
5-孟氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨甲环酸(化合物E)的合成：
将0.1570g(1.00mmol)的氨甲环酸和0.1042g(1.12mmol)的氢氧化钾加入50mL的二颈烧瓶中，再加入7mL的无水乙醇，进行搅拌溶解，抽真空排出二颈烧瓶内的空气，充入氮气保护，开启搅拌，再将0.1980g(0.50mmol)的5-孟氧基-3,4-二溴-2(5H)呋喃酮用5mL的二氯甲烷溶解后通过恒压滴液漏斗滴加到二颈烧瓶中，每60s加1滴，20min加完，室温搅拌28h，反应结束后用质量分数15％的盐酸调节反应液的pH至5，用乙酸乙酯萃取3次(每次用20mL的乙酸乙酯)，分液，用无水硫酸钠干燥，粗产品经柱层析分离，得到0.1948g的5-孟氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨甲环酸(白色固体，熔点115.3～116.5℃，产率82.5％)。
5-孟氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨甲环酸的核磁共振氢谱数据如下：
1H NMR(150MHz,CDCl3-TMS),δ,ppm:0.79(3H,d,J＝6.0Hz,CH3-12),0.80-0.84(1H,m,CH-13),0.88(3H,d,J＝6.0Hz,CH3-14),0.96(3H,d,J＝6.0Hz,CH3-15),1.00-1.03(2H,m,CH2-9),1.31-1.40(1H,m,CH-17),1.42-1.45(2H,m,CH-8,11),1.47-1.66(4H,m,CH2-18,22),1.67-1.73(2H,m,CH2-10),1.87-1.91(2H,m,CH2-7),2.10-2.25(4H,m,CH2-19,21),2.29-2.33(1H,m,CH-20),3.23-3.37(2H,m,NCH2-16),3.66-3.74(1H,m,OCH-6),5.12(1H,t,J＝6.0Hz,NH),5.87(1H,s,CH-5)。
5-孟氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨甲环酸的核磁共振碳谱数据如下：
13C NMR(150MHz,CDCl3-TMS),δ,ppm:15.8(C-12),20.9(C-14),22.3(C-15),23.1(C-10),25.3(C-13),28.1(C-19,21),29.3(C-18,22),31.4(C-8),34.2(C-9),38.2(C-17),39.8(C-7),42.4(C-20),42.9(C-16),48.0(C-11),78.2(C-6),81.9(C-3),94.5(C-5),167.8(C-4),171.3(C-2),181.5(C-23)。
5-孟氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨甲环酸的高分辨质谱数据如下：
ESI-HRMS,m/z:Calcd for C22H35Br2NO5[M+H]+:472.1693,Found:472.1739。
结果表明，本实施例制备得到的化合物的结构式为：
实施例3：
5-孟氧基-3-氯-2(5H)呋喃酮基氨甲环酸(化合物F)的合成：
将0.1059g(0.674mmol)的氨甲环酸和0.0424g(0.7549mmol)的氢氧化钾加入50mL的二颈烧瓶中，再加入5mL的无水乙醇，进行搅拌溶解，抽真空排出二颈烧瓶内的空气，充入氮气保护，开启搅拌，再将0.1034g(0.337mmol)的5-孟氧基-3,4-二氯-2(5H)呋喃酮用5mL的二氯甲烷溶解后通过恒压滴液漏斗滴加到二颈烧瓶中，每60s加1滴，20min加完，室温搅拌28h，反应结束后用质量分数15％的盐酸调节反应液的pH至5，用乙酸乙酯萃取3次(每次用20mL的乙酸乙酯)，分液，用无水硫酸钠干燥，粗产品经柱层析分离，得到0.1175g的5-孟氧基-3-氯-2(5H)呋喃酮基氨甲环酸(白色固体，熔点108.4～109.7℃，产率81.6％)。
5-孟氧基-3-氯-2(5H)呋喃酮基氨甲环酸的核磁共振氢谱数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6),δ,ppm:0.77(3H,d,J＝6.0Hz,CH3-12),0.79-0.84(1H,m,CH-13),0.87(3H,d,J＝6.0Hz,CH3-14),0.91(3H,d,J＝6.0Hz,CH3-15),0.94-1.00(2H,m,CH2-9),1.18-1.24(1H,m,CH-17),1.27-1.38(2H,m,CH-8,11),1.39-1.65(4H,m,CH2-18,22),1.68-1.77(2H,m,CH2-10),1.89-1.93(2H,m,CH2-7),1.96-2.33(4H,m,CH2-19,21),2.97-3.11(1H,m,CH-20),3.35-3.39(2H,m,NCH2-16),3.60-3.70(1H,m,OCH-6),6.15(1H,s,CH-5),7.58(1H,b,NH),12.03(1H,b,COOH)。
5-孟氧基-3-氯-2(5H)呋喃酮基氨甲环酸的核磁共振碳谱数据如下：
13C NMR(150MHz,DMSO-d6),δ,ppm:16.4(C-12),21.5(C-14),22.6(C-15),22.8(C-10),25.6(C-13),28.7(C-19,21),29.3(C-18,C-22),31.4(C-8),34.1(C-9),37.7(C-17),40.5(C-7),42.5(C-20),43.0(C-16),48.2(C-11),79.6(C-6),84.3(C-3),96.9(C-5),160.1(C-4),167.2(C-2),177.1(C-23)。
5-孟氧基-3-氯-2(5H)呋喃酮基氨甲环酸的高分辨质谱数据如下：
ESI-HRMS,m/z:Calcd for C22H35ClNO5[M+H]+:428.2198,Found:428.2267。
结果表明，本实施例制备得到的化合物的结构式为：
实施例4：
5-冰片氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨甲环酸(化合物G)的合成：
将0.1572g(1.00mmol)的氨甲环酸和0.0628g(1.12mmol)的氢氧化钾加入50mL的二颈烧瓶中，再加入5mL的无水乙醇，进行搅拌溶解，抽真空排出二颈烧瓶内的空气，充入氮气保护，开启搅拌，再将0.1971g(0.5mmol)的5-冰片氧基-3,4-二溴-2(5H)呋喃酮用5mL的二氯甲烷溶解后通过恒压滴液漏斗滴加到二颈烧瓶中，每60s加1滴，20min加完，室温搅拌28h，反应结束后用质量分数15％的盐酸调节反应液的pH至5，用乙酸乙酯萃取3次(每次用20mL的乙酸乙酯)，分液，用无水硫酸钠干燥，粗产品经柱层析分离，得到0.2084g的5-冰片氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨甲环酸(白色固体，熔点157.3℃～158.2℃，产率88.6％)。
5-冰片氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨甲环酸的核磁共振氢谱数据如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3-TMS),δ,ppm:0.87(3H,s,CH3-14),0.89(3H,s,CH3-15),0.92(3H,s,CH3-12),1.05-1.20(2H,m,CH2-9),1.23-1.28(2H,m,CH2-8),1.30-1.33(1H,m,CH-17),1.47-1.53(2H,m,CH2-11),1.54-1.74(4H,m,CH2-18,22),1.78-1.98(4H,CH2-19,21),2.12-2.14(1H,m,CH-10),2.29-2.32(1H,m,CH-20),3.22-3.42(2H,m,NCH2),3.96-4.18(1H,m,OCH-6),4.88(1H,t,J＝6.0Hz,NH),5.74(1H,s,CH-5)。
5-冰片氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨甲环酸的核磁共振碳谱数据如下：
13C NMR(150MHz,CDCl3-TMS),δ,ppm:14.2(C-12),18.8(C-14),19.6(C-15),26.7(C-9),28.0(C-19),28.1(C-21),28.4(C-8),29.3(C-18),29.4(C-22),37.1(C-11),38.1(C-17),42.8(C-20),44.9(C-10),47.7(C-13),47.9(C-16),49.5(C-7),84.2(C-6),87.7(C-3),99.2(C-5),151.6(C-4),167.6(C-2),181.3(C-23)。
5-冰片氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨甲环酸的高分辨质谱数据如下：
ESI-HRMS,m/z:Calcd for C22H33BrNO5[M+H]+:470.1537,Found:470.1566。
结果表明，本实施例制备得到的化合物的结构式为：
实施例5：
5-孟氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨甲苯酸(化合物H)的合成：
将1.009g(6.68mmol)的氨甲苯酸和0.419g(7.48mmol)的氢氧化钾加入50mL的二颈烧瓶中，再加入15mL的无水乙醇，进行搅拌溶解，抽真空排出二颈烧瓶内的空气，充入氮气保护，开启搅拌，再将1.323g(3.34mmol)的5-孟氧基-3,4-二溴-2(5H)呋喃酮用15mL的二氯甲烷溶解后通过恒压滴液漏斗滴加到二颈烧瓶中，每120s加1滴，45min加完，室温搅拌20h，反应结束后用质量分数15％的盐酸调节反应液的pH至2.5，用乙酸乙酯萃取3次(每次用20mL的乙酸乙酯)，分液，用无水硫酸钠干燥，粗产品经柱层析分离，得到1.1043g的5-孟氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨甲苯酸(白色固体，熔点109.5℃～110.7℃，产率70.9％)。
5-孟氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨甲苯酸的核磁共振氢谱数据如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3-TMS),δ,ppm:0.71(3H,d,J＝6.0,CH3-12),0.83-0.93(7H,m,CH-13,CH3-14,CH3-15),0.96-1.19(2H,m,CH2-9),1.26-1.44(2H,m,CH-8,CH-11),1.62-1.71(2H,m,CH2-10),2.00-2.25(2H,m,CH2-7),3.56-3.71(1H,m,OCH-6),4.67-4.89(2H,m,NCH2-16),5.45(1H,b,NH),5.80(1H,s,CH-5),7.38-7.44(2H,m,ArH-18,22),8.10-8.16(2H,m,ArH-19,21)。
5-孟氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨甲苯酸的核磁共振碳谱数据如下：
13C NMR(150MHz,CDCl3-TMS),δ,ppm:15.8(C-12),21.0(C-14),22.1(C-15),22.8(C-10),25.3(C-13),31.6(C-8),33.9(C-9),42.4(C-7),47.9(C-11),48.1(C-16),78.4(C-6),82.2(C-3),98.7(C-5),127.0(C-18,22),129.1(C-20),130.9(C-19,21),143.3(C-17),159.4(C-4),167.7(C-2),171.4(C-23)。
5-孟氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨甲苯酸的高分辨质谱数据如下：
ESI-HRMS,m/z:Calcd for C22H29BrNO5[M+H]+:466.1224,Found:466.1260。
结果表明，本实施例制备得到的化合物的结构式为：
实施例6：
5-苯氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨甲苯酸(化合物I)的合成：
将0.3023g(2mmol)的氨甲环酸和0.1257g(2.24mmol)的氢氧化钾加入50mL的二颈烧瓶中，再加入5mL的无水乙醇，进行搅拌溶解，抽真空排出二颈烧瓶内的空气，充入氮气保护，开启搅拌，再将0.3340g(1mmol)的5-苯氧基-3,4-二溴-2(5H)呋喃酮用5mL的二氯甲烷溶解后通过恒压滴液漏斗滴加到二颈烧瓶中，每60s加1滴，20min加完，室温搅拌28h，反应结束后用质量分数15％的盐酸调节反应液的pH至5，用乙酸乙酯萃取3次(每次用20mL的乙酸乙酯)，分液，用无水硫酸钠干燥，粗产品经柱层析分离，得到0.4043g的5-苯氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨甲苯酸(白色固体，熔点164.5～165.7℃，产率29.7％)。
5-苯氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨甲环酸的核磁共振氢谱数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6),δ,ppm:4.41-5.00(2H,m,NCH2-12),6.47-6.77(1H,m,ArH-9),6.90(1H,s,CH-5),7.06-7.36(4H,m,ArH-7,8,10,11),7.45(2H,d,J＝6.0Hz,ArH-14,18),7.97(2H,d,J＝6.0Hz,ArH-15,17),8.31-8.74(1H,m,NH),12.96(1H,b,COOH)。
5-苯氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨甲苯酸的核磁共振碳谱数据如下：
13C NMR(150MHz,DMSO-d6),δ,ppm:47.5(C-12),79.6(C-3),95.1(C-5),116.7(C-7),117.2(C-11),123.9(C-9),127.5(14,18),130.0(C-8,10),130.2(C-15,17),130.4(C-16),143.9(C-13),158.5(C-6),161.6(C-4),167.6(C-2),176.1(C-19)。
5-苯氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨甲苯酸的高分辨质谱数据如下：
ESI-HRMS,m/z:Calcd for C18H15BrNO5[M+H]+:404.0128,Found:404.0177。
结果表明，本实施例制备得到的化合物的结构式为：
实施例7：
5-丁氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨甲苯酸(化合物J)的合成：
将0.3023g(2mmol)的氨甲环酸和0.1257g(2.24mmol)的氢氧化钾加入50mL的二颈烧瓶中，再加入5mL的无水乙醇，进行搅拌溶解，抽真空排出二颈烧瓶内的空气，充入氮气保护，开启搅拌，再将0.3139g(1mmol)的5-丁氧基-3,4-二溴-2(5H)呋喃酮用5mL的二氯甲烷溶解后通过恒压滴液漏斗滴加到二颈烧瓶中，每60s加1滴，20min加完，室温搅拌28h，反应结束后用质量分数15％的盐酸调节反应液的pH至5，用乙酸乙酯萃取3次(每次用20mL的乙酸乙酯)，分液，用无水硫酸钠干燥，粗产品经柱层析分离，得到0.4140g的5-丁氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨甲环酸(白色固体，熔点164.4～165.9℃，产率41.4％)。
5-丁氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨甲环酸的核磁共振氢谱数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6),δ,ppm:0.64-0.96(3H,m,CH3-9),1.13-1.56(4H,m,CH2-7,8),3.52-3.71(2H,m,OCH2-6),4.38-4.90(2H,m,NCH2-10),6.13(1H,s,CH-5),7.43(2H,d,J＝6.0Hz,ArH-12,16),7.95(2H,d,J＝6.0Hz,ArH-13,15),8.29(1H,s,NH),12.92(1H,s,COOH)。
5-丁氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨甲苯酸的核磁共振碳谱数据如下：
13C NMR(150MHz,DMSO-d6),δ,ppm:14.0(C-9),19.0(C-8),31.3(C-7),47.2(C-10),68.3(C-6),72.9(C-3),97.5(C-5),127.4(12,16),129.9(C-13,15),130.1(C-14),144.4(C-11),161.8(C-4),167.6(C-2),170.8(C-17)。
5-丁氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨甲苯酸的高分辨质谱数据如下：
ESI-HRMS,m/z:Calcd for C16H19BrNO5[M+H]+:384.0441,Found:384.0472。
结果表明，本实施例制备得到的化合物的结构式为：
实施例8：
5-苯氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨甲环酸(化合物K)的合成：
将0.1572g(1mmol)的氨甲环酸和0.0628g(1.12mmol)的氢氧化钾加入50mL的二颈烧瓶中，再加入5mL的无水乙醇，进行搅拌溶解，抽真空排出二颈烧瓶内的空气，充入氮气保护，开启搅拌，再将0.1669g(1mmol)的5-苯氧基-3,4-二溴-2(5H)呋喃酮用5mL的二氯甲烷溶解后通过恒压滴液漏斗滴加到二颈烧瓶中，每60s加1滴，20min加完，室温搅拌28h，反应结束后用质量分数15％的盐酸调节反应液的pH至5，用乙酸乙酯萃取3次(每次用20mL的乙酸乙酯)，分液，用无水硫酸钠干燥，粗产品经柱层析分离，得到0.1487g的5-苯氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨甲环酸(白色固体，熔点140.7～141.8℃，产率37.0％)。
5-苯氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨甲环酸的核磁共振氢谱数据如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3-TMS),δ,ppm:1.23-1.32(1H,m,CH-13),1.43-1.68(4H,m,CH2-14,18),1.89-2.12(4H,m,CH2-15,17),2.21-2.33(1H,m,CH-16),3.22-3.46(2H,m,NCH2-12),5.05(1H,b,NH),6.20(1H,s,CH-5),7.09-7.16(3H,m,ArH-7,9,11),7.35-7.38(2H,m,ArH-8,10)。
5-苯氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨甲环酸的核磁共振碳谱数据如下：
13C NMR(150MHz,CDCl3-TMS),δ,ppm:28.1(C-15,17),29.3(C-14),29.4(C-18),38.2(C-13),42.6(C-16),45.9(C-12),83.1(C-3),95.8(C-5),116.7(C-7,11),124.1(C-9),130.0(C-8,10),155.7(C-6),160.1(C-4),163.8(C-2),180.0(C-19)。
5-苯氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨甲环酸的高分辨质谱数据如下：
ESI-HRMS,m/z:Calcd for C22H35ClNO5[M+H]+:428.2198,Found:428.2247。
结果表明，本实施例制备得到的化合物的结构式为：
实施例9：
5-环己氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨甲环酸(化合物L)的合成：
将0.1572g(1.00mmol)的氨甲环酸和0.0628g(1.12mmol)的氢氧化钾加入50mL的二颈烧瓶中，再加入7mL的无水乙醇，进行搅拌溶解，抽真空排出二颈烧瓶内的空气，充入氮气保护，开启搅拌，再将0.1700g(1mmol)的5-环己氧基-3,4-二溴-2(5H)呋喃酮用5mL的二氯甲烷溶解后通过恒压滴液漏斗滴加到二颈烧瓶中，每60s加1滴，20min加完，室温搅拌28h，反应结束后用质量分数15％的盐酸调节反应液的pH至5，用乙酸乙酯萃取3次(每次用20mL的乙酸乙酯)，分液，用无水硫酸钠干燥，粗产品经柱层析分离，得到0.1728g的5-环己氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨甲环酸(白色固体，熔点140.7℃～141.8℃，产率84.4％)。
5-环己氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨甲环酸的核磁共振氢谱数据如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3-TMS),δ,ppm:1.00-1.06(1H,m,CH-13),1.19-1.44(6H,m,CH2-8,9,10),1.45-1.63(4H,m,CH2-14,18),1.73-1.92(4H,m,CH2-15,17),1.96-2.15(4H,m,CH2-7,11),2.23-2.33(1H,m,CH-16),3.10-3.51(2H,m,NCH2-12),3.79-3.82(1H,m,OCH-6),5.00(1H,b,NH),5.83(1H,s,CH-5)。
5-环己氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨甲环酸的核磁共振碳谱数据如下：
13C NMR(150MHz,CDCl3-TMS),δ,ppm:23.9(C-8),24.0(C-10),25.3(C-9),28.0(C-15,17),29.3(C-14),29.4(C-18),32.0(C-7),33.3(C-11),38.1(C-13),42.8(C-16),49.6(C-12),78.7(C-6),84.5(C-3),96.5(C-5),160.2(C-4),167.7(C-2),181.3(C-19)。
5-环己氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨甲环酸的高分辨质谱数据如下：
ESI-HRMS,m/z:Calcd for C18H28BrNO5[M+H]+:416.1067,Found:416.1093。
结果表明，本实施例制备得到的化合物的结构式为：
实施例10：
5-异丙氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨甲环酸(化合物M)的合成：
将0.1572g(1mmol)的氨甲环酸和0.0628g(1.12mmol)的氢氧化钾加入50mL的二颈烧瓶中，再加入5mL的无水乙醇，进行搅拌溶解，抽真空排出二颈烧瓶内的空气，充入氮气保护，开启搅拌，再将0.1499g(0.5mmol)的5-异丙氧基-3,4-二溴-2(5H)呋喃酮用5mL的二氯甲烷溶解后通过恒压滴液漏斗滴加到二颈烧瓶中，每60s加1滴，20min加完，室温搅拌28h，反应结束后用质量分数15％的盐酸调节反应液的pH至5，用乙酸乙酯萃取3次(每次用20mL的乙酸乙酯)，分液，用无水硫酸钠干燥，粗产品经柱层析分离，得到0.1866g的5-异丙氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨甲环酸(淡黄色固体，熔点93.8～94.5℃，产率91.4％)。
5-异丙氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨甲环酸的核磁共振氢谱数据如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3-TMS),δ,ppm:1.24-1.30(7H,m,CH-10,CH3-7,8),1.43-1.63(4H,m,CH2-11,15),1.86-2.13(4H,m,CH2-12,14),2.28-2.33(1H,m,CH-13),3.20-3.38(2H,m,NCH2-9),4.10-4.15(1H,m,OCH-6),4.96(1H,t,J＝6.0Hz,NH),5.79(1H,s,CH-5)。
5-异丙氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨甲环酸的核磁共振碳谱数据如下：
13C NMR(150MHz,CDCl3-TMS),δ,ppm:22.0(C-7),23.3(C-8),28.1(C-12,14),29.3(C-11),29.4(C-15),38.2(C-10),42.7(C-13),49.6(C-9),73.2(C-6),85.4(C-3),96.5(C-5),164.8(C-4),167.5(C-2),180.6(C-16)。
5-异丙氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨甲环酸的高分辨质谱数据如下：
ESI-HRMS,m/z:Calcd for C15H23BrNO5[M+H]+:376.0754,Found:376.0742。
结果表明，本实施例制备得到的化合物的结构式为：
性能测试：
1)呋喃酮基氨基酸类化合物的凝血性能实验：
参照[Lin J Y,Luo S H,Chen S H,et al.Polym.J.,2020,52(6),615-627；Lokhande G,Carrow J K,Thakur T et al.Acta Biomater.,2018,70,35-47]中的实验方法，通过目标化合物对鸡血凝血时间(单位：分钟)的测定，分别考察实施例1～10制备的化合物D～M的凝血性能，并与氨基己酸(化合物A)、氨甲苯酸(化合物B)和氨甲环酸(化合物C)的凝血性能进行对比，凝血性能测试结果图如图1所示。
由图1可知：
a)通过对氯化钙溶液中钙离子浓度的调节和柠檬酸钠抗凝血液用量的选择，阴性空白对照组(Blank)在第2min开始微有凝血现象，第3min时略有增大，第4min、5min时凝血量依次增加，到第6min时血液基本全部凝固；
b)阳性对照组A、B、C均在第1min内就出现了少部分凝血，其凝血量随时间增加而依次增加。A在第5min时全部凝固，B在第4min时全部凝结，C在第3min时全部凝固。可见，阳性对照组A、B、C均有凝血能力，且凝血能力各有不同，氨甲环酸凝血能力稍强，氨甲苯酸和氨基己酸次之；
c)目标化合物组D～M在第1min内也出现了凝血现象，相比阴性空白对照组(Blank)，D～M组内均存在加速凝血现象，而且结构修饰后的目标产物组D～M凝血性能均优于相应的原料组A～C；具体地，呋喃酮基氨基己酸产物D凝血性能优于氨基己酸A(起始的凝血时间由4min缩短到1min)；呋喃酮基氨甲环酸产物组E～G、K～M组的凝血性能优于氨甲环酸C(起始的凝血时间都比C的2min要缩短)；呋喃酮基氨甲苯酸组H～J凝血性能优于氨甲苯酸B(起始的凝血时间都比B的3min要缩短)；
d)同一系列中，对比目标化合物E和F，可以发现，2(5H)呋喃酮基3号位置不同卤素的影响，溴元素时的呋喃酮基氨甲环酸化合物E凝血效果(在第1min时即有明显的凝血)，要优于氯元素时的呋喃酮基氨甲环酸化合物F(在第2min时才有明显的凝血，但比对比样品C要凝血量多)；
e)同一系列中，考察2(5H)呋喃酮基5号位置的基团空间位阻的影响，对比同一时间段的凝血量，可以发现，结构修饰后的化合物组D～M凝血性能稍有不同，速度不一。对于氨甲苯酸改性后的目标化合物组H、I、J，呋喃酮5号位基团为丁氧基(J)时凝血能力稍弱于5号位为较大空间位阻的苯氧基(I)、孟氧基(H)时的氨甲苯酸化合物；对于氨甲环酸改性后的目标化合物组E、G、K、L、M，呋喃酮5号位基团为较大空间位阻的孟氧基(E)、冰片氧基(G)、苯氧基(K)、环己氧基(L)时凝血效果较好；
f)总体而言，对于改性后的目标化合物，氨甲环酸类的目标化合物凝血性能相对更好，氨甲苯酸与氨基己酸类的目标化合物凝血性能相对次之。同时，结合上述5-位取代基和3-位卤素的影响可知，5-冰片氧基-3-溴-2(5H)呋喃基氨甲环酸G的凝血效果最佳(在第1min时即有明显的凝血，而且比E、H、I等的凝血量要多)。
2)5-冰片氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨甲环酸的体外猪肝模型凝血实验：
参照[Lin J Y,Luo S H,Chen S H,et al.Polym.J.,2020,52(6),615-627；Lokhande G,Carrow J K,Thakur T et al.Acta Biomater.,2018,70,35-47]中的实验方法，选取5-冰片氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨甲环酸(化合物G)进行体外猪肝模型凝血实验，测试结果图如图2所示。
实验现象：
a)新鲜制备的猪肝切口，切面如图2中I所示；
b)向猪肝切面左侧喷敷目标化合物G第2min时，样品与切面伤口作用，边沿较薄的部分样品已与血液作用，其他较厚的样品位置虽然也有与血液作用，但主要仍以固体粉末形式存在，如图2中II所示(左边是施药的，右边是未施药的对比)；
c)喷敷目标化合物G第4min时，样品与切面伤口进一步作用，此时有较多样品与血液作用并呈透明膜状，如图2中III所示(左边是施药的，右边是未施药的对比)；
d)喷敷目标化合物G第6min时，样品与切面伤口作用较完全，绝大部分样品均已与血液作用并呈透明膜状，类似结痂物，如图2中IV所示(左边是施药的，右边是未施药的对比)；而且6min以后，切面伤口喷敷处都伴有一层褶皱状的膜现象，类似于如图2中IV所示的现象(左边是施药的，右边是未施药的对比)；
e)在目标化合物G与切面伤口作用6min后的猪肝上部，用砝码施加压力3N，可以观察到喷敷样品G的伤口处基本停止出血(图2中V左边所示)，而未喷敷样品的右侧对比处在施加的3N压力作用下依旧有出血现象(图2中V右边圆圈内所示)；
f)继续保持猪肝上部的砝码持续施加3N的压力，在第10min时，喷敷样品处的血管切面孔内无流血现象(图2中VI左边所示)，而未喷敷样品的猪肝右侧血管切面孔内则有明显的血液渗出(图2中VI右边圆圈内所示)。
由图2可知：5-冰片氧基-3-溴-2(5H)呋喃酮基氨甲环酸能够有效参与凝血，加快凝血速度，并且在短时间内能够形成类似结痂的褶皱膜，这些都有利于促进凝血过程的有序进行，减少血液的流失。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
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