静脉曲张修复组合物的制备方法、装置、系统和试剂盒
阅读说明：本技术 静脉曲张修复组合物的制备方法、装置、系统和试剂盒 (Method, device, system and kit for preparing varicosity repair composition ) 是由 恩里克·罗克·雷波洛 吉恩巴蒂斯特·盖利 吉乌·卢萨·梅伦德斯 费德里科·格瑞高梅厄 阿卡蒂 于 2019-08-20 设计创作，主要内容包括：本发明提供了用于生产泡沫硬化剂组合物的容器的示例。容器包括容器主体,该容器主体包括在容器主体的顶部和底部之间延伸的一个或多个侧壁以及底表面,在容器主体的内部限定的发泡空间。发泡空间包含无菌气体和混合元件,该混合元件被配置成与可旋转致动器可操作地联接,而致动器不进入发泡空间。该容器包括用于与注射器配合的凹形联接构件,以及用于将发泡空间内侧的压力与发泡空间外侧的压力均衡的压力均衡器。还提供了包括此类容器的系统和试剂盒。还公开了用于制备硬化剂泡沫的方法,该方法可包括在泡沫提取之前的压力释放和/或在泡沫提取的同时致动器的持续旋转。(The present invention provides an example of a container for producing a foam hardener composition. The container includes a container body including one or more sidewalls extending between a top and a bottom of the container body and a bottom surface, a foaming space defined inside the container body. The foaming space contains a sterile gas and a mixing element configured to be operably coupled with the rotatable actuator without the actuator entering the foaming space. The container comprises a female coupling member for cooperation with the syringe, and a pressure equalizer for equalizing the pressure inside the foaming space with the pressure outside the foaming space. Systems and kits comprising such containers are also provided. Also disclosed are methods for preparing a sclerosant foam, which may include pressure release prior to foam extraction and/or continued rotation of the actuator while the foam is extracted.)
技术领域
本申请涉及血管医学的技术领域，并且更具体地涉及用于静脉曲张和其他血管问题(诸如例如蜘蛛静脉和/或痔疮)的治疗领域。
具体地，本申请涉及用于获得泡沫的装置、系统、试剂盒和方法，该泡沫可用于治疗受影响的静脉，尤其涉及通过本申请全文中描述的任何过程获得的泡沫本身的组合物，以及用于治疗静脉曲张和其他血管问题(诸如例如蜘蛛静脉和/或痔疮)的系统、装置和试剂盒的用途。
背景技术
当静脉瓣膜(其防止血液回流)无法正常工作时，会发生静脉曲张。结果，静脉壁变弱，并且它们可能变形和膨胀。由于瓣膜无法正常工作的事实，血液可能会再循环并可能造成短路。随后，静脉可能会逐渐扩张。结果，静脉曲张可以变得更加可见，并且可以充满弯曲并且变得更大。该病理学的演变可能导致超出单纯的美容后果的后果，诸如由于静脉高血压的影响导致皮肤变色、疼痛和四肢肿胀。
根据西班牙的西班牙血管学和血管外科学会(SEACV)的数据，在工业化国家中，静脉曲张影响了成年人口的30％至33％。
最常受影响的静脉是位于腿部的静脉，但是静脉曲张也可能发生在内部：例如食道中、位于骨盆附近的器官周围(盆腔和卵巢静脉曲张)或在消化管最远侧部分处或附近、肛门附近(痔疮)的静脉曲张。
如今，为了减轻或消除这些问题，有许多不同的治疗方法和/或策略。其中，我们可以找到手术方法。这些手术方法与使用经典手术的受影响静脉的手术提取有关。该技术已经使用了100多年，并且是基于制作不同的皮肤切口，随后对受影响的静脉段进行夹持、结扎和剥离。为了获得双肢的麻醉，以及用局部或神经阻滞麻醉来麻醉较有限的区域，在脊柱麻醉(脊髓空间浸润)下进行该技术。
在1990年代后期，由于对静脉曲张采用了微创技术(诸如静脉内技术)进行了治疗，因此在治疗该疾病方面取得了重要进展。在这些新方法中，重要的是突出通过导管(内窥镜或射频系统)施加热量的静脉内手术。
由于这些方法通常在超声引导下执行的事实，因此这些系统能够减少伤害。对静脉的影响是通过从静脉内侧释放热量或电产生的，因此可能对静脉产生内部伤害。这样，实现了静脉血栓形成。
另一种技术是通过注射硬化泡沫的硬化疗法。该技术(与“Endolaser”或射频疗法相比)具有更低的侵入性，更少的痛苦，并且无需麻醉(R Van den Bos等人，Endovenoustherapies varicosites of lower extremity.A meta-analysis.J Vasc Surg 2009Jan；49(1):230-9)。
总之，在1990年代末和2000年代初，发现了最小化静脉曲张治疗的侵入性的趋势。在所有新出现的技术中，硬化疗法似乎具有较低的侵入性，并且可以应用于几乎任何类型的静脉曲张。
因此，近年来，该方法得到了进一步的发展，并且科学界越来越感兴趣，以便以安全和方便的方式获得适于制造泡沫的方法。
硬化疗法包括注入具有刺激血管内皮能力的液体(与血流接触的静脉内薄层或衬里)。
摇动时，该药物或液体药物可能变成泡沫。国际上认可用于该用途的产品是十二烷醇(也被称为聚多卡醇并以商购)和十四烷基硫酸钠。
使用此类产品作为泡沫的优点是基于由于与内皮壁的较大接触表面而增强了其效果。较大的接触表面提供了降低剂量的可能性。使用超声波通过超声波扫描仪，还可以提高药物作为泡沫的可见性(Schadeck M，Allaert FA，硬化疗法机理中的双面扫描：痉挛的重要性。Phlebology 1995；增刊：第574-576页)。
泡沫对内皮产生的作用涉及静脉细胞层的损伤，由此产生其内容物的血栓形成。后来，该静脉经历了纤维化过程(收缩和处置)，并且几个月后最终可能消失。
该过程可以更快或更慢，取决于静脉大小或曲张剂的效力。因此，有时有必要在静脉上应用几次疗程。
尽管有多种方法可以消除或去除静脉曲张，但到目前为止，这种方法的侵略性和破坏性较小，而可用于多种病理的方法是使用聚多卡醇或其他硬化剂的超声引导泡沫硬化疗法。硬化疗法是当今已知的对静脉曲张的微创治疗，因为它可以在医师办公室且以完全非卧床的方式进行。因此，本公开集中于该技术的使用。
1995年，Juan Cabrera博士介绍了他与儿子药剂师Juan Cabrera共同开发的泡沫的应用结果(Cabrera J.等人，“长期结果治疗微泡形式的硬化剂曲张性大隐静脉曲张”，《血液学》(2000)15；19-23)。由于使用了生理气体混合物，该泡沫的特征是其密度以及高溶解度。
此外，由于他使用混合器的方法，他设法实现了一种具有非常小的均匀气泡大小的泡沫。通过使用生理气体的混合物，泡沫具有更大的安全性和稳定性。由于较小的泡沫大小、均匀性和稳定性，该泡沫被称为“微泡沫”。
不久之后，硬化泡沫的最大普及来自Lorenzo Tessari(Tessari L.，Cavezzi A.，Frullini A.，使用新的硬化泡沫治疗静脉曲张的初步经验。DermatolSurg 2001Jan；27(1)：第58-60页)，他发表了使用一种容易通过称为“Tessari方法”的过程制造的泡沫的他的实验。该方法包括使用经由三通水龙头连接的两个注射器搅拌硬化液。借助于每个注射器连接到气体/液体混合物的连续交替运动，实现了位于注射器内部的泡沫混合物。然而，尽管这种制造技术是最广泛使用的，但它并不是最有效的，因为它获得了相对不稳定和不均匀的泡沫。
近年来，关于使用这些产品引起的安全性、副作用和潜在的并发症，已经发表了许多文章和论文。因此，似乎证明使用的最优泡沫是其气体为不同浓度的O2/CO2混合物的泡沫。通过该布置，与大气泡沫相比，在血液中的溶解度和扩散非常高。另外，泡沫的稳定性与泡沫的大小有关。另外，已经发现，当气泡直径更均匀时，泡沫更稳定。
如已经提到的，尽管存在许多硬化泡沫的制造系统，但是最常见的泡沫(以及世界上通常使用的一种泡沫)是通过Tessari方法获得的泡沫。然而，该方法存在许多标准化和均质化的问题。该系统包括将气流与选定的液体(聚多卡醇或十四烷基硫酸钠)(商业上称为)混合。该泡沫可以具有中等大小的气泡，但是大小不规则，并且在形成泡沫几秒钟后变得不稳定。另外，使用大气气体作为硬化泡沫的赋形剂限制了每个疗程可施用的泡沫。
US2017144115公开了一种用于生产泡沫硬化剂组合物的容器、包括此类容器的试剂盒和系统，以及使用此类容器制备泡沫硬化剂组合物的方法。在一方面，容器包括容器主体和设置在容器主体中的混合元件，使得在容器主体的内部在侧壁和混合元件之间限定发泡空间。混合元件可被配置成与旋转的致动器可操作地联接，而致动器不到达发泡空间。特别地，混合元件可以具有磁芯，使得当将混合元件放置在磁搅拌器上时可以使其运动。
WO2017085209涉及一种用于生产泡沫硬化剂组合物的容器，涉及包括此类容器的试剂盒和系统，涉及使用这种容器制备泡沫硬化剂组合物的方法，以及涉及通过此类方法可获得的泡沫硬化剂组合物。在一方面，容器包括密封无菌容器主体，该密封无菌容器主体具有在容器主体的顶部和底部之间延伸并限定发泡空间的一个或多个侧壁。容器进一步包括设置在容器主体中的混合元件。该容器包含先前引入的气体和液体硬化剂组合物。混合元件被配置成与可旋转致动器可操作地联接，而致动器不到达发泡空间。医疗专业人员可以为每种治疗选择合适的数量和浓度。
这些文献公开了有助于采用相对简单的工具并且以高度无菌的方式快速生产高质量的硬化剂泡沫的方法和装置。
然而，仍然需要进一步改善硬质泡沫生产的系统和方法。
发明内容
在第一方面，本公开提供了一种用于生产泡沫硬化剂组合物的容器，该容器包括用于发泡的密封无菌容器主体，该容器主体包括在容器主体的顶部和底部之间延伸的一个或多个侧壁，在容器主体的内部限定的发泡空间。发泡空间包含基本上无菌的气体和混合元件，该混合元件被配置成与可旋转致动器可操作地联接，而致动器不进入发泡空间。该容器包括用于与注射器配合的凹形联接构件，以及用于均衡在发泡空间内侧和在发泡空间外侧压力的压力均衡器。
根据该方面，提供了一种容器，该容器特别适合于基本上无菌地制备硬化剂泡沫，其中注射器可用于引入液体硬化剂组合物。液体硬化剂组合物的引入可在发泡空间内侧产生超压，即，发泡空间内侧的(大气)压力高于环境压力。
注射器也可以用于从发泡空间抽吸或提取泡沫。然后可以使用相同注射器将其注射到患者的静脉中。发泡空间内侧的超压可在抽吸期间引发问题，因为注射器中存在空气泡或气体泡。为了避免此类问题，提供了一种压力均衡器，该压力均衡器可以减小或避免发泡空间中的超压。
在另一方面，本公开提供了一种用于制备泡沫硬化剂组合物的试剂盒，其包括此类容器，并且进一步包括注射器，可选地预填充有液体硬化剂组合物的注射器。
在另一方面，提供了一种系统，其包括此类容器和被配置成可操作地联接到混合元件的致动器。致动器可以特别是磁搅拌器。
在另一方面，提供了一种用于制备和提取泡沫硬化剂组合物的方法。该方法包括提供填充有液体硬化剂组合物的注射器和提供如上文解释的容器。该方法另外包括使注射器与联接器配合，并将液体硬化剂组合物注入到发泡空间中，操作致动器以旋转混合元件并产生泡沫硬化剂组合物，以及提取获得的泡沫硬化剂组合物。
在根据该方面的方法中，提供了一种用于制备和提取泡沫硬化剂组合物的基本上无菌且相对容易的方法，其允许注射器与具有发泡空间的容器联接。
在另一方面，提供了可通过此类方法获得的泡沫硬化剂组合物。
在一些示例中，容器主体的凹形联接构件或“插口”包括鲁尔接头。在整个本公开中使用的凹形联接构件可以被认为是具有用于容纳凸形联接构件的合适的容纳部或开口的联接构件，并且在当前情况下是注射器的远端的凸形联接构件。凹形联接构件可以具有插口或套筒的形状。
鲁尔接头是用于在医学和实验室仪器上的凸形锥形配件及其配对的凹形部分(包括注射器尖端)之间进行无泄漏连接的小型流体配件的标准化系统。
凹形联接构件的鲁尔接头可以是凹形鲁尔滑动。可替代地，可以使用鲁尔锁。鲁尔锁配件借助于凹形配件上的带凸耳的轮毂牢固地连接在一起，该带凸耳的轮毂拧入凸形配件上的套筒中的螺纹。滑动尖端(鲁尔滑动)配件仅符合鲁尔接头尺寸，并被压在一起并通过摩擦力固定(它们没有螺纹)。
在一些示例中，用于与注射器配合的凹形联接构件进一步可包括用于引入液体硬化剂组合物的单向阀。单向阀可以确保液体硬化剂组合物的引入可以在不损害发泡空间中的无菌环境的情况下进行。单向阀可以是简单的片或箔，其被悬臂安装以允许枢转，并且从而提供通往发泡空间的单向通道。在一些示例中，单向阀可以布置在液体组合物的注射点的下游。
在一些示例中，压力均衡器可以是压力释放器。压力释放器可以被配置成仅在产生硬化剂泡沫之后才释放压力。
在一些示例中，压力均衡器或释放器可以被手动激活。在这些示例中的一些示例中，压力均衡器或释放器包括容器主体中的孔口和盖。盖可以是可移动的、可释放的或易碎的。用户可以简单地移除盖以便减小或避免发泡空间内侧的压力差，并且用户可以在适当的时候这样做。在一些示例中，代替移除盖，盖可能被破坏。在其他示例中，压力均衡器或释放器可以是(自动)释放阀。本文中的“自动”是指不需要由用户或医疗保健专业人员手动激活。
在一些示例中，被配置为与可旋转致动器可操作地联接的混合元件可以是包括磁性部分和适于混合的形状的盘。可以通过提供变化的磁场来激活和控制此类混合元件。特别地，可旋转致动器可以被配置为引起旋转磁场，并且可选地可以是磁搅拌器。
在一些示例中，气体可以是生理气体，并且可选地是O2和CO2的混合物。在其他示例中，气体可以是空气。用生理气体制备的泡沫可能适于某些患者和/或静脉的治疗，该患者和/或静脉不能通过用(无菌)空气制备的泡沫进行治疗。
在一些实例中，在产生泡沫的同时，用于引入液体硬化剂组合物的注射器保持与凹形联接构件或“插口”配合。如果注射器保持与容器联接，则减少了污染泡沫的机会。在产生泡沫之后，相同的注射器可用于抽吸或提取泡沫。取决于提取多少泡沫，在发泡空间内侧产生的压力可能比在发泡空间外侧产生的压力低。压力均衡器还可用于再次均衡压力，使得提取出高质量的泡沫。
在一些示例中，可以以第一旋转速度操作致动器以产生泡沫硬化剂组合物，并且在提取泡沫硬化剂组合物的同时以第二旋转速度操作致动器，其中第一旋转速度与第二旋转速度不同。特别地，第一高速旋转可以用于快速制备高质量的泡沫(例如小气泡)，并且随着泡沫被提取，旋转继续。持续的旋转将产生的泡沫压向发泡空间的外部区域，从那里可以将其吸出。
在一些示例中，可通过本文描述的任何方法或系统获得的泡沫硬化剂组合物可用于治疗静脉曲张、蜘蛛静脉或痔疮。
附图说明
下面将参考附图通过非限制性示例来描述本公开的特定实现方式，在附图中：
图1A-1E示意性地示出用于生产泡沫硬化剂组合物的容器的示例；
图2A-2F示意性地示出可以在容器中用于制备泡沫硬化剂组合物的混合元件的示例；并且
图3示意性地示出用于生产泡沫硬化剂组合物的方法的示例中的步骤序列。
具体实施方式
如本文所使用的，表述“治疗有效量”是指当施药时泡沫组合物足以治疗其所针对的疾病的量。取决于泡沫硬化剂组合物的体积和药物浓度二者以获得治疗益处的具体剂量可以取决于每个患者的具体情况而变化。
如前所述，本公开的一个方面涉及可通过本文所述的任何方法获得的泡沫硬化剂组合物。表述“可通过……获得”在本文中用于通过其制备方法定义泡沫硬化剂组合物。特别地，它是指可通过包括前述步骤的制备方法获得的泡沫组合物。为了本公开的目的，表述“可获得”、“获得”和类似的等同表述可互换使用，并且在任何情况下，表述“可获得”包括表述“获得”。在整个本公开中，术语硬化剂和硬化可互换使用。类似地，硬化泡沫和泡沫硬化剂组合物也可互换使用。
为了本公开的目的，术语泡沫硬化组合物是指能够产生硬化作用的泡沫的组合物，即用作静脉注射药物的组合物，其能够通过上皮细胞膜(与血流接触的层)的内皮空泡化对血管壁造成损伤。因此，泡沫硬化组合物刺激静脉的内表面，仅通过血小板和聚集体产生形成的血栓形成。类似地，术语液体硬化组合物是指包括硬化剂的液体形式的组合物。液体硬化组合物形成获得泡沫硬化组合物的成分。根据本公开的示例的硬化组合物包括硬化剂以及合适的赋形剂，其可以在无毒性的情况下注射到受影响的静脉中。在一些示例中，液体选自无菌水(特别是蒸馏水)和生理盐水。可以存在于本公开的硬化组合物中的硬化剂的示例包括但不限于聚多卡醇、十四烷基硫酸钠、铬酸甘油、高渗盐水、莫来酸钠和巩膜(与右旋糖组合的高渗盐水)。在特定示例中，所使用的硬化组合物包含聚多卡醇和水。在另一实施例中，硬化组合物进一步包含甘油。
图1A-1E示意性地示出用于生产泡沫硬化剂组合物的容器的示例。根据该示例的容器10可以包括具有单独制造的底部11的圆顶形容器主体12。圆顶形容器主体12可以具有带有孔口19的顶部18。在该示例中，孔口由可移除盖20闭合。
圆顶形状由弯曲的侧壁14形成。在容器10的内部，限定了发泡空间。圆顶形状的主体12和底部11二者的容器10可以由合适的聚合物(诸如聚对苯二甲酸乙二酯(PET)或其他合适的材料，诸如在医疗装置的制造中通常接受的塑料)制成。
在一些示例中，制造容器的材料是透明的，以允许目视检查泡沫的形成。圆顶形状的容器主体12和底部11可以通过在相同模具内注射模制或通过分开的模具来制造。也可以使用其他制造工艺。
如果分开制造，则底部11和圆顶形主体12可以通过超声焊接或用于接合塑料部件的其他适当方式接合。
根据该示例的容器10可以被消毒和包装。例如，可以将塑料箔或包装纸设置在容器周围，以递送给医疗专业人员。
在制造和组装期间，可将无菌气体引入发泡空间。气体可以是空气，但也可以是生理气体的混合物，例如，二氧化碳(CO2)和氧气(O2)的混合物。如所提供的，发泡空间还包括混合元件30(见图1c)。具有先前引入的气体和混合元件的无菌容器因此可以被提供给医疗专业人员。
在所示的示例中，本公开的装置是密封的和闭合的，仅通过进入端口、插口和操作孔口来进入容器的内部，该进入端口、插口和操作孔口被定位用于最优性能和可再现地生产改进的泡沫。限制进入装置内部可减少误使用和错误操作的风险。
如图1b中所示，根据该示例的容器10进一步包括以具有塞子或盖16的插口15的形式的凹形联接构件。插口15可以包括外螺纹15a，并且塞子16可以包括配合螺纹16a，以便于安装和拆卸塞子。然而，还可以预见用于插口和塞子的替代配件，例如压配合或卡扣配合。
在该示例中，联接插口15包括鲁尔接头，并且特别是鲁尔滑动。如图1c中所示，鲁尔接头17可被设定大小为使得其可与注射器，特别是皮下注射器的尖端配合。可以将注射器的尖端压入鲁尔接头，以提供无泄漏配件。在一些示例中，可以旋转注射器以借助于鲁尔锁将注射器锁定在插口中。
在该示例中，插口15与容器10一体地形成，并且特别地设置在侧壁14上，靠近底部11。在一些示例中，插口15的中心在侧壁14上，距容器10的底部11最远20mm。具体地，插口15的中心可以在侧壁14上，距容器10的底部11最远10mm。然而，可以设想用于联接插口15的其他合适的位置。塞子16可以由聚乙烯或其他合适的材料制成。
尽管在该具体示例中未示出，但是插口15或其与发泡空间的连接可以包括单向阀，或有助于从注射器内侧的液体通过并基本上阻止气体从内侧到外侧通过的任何其他元件。
在该示例中，联接插口15相对于水平面具有倾斜度，以易于从注射器插入和拔出。
可以通过用于注入硬化剂液体组合物的相同的插口15以及可能地用于提取泡沫的相同的插口进行用合适的无菌气体填充发泡空间。组装过程的示例如下：在容器10的注射模制之后，并且在底部11的附接之前，将混合元件30引入到容器的发泡空间中，并且然后闭合壳体。可通过合适的阀联接器引入无菌气体，该阀联接器允许引入无菌气体(例如空气和/或生理气体的混合物)并抽空先前存在的气体。
容器10可以包括压力均衡器，并且在该特定示例中，包括压力释放器。在该具体示例中，设置具有可释放盖20的孔口19作为压力释放器。在其他示例中，压力释放器可以是安全阀，或带有易破盖或凸耳的孔口。压力释放的功能是平衡容器10内侧的压力和容器外侧的压力。压力的平衡可以避免在硬化剂泡沫中潜在地形成不期望的大气泡。
孔口19可以具有相对较小的直径，足以进行气体交换。无限制地，孔口19在直径上可以是0.5mm至5mm。具体地，孔口19在直径上可以在1mm和3mm之间。
孔口19可以特别地定位在不暴露于所产生的泡沫的地方，例如在容器10的高点。在该示例中，孔口19由可释放盖20(诸如密封在孔口19上方的铝箔)覆盖。如例如在图1B和1C中可见，盖20可以具有适于容易地拉下盖的形状，并且可以包括把手或手柄22，用户可以握住把手或手柄22以进行操纵。手柄可以设置在盖20的一端，而另一端可以密封孔口19。孔口19还可以包括过滤元件或微生物屏障，以在压力均衡和泡沫撤出时减少泡沫对空气中颗粒和微生物的潜在暴露。
孔口19的打开可以在装置操作的不同时刻进行。在本文公开的特定示例中，孔口19在泡沫的初始形成期间操作中保持闭合，并且仅在撤出容纳在容器10中的泡沫之前不久才暴露。孔口19或者通常压力均衡器或释放器可以被配置成使得它仅在泡沫撤出之前或同时立即开始运行。
混合元件30的细节特别可以在图2A-2F中看到。在该示例中，混合元件30可以是盘，并且如例如可以在图2b中看到，它可以包括磁性元件33，特别是磁芯。如例如在图2a中所示，磁性元件可以设置在容纳部34中，例如居中布置的容纳部34。磁性元件33可以是永磁体，或者可以由(软)铁磁材料制成。当使用(软)铁磁材料而不是永磁体时，元件33由于其在磁体(例如磁搅拌器的磁体)存在下的布置而获得其磁性能。然后，当移除磁体时，磁性消失。磁性元件33可以例如由钕或具有良好磁性的其他材料制成。在另一个示例中，磁性元件可以由不锈钢制成。
围绕盘的外周，可以提供用于混合的多个适当成形的特征。此类特征可以包括例如叶片、环或齿，通过在盘旋转时产生足够的湍流和各种成分的混合来确保混合液体和气体。通过强制通过盘上的开口或空间可以增加混合。
盘可以自由地布置，即，不被容器的侧壁或顶部上的任何元件支撑或悬挂。混合元件30可以包括中央突起36，该中央突起36被配置成减小混合元件的底部与容器的底部之间的接触和摩擦。突起36可以是锥形的和尖的。当混合元件开始旋转时，突起36保持与容器主体的底部接触。
在该特定示例中，示出了环形混合特征35，但是应当清楚，许多其他形状可能是合适的。
在该特定示例中，如例如在图2c中所示，可以通过组装上半部30A和下半部30B来制造盘。半部30A、30B中的每个半部可包括半环35A、35B、半隔室34A、34B和合适的联接特征。一旦与半隔室34B联接，半隔室34A形成用于磁性元件33的容纳部。
每个半部可以由合适的聚合物(诸如聚乙烯)制成，并且可以例如通过注射模制制成。如可以例如在图2d中看到，半部可以包括合适的连接特征，例如，带有凸出尖端38的指状件37，该凸出尖端可以卡扣配合在另一半部的侧壁39上的对应凸出部39A上。
可以参考图3来示出用容器10和混合元件30制备硬化剂泡沫的一个示例。
可以提供根据先前示出的示例或类似示例的容器。也可以提供填充有硬化剂液体组合物的注射器。在示例中，可以将此类注射器提供为预填充的注射器，可能作为还包括容器10的试剂盒的一部分。可替代地，可以在制备泡沫之前立即用硬化剂液体填充该注射器。
在一个特定示例中，硬化组合物可以包含在1mL液体中浓度为2mg至30mg(相当于0.20-3.0％)(w/v)的在液体(诸如水或生理盐水)中硬化剂(诸如例如聚多卡醇)的溶液。在另一个示例中，硬化组合物可以包含在1mL液体中浓度为2mg至5mg(相当于0.20-0.50％)(w/v)的在液体(诸如水或生理盐水)中硬化剂(诸如例如聚多卡醇)的溶液。利用本文所述的装置和方法，已经发现即使在非常低的浓度(例如0.2％或0.3％(w/v))下与例如Tessari方法相比，仍可获得稳定的泡沫。
在另一个特定示例中，硬化组合物可以包含浓度为5mg/mL的聚多卡醇在水或生理盐水中的溶液。
在另一个特定示例中，硬化组合物可以包含浓度为20mg/mL的聚多卡醇在水或生理盐水中的溶液。
在另一个特定示例中，液体组合物可以包含浓度为0.2-3％的十四烷基硫酸钠(STS)。
注射器的体积可以是例如5cc、10cc或20cc。注射器可包括例如2ml或更多的液体硬化剂组合物。
在框102处，可以通过插入注射器使注射器与插口15配合。在此之前，将塞子16从插口15移除。在紧接着移除塞子16之后，可以立即引入注射器以避免任何污染。在另外的示例中，联接插口或容器主体可包括单向阀或可选择性移位元件，以避免任何污染。在另外的示例中，容器可以设置有轻微的超压(即高于环境压力)，以避免一旦移除塞子16的潜在污染。它们的组合也是可能的。在示例中，塞子16可以被配置为仅一次性使用。即塞子16可以是盖或密封件的形式，当移除时，该盖或密封件被破坏、损坏或以其他方式使其无法使用。
一旦在注射器和插口15之间建立了无泄漏配件，就可以在框104处将注射器内侧的液体组合物注入并且可以进入发泡空间。因为将液体引入闭合系统中，所以在发泡空间内侧可产生轻微的超压，也就是说，发泡空间内侧的压力高于外部大气压力。注射器内侧的任何空气或气体也可以注入发泡空间，但是这可以在提取泡沫之前的任何时刻完成。
可以特别在将容器10放置在磁搅拌器上之后执行前述动作。这可能是标准的磁搅拌器，通常可以在许多实验室中找到。在一些其他示例中，磁搅拌器可以特别地适于容器并且包括用于容纳容器的容纳部。可以在容器和容纳部之间提供轻微的压配合。
然后，在框106处，可以激活磁搅拌器。混合元件因此可以被设置为旋转。混合元件，例如先前描述的带有磁性元件的盘可能会在容器的底部旋转。取决于要产生的泡沫的类型，取决于液体硬化剂组合物，并且取决于发泡空间中的气体，可以使用不同的转速和时间。在一些示例中，磁搅拌器可以包括具有适于不同泡沫的多个预定程序的存储器，使得用户仅需要选择合适的程序。
应当指出的是，在泡沫形成期间不移除注射器并保持其与容器联接可能是有利的。
在特定示例中，首先在框108将磁搅拌器设置为高的第一速度，该速度在短时间例如几秒钟内达到。如此高的第一速度可以在2,000至5,000RPM之间，并且特别是在2,500至4,000RPM之间。短至15秒后，可能会产生泡沫。
为了提高泡沫的稳定性和质量，可以保持高速旋转。在可能是30到90秒，特别是约60秒的第一时间段之后，在框110处将磁搅拌器的速度降低到第二速度。
可以选择第二速度，使得已经产生的泡沫由于离心力而被推到发泡空间的外周。第二速度可能低于1,500RPM。在示例中，第二速度可以在200和1200RPM之间，特别地在约1000RPM之间。
在框112处提取泡沫之前，可释放盖20可从压力释放孔口19移除以均衡内侧的超压与外侧的大气压力。优选地，孔口19在从容器中抽出硬化剂泡沫期间保持打开，以避免在提取期间在发泡空间和注射器内侧产生负压。压力的均衡旨在避免在收集注射器内的硬化剂泡沫中潜在地形成不期望的大气泡。
在提取硬化剂泡沫之后，在框114处可以将该泡沫用于治疗患者。
如本文所公开的容器10的体积可以是例如30ml。此类容器被用于各种实验中。利用根据本文公开的实施例的方法，当引入2ml的液体硬化剂组合物(具有任何上述浓度)时，约10ml的稳定泡沫被获得并且易于提取。
当引入4ml的液体硬化剂组合物时，约20ml的稳定泡沫被获得并且易于提取。
出于完整性的原因，在以下编号的条款中阐述了本公开的各个方面：
条款1.一种用于生产泡沫硬化剂组合物的容器，该容器包括：
用于发泡的密封无菌容器主体，其包括在容器主体的顶部和底部之间延伸的一个或多个侧壁，在容器主体的内部限定的发泡空间，
发泡空间包含无菌气体和混合元件，该混合元件被配置成与可旋转致动器可操作地联接，而致动器不进入发泡空间，其中，
该容器包括用于与注射器配合的凹形联接构件，以及
压力均衡器，用于均衡发泡空间内侧和发泡空间外侧的压力。
条款2.根据条款1所述的容器，其中，凹形联接构件包括鲁尔接头。
条款3.根据条款2所述的容器，其中，鲁尔接头是凹形鲁尔滑动。
条款4.根据条款1-3中任一项所述的容器，其中，凹形联接构件包括用于闭合联接器的盖。
条款5.根据条款4所述的容器，其中，盖可选地具有用于与联接器上的螺纹配合的螺纹。
条款6.根据条款1-5中任一项所述的容器，其中，用于与注射器配合的凹形联接构件进一步包括用于引入液体硬化剂组合物的单向阀。
条款7.根据条款1-6中任一项所述的容器，其中，凹形联接构件位于容器主体的侧壁中。
条款8.根据条款7所述的容器，其中，凹形联接构件布置在容器主体的底表面的边缘处或附近，并且可选地相对于水平面具有倾斜度。
条款9.根据条款1至8中任一项所述的容器，其中，压力均衡器是用于释放发泡空间内的超压的压力释放器，并且可选地，其中，压力释放器被配置为仅在形成硬化剂泡沫之后释放压力。
条款10.根据条款1至9中任一项所述的容器，其中，压力释放器包括在容器主体中的孔口和可释放盖。
条款11.根据条款10所述的容器，其中，孔口位于容器主体的顶部。
条款12.根据条款10或11所述的容器，其中，可释放盖包括用于拉出可释放盖的手柄。
条款13.根据条款10-12中任一项所述的容器，其中，可释放盖被热密封在孔口上方。
条款14.根据条款1-13中任一项所述的容器，其中，被配置成与可旋转致动器可操作地联接的混合元件是盘，该盘包括磁性部分和适于混合的形状，并且
其中，可旋转致动器被配置为引起旋转磁场，并且可选地为磁搅拌器。
条款15.根据条款14所述的容器，其中，混合元件是盘，盘包括磁性部分，该磁性部分围绕其圆周具有多个叶片。
条款16.根据条款15所述的容器，其中，叶片包括以下中的一个或多个：环、垂直齿和水平齿。
条款17.根据条款15-16中任一项所述的容器，其中，盘包括被配置成彼此联接的上盘和下盘，该上盘和下盘限定用于容纳磁性部分的隔室。
条款18.根据条款17所述的容器，其中，上盘和下盘被配置成卡扣配合在一起。
条款19.根据条款15-18中任一项所述的容器，其中，盘包括被配置成与容器主体的底部接触的中央突起。
条款20.根据条款1-19中任一项所述的容器，其中，气体是生理气体，并且可选地是O2和CO2的混合物。
条款21.根据条款20所述的容器，其中O2的百分比在70％至50％之间，并且其余为CO2。
条款22.根据条款1至21中任一项所述的容器，被封闭在无菌包装中。
条款23.一种用于制备泡沫硬化剂组合物的试剂盒，其包括根据条款1-22中任一项的容器，进一步包括注射器，可选地预填充有液体硬化剂组合物的注射器。
条款24.根据条款23所述的制备泡沫硬化剂组合物的试剂盒，其中，注射器是鲁尔锁注射器，其包括以下体积之一：2.5cm3、5cm3、10cm3或20cm3。
条款25.根据条款23-24中任一项所述的制备泡沫硬化剂组合物的试剂盒，其中，注射器包括2-4ml的液体硬化剂组合物。
条款26.根据条款23-25中任一项所述的试剂盒，其中，一旦将液体硬化剂组合物引入到容器主体中，则在发泡空间中气体与液体的体积比为7.5：1至20：1。
条款27.根据条款23-26中任一项所述的制备泡沫硬化剂组合物的试剂盒，其中，液体硬化剂组合物是药物在蒸馏水或盐水中的溶液。
条款28.一种用于生产泡沫硬化剂组合物的系统，其包括根据条款1-22中任一项所述的无菌容器和被配置成可操作地联接至混合元件的致动器。
条款29.根据条款28所述的用于生产泡沫硬化剂组合物的系统，其中，致动器是磁搅拌器。
条款30.一种用于制备和提取泡沫硬化剂组合物的方法，包括：
提供填充有液体硬化剂组合物的注射器；
提供容器，以及可选地提供根据条款1-22中任一项所述的容器；
使注射器与联接器配合，并将液体硬化剂组合物注入发泡空间中；
操作致动器以旋转混合元件并产生泡沫硬化剂组合物，
提取获得的泡沫硬化剂组合物。
条款31.根据条款30所述的方法，其中，在产生泡沫的同时，注射器保持与联接器配合。
条款32.根据条款30所述的方法，其中，通过抽吸注射器提取获得的泡沫硬化剂组合物。
条款33.根据条款30-32中任一项所述的方法，其中，致动器被操作以使混合元件以5,000RPM或更低的第一旋转速度旋转，并且优选地，旋转致动器以使混合元件在第一时间段期间以2,000和4,500RPM之间的第一旋转速度旋转。
条款34.根据条款33所述的方法，包括旋转致动器，以第一旋转速度以可变速度旋转混合元件达第一时间段。
条款35.根据条款33或34所述的方法，其中，第一时间段在15秒至90秒之间，具体地在30秒至75秒之间，更具体地在30秒至60秒之间。
条款36.根据条款30-35中任一项所述的方法，其中，在提取获得的泡沫硬化剂组合物的同时致动器进行操作。
条款37.根据条款30-36中任一项所述的方法，其中，致动器以第一旋转速度操作以产生泡沫硬化剂组合物，并且在泡沫硬化剂组合物被提取的同时，致动器以第二旋转速度操作，其中
第一旋转速度不同于第二旋转速度。
条款38.根据条款37所述的方法，其中，第二旋转速度低于第一旋转速度。
条款39.根据条款37或38所述的方法，包括旋转致动器，以使混合元件以1,500RPM或更低的第二旋转速度旋转，具体地在500-1,200RPM之间，更具体地在1,000RPM左右。
条款40.根据条款30-39中任一项所述的方法，进一步包括在提取获得的泡沫硬化剂组合物之前，释放发泡空间内的超压。
条款41.根据条款30-40中任一项所述的方法，其中，液体硬化剂组合物是硬化剂药物在水，可选地蒸馏水或盐水中的溶液。
条款42.根据条款41所述的方法，其中，药物的浓度为0.20-3.0％(w/v)。
条款43.根据条款42所述的方法，其中，药物的浓度为0.20-0.50％(w/v)。
条款44.一种泡沫硬化剂组合物，其可通过根据条款30-43中任一项所述的方法获得。
条款45.根据条款44所述的泡沫硬化剂泡沫，其中，硬化剂泡沫中的液体与气体的比率在1：4至1：7之间。
条款46.根据条款44或45所述的泡沫硬化剂组合物，用于治疗静脉曲张。
条款47.根据条款44或45所述的泡沫硬化剂组合物，用于治疗蜘蛛静脉。
条款48.根据条款44或45所述的泡沫硬化剂组合物，用于治疗痔疮。
条款49.一种具有用于产生旋转磁场的一个或多个磁体的磁搅拌器，其中，磁搅拌器具有控件，该控件包括处理器和存储器
其中，存储器包括与一个或多个预定旋转程序相对应的指令，使得当指令由处理器执行时，磁体根据预定旋转程序产生旋转磁场，
预定的旋转程序对应于条款33-39中任一项所定义的旋转。
条款50.根据条款49所述的磁搅拌器，其中，一个或多个磁体是旋转磁体。
条款51.根据条款49所述的磁搅拌器，其中，一个或多个磁体是静态电磁体。
条款52.根据条款49-51中任一项所述的磁搅拌器，进一步包括用户界面，其中，用户界面使得用户能够选择预定的旋转程序。
条款53.根据条款52所述的磁搅拌器，其中，用户界面包括触摸屏显示器。
条款54.根据条款52或53所述的磁搅拌器，其中，预定的旋转程序由以下一项或多项确定：发泡空间中的气体和液体硬化剂组合物，特别是液体硬化剂组合物中药物的浓度。
尽管本文仅公开了许多示例，但是其他替代、修改、使用和/或等同方案也是可能的。此外，还描述了示例的所有可能的组合。因此，本公开的范围不应由特定示例限制，而应仅由对所附权利要求的公正阅读来确定。
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