选择性组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂的制备方法
阅读说明：本技术 选择性组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂的制备方法 (Process for preparing selective cathepsin cysteine protease inhibitors ) 是由 E·沃伊特 C·P·A·查塞恩格 H·P·尼德曼 S·维伊特 C·斯彻伊佩斯 于 2019-08-01 设计创作，主要内容包括：一种式I化合物的制备方法,包括将式A化合物与碱和式B化合物反应以产生式C化合物(A compound of formula I A process for the preparation of (A), which comprises reacting a compound of formula (A) With a base and a compound of formula B Reacting to produce a compound of formula C)
背景技术
US专利7,407,959号公开了下式的化合物，它们是选择性的组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂，且因此可以用于治疗疾病，例如骨关节炎或骨质疏松症。还公开了制备这些化合物的方法。
WO2006/017455公开了非对映选择性还原胺化的方法，其中全氟化的酮或缩酮与α-氨基酯反应以形成亚胺金属羧酸盐，其被立体选择性地还原。具体地，公开了4-氟-N-{(1S)-2,2,2-三氟-1-[4’-(甲基磺酰基)-联苯基-4-基]乙基}-L-亮氨酸二环己基胺盐的合成(参见第18-19页)：
WO2012/148555公开了一种酰胺化方法，该方法中连接有[4-(4-甲基磺酰基苯基)苯基]基团或[4-(4-甲基亚磺酰基苯基)苯基]基团的全氟化氨基酸(例如先前引用的文献中所述的那些)在偶联剂存在下用胺处理得到相应的酰胺。具体地，公开了N-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2,2,2-三氟-1-[4'-(甲基磺酰基)联苯基-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺的合成方法(参见第8-9页)：
Isabel et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20(3),887-892公开了一种可口服生物利用的组织蛋白酶K抑制剂MK-0674的发现。与先前引用的参考文献中所述不同，该化合物的合成是围绕高度官能化的硼酸酯与芳基溴化物或氯化物之间的关键Suzuki偶联步骤进行的：
其中Ar尤其包括朝向最终产物的合成途径涉及七个步骤，并重复使用昂贵的钯催化剂。
遵循类似的策略，但将Suzuki偶联伴体的反应性基团进行反转，O’Shea,et al.,J.Org.Chem.2009,74(4),1605-1610公开了通过高度官能化的溴化物与芳基硼酸酯的Suzuki偶联对映选择性合成奥达卡替(odanacatib)；通过α-三氟甲基苄基三氟甲磺酸酯的立体选择性亲核取代制备官能化的溴化物。
WO2006/133559公开了(1R)-1-(4'-溴代联苯-4-基)-2,2-二氟乙醇和1-{4'-[(1R)-2,2-1-羟基乙基]联苯基-4-基}-2,2,2-三氟乙酮(分别参见实施例65和66)，其可能是进行前述提及的引用中公开的部分化学反应所必需的。
文献Dolman,et al.,Tetrahedron 2006,62,5092-5098公开了一种由三丁基镁(tributylmagnesiate)锂介导的4,4’-二溴代联苯的选择性金属-卤素交换。
文献Fujisawa,et al.,Tetrahedron 1998,54,4267-4276公开了通过4,4’-二溴联苯的三氟乙酰化制备4-溴-4’-(三氟乙酰基)联苯。
WO2013/148554公开了γ-氟代亮氨酸烷基酯的制备和手性拆分的方法，γ-氟代亮氨酸烷基酯也是组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂的关键组分，例如在US专利7,407,959号中公开的那些。具体而言，公开了以下化合物的合成：
其中X是H2SO4，L-酒石酸，D-BOC脯氨酸，D-(+)-10-樟脑磺酸或N-乙酰基-D-苯基丙氨酸。
N1-(1-氰基环丙基)-N2-((1S)-1-{4'-[(1R-2,2-二氟-1-羟基乙基]联苯基-4-基}-2,2,2-三氟乙基)-4-氟-L-亮氨酸酰胺(MK-0674)是具有式Ia结构的口服生物可利用的组织蛋白酶K抑制剂化合物。
该化合物的IUPAC名称是(2S)-N-(1-氰基环丙基)-2-[[(1S)-1-[4-[4-[(1R)-2,2-二氟-1-羟基-乙基]苯基]苯基]-2,2,2-三氟-乙基]氨基]-4-氟-4-甲基-戊酰胺。
现有技术中该化合物的合成聚焦于使每个苯环单独官能化以及将所得的高度取代的芳族中间体偶联以形成联苯核(参见下面的方案1)。
发明内容
申请人已经开发了一种更有利的方法，其中联苯结构已经存在于起始原料中。与已知方法相比，本发明的方法具有更少的合成步骤，高的总收率并且不需要昂贵且最终有毒的有机金属催化剂(请参阅下面的方案2)。
申请人还发现，反应序列的温度控制可影响反应方案的产率和光学纯度。
本发明的一个实施方案是一种制备式I化合物的方法，包括将式A化合物与碱和式B化合物反应，以产生式C化合物
发明详述
定义
迪安-斯达克(Dean-Stark)装置是指用于从反应器中收集水或其他液体的实验室玻璃器皿的配置。
THF是指四氢呋喃。
TMEDA表示N,N,N’,N’-四甲基乙烷-1,2-二胺。
MTBE是甲基叔丁基醚。
NMM是N-甲基吗啉，也称为4-甲基吗啉。
HATU是O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐，也称为1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐或六氟磷酸氮杂苯并三唑四甲基脲(Hexafluorophosphate Azabenzotriazole Tetramethyl Uronium)。
DMF是指N,N-二甲基甲酰胺。
烷基锂化合物和有机锂试剂是包含锂碳键的试剂。实例是甲基锂和正丁基锂。
DCHA是二环己基胺。
抗衡离子是伴随离子物质以维持电中性的离子。
酒石酸盐是有机化合物酒石酸(一种二羧酸)的盐或酯。酒石酸根二阴离子的分子式为O-OC-CH(OH)-CH(OH)-COO-或C4H4O6 2-。
硫酸氢盐是硫酸的盐，含有HSO4 -基团。
在本发明的另一个实施方案中，添加到式A化合物中的碱是烷基锂，优选正丁基锂。
在可选实施方案中，在低温下将碱加入到式A化合物中，优选低于-70℃下。
在可选实施方案中，式B化合物在低温下加入，优选低于-70℃。
在另一个实施方案中，本发明的方法进一步包括还原式C化合物以生成式D化合物
在另一个实施方案中，本发明的方法进一步包括将式D化合物与一种或多种碱和式E化合物反应，以产生式F化合物
在可选实施方案中，添加到式D化合物中的一种或多种碱包括有机锂试剂，优选甲基锂和正丁基锂。
在可选实施方案中，在低温下将甲基锂加入到式D化合物中，优选低于-65℃。
在可选实施方案中，在将甲基锂加入到式D化合物中之后，在低温下加入正丁基锂，优选低于-65℃。
在另一个实施方案中，该方法进一步包括在还原剂的存在下，将式F化合物与式G化合物反应，其中X-是抗衡离子；以产生式H化合物
在可选实施方案中，式G化合物为其中X-是硫酸氢根或酒石酸根，优选酒石酸根。
在可选实施方案中，还原剂是Zn(BH4)2。
在可选实施方案中，还原是在低温下进行的，优选不高于-5℃。
在另一个实施方案中，本发明的方法进一步包括在HATU存在下，将式H化合物与式J化合物或其盐反应以生成式I化合物。
在可选实施方案中，式H化合物与式J化合物的反应在N,N-二甲基甲酰胺中进行。
在另一个实施方案中，本发明是制备式I化合物的方法，包括：
a)将式A化合物与碱和式B化合物反应，以得到式C化合物
b)还原式C化合物以产生式D化合物
c)将式D化合物与一种或多种碱和式E化合物反应，以得到式F化合物
d)在还原剂存在下将式F化合物与式G化合物反应，其中X-是硫酸氢根或酒石酸根，优选酒石酸根，以产生式H化合物
e)在O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)的存在下，将式H化合物与式J化合物或其盐反应,以生成式I化合物。
在另外的实施方案中，步骤a)中添加到式A化合物中的碱是烷基锂，优选正丁基锂。
在另外的实施方案中，在步骤a)中，在低温下将碱加入到式A化合物中，优选低于-70℃。
在另外的实施方案中，在步骤a)中，在低温下加入式B化合物，优选低于-70℃。
在另外的实施方案中，在步骤c)中，添加到式D化合物中的一种或多种碱包括有机锂试剂，优选甲基锂和正丁基锂。
在另外的实施方案中，在步骤c)中，在低温下将甲基锂添加到式D化合物中，优选低于-65℃。
在另外的实施方案中，在步骤c)中，在将甲基锂添加到式D化合物中之后，在低温下添加正丁基锂，优选低于-65℃。
在另外的实施方案中，在步骤d)中，X-是酒石酸根。
在另外的实施方案中，在步骤d)中，还原剂是Zn(BH4)2。
在另外的实施方案中，在步骤d)中，所述还原在低温下进行，优选不高于-5℃。
在另外的实施方案中，在步骤e)中，式H化合物与式J化合物的反应在N,N-二甲基甲酰胺中进行。
本发明的可选实施方案是制备式Ia化合物的方法，包括：
a)将式A化合物与碱和式B化合物反应，以得到式C化合物
b)还原式C化合物，以得到式Dd化合物
c)将式Dd化合物与一种或多种碱和式E化合物反应，以得到式Ff化合物
d)将式Ff化合物与式Gg化合物在还原剂存在下反应，其中X-是硫酸氢根或酒石酸根，优选酒石酸根，以得到式Hh化合物
e)在偶联试剂的存在下，将式Hh化合物与式J化合物或其盐反应，以得到式Ia化合物。
在另外的实施方案中，在步骤a)中，添加到式A化合物中的碱是烷基锂，优选正丁基锂。
在另外的实施方案中，在步骤a)中，在低温下将碱加入到式A化合物中，优选低于-70℃。
在另外的实施方案中，在步骤a)中，在低温下加入式B化合物，优选低于在-70℃。
在另外的实施方案中，在步骤b)中，通过使用N,N-二乙基苯胺·硼烷复合物和式K催化剂来完成还原。
在另外的实施方案中，在步骤b)中，所述还原在低温下进行，优选低于0℃，更优选低于-5℃。
在另外的实施方案中，在步骤c)中，添加到式Dd化合物中的一种或多种碱包括有机锂试剂，优选甲基锂和正丁基锂。
在另外的实施方案中，在步骤c)中，在低温下将甲基锂添加到式Dd化合物中，优选低于-65℃。
在另外的实施方案中，在步骤c)中，在将甲基锂添加到式Dd化合物中之后，在低温下添加正丁基锂，优选低于-65℃。
在另外的实施方案中，在步骤d)中，X-是酒石酸根。
在另外的实施方案中，在步骤d)中，还原剂是Zn(BH4)2。
在另外的实施方案中，在步骤d)中，所述还原在低温下进行，优选不高于-5℃。
在另外的实施方案中，在步骤d)中，可以通过添加碱，优选二烷基胺，最优选二异丙基乙基胺，将式Hh化合物作为盐分离。
在另外的实施方案中，在步骤e)中，式Hh化合物与式J化合物的反应在N,N-二甲基甲酰胺中进行。
在另外的实施方案中，本发明的方法进一步包括通过以下过程从反应混合物中分离式Ia化合物：
i.在高于25℃，优选60℃的温度下添加磷酸，然后
ii.在高于25℃，优选在50至55℃之间的温度下添加水，然后
iii.将混合物冷却至20至25℃
在本发明的替代实施方案中，在步骤a)的反应中，
i.保持温度低于-70℃的同时加入正丁基锂；和
ii.也在保持温度低于-70℃的同时加入式B化合物。
在另外的实施方案中，步骤c)的还原通过使用式K催化剂来完成。
在本发明的替代实施方案中，式H化合物是
在另外的实施方案中，该化合物具有式Hh
具体实施方式
实施例
步骤1. 1-(4′-溴[1,1′-联苯]-4-基)-2,2-二氟乙酮的合成
在惰性气氛中，将4,4′-二溴-1,1′-联苯(460g，1.48mol)溶于无水四氢呋喃(7.35L)中。将所得溶液冷却至-76℃，并在2.5小时内加入2.5N的正丁基锂的己烷溶液(610mL，1.53mol)，同时保持内部温度低于-70℃并确保正丁基锂的良好分散。在15分钟的反应时间之后，在保持内部温度低于-70℃的同时添加2,2-二氟乙酸乙酯(200g，1.61mol)。15分钟反应时间后，在4分钟内添加3.0N盐酸水溶液(750mL)，观察到温度升高至-45℃。内部温度升至0℃，加入甲苯(1.4L)，并将得到的混合物剧烈搅拌5分钟。使混合物沉降10分钟，分离有机相，并用甲苯(2×500mL)萃取水相。将盐水(750mL)添加到合并的有机层；将混合物搅拌5分钟，然后使其沉降30分钟。收集有机层，并减压浓缩至约1L的体积，直到观察到结晶开始。向悬浮液中加入正庚烷(4L)后，温度升至50℃。然后在温和搅拌下将悬浮液冷却至室温。将得到的沉淀物过滤，用1比9的甲苯和正庚烷的混合物(2×500mL)冲洗，并在40℃下真空干燥，得到所需的产物(308g，0.99mol)。
替代的1-(4′-溴[1,1′-联苯]-4-基)-2,2-二氟乙酮的合成
在惰性气氛下，将4,4′-二溴-1,1′-联苯(150g，0.48mol)溶解在无水四氢呋喃(2L)中。将所得溶液冷却至-72℃，并在5.5小时内加入2.5N的正丁基锂的己烷溶液(194mL，0.48mol)，同时保持内部温度低于-70℃，并确保正丁基锂的良好分散。5分钟反应时间后，在30分钟内加入2,2-二氟乙酸乙酯(65.7g，0.53mol)，同时内部温度升至-60℃。30分钟反应时间后，在30分钟内加入10％氯化铵水溶液(750mL)，且温度升至-40℃。内部温度升至-5℃，加入甲基叔丁基醚(750mL)，并将得到的混合物剧烈搅拌10分钟。混合物升温至20℃并搅拌20分钟，然后使其沉降30分钟。弃去水层，有机相用5％硫酸钠水溶液(4×750mL)洗涤。将有机相减压浓缩至约600mL的体积，同时将内部温度升高至40℃。滴加2-丙醇(520mL)同时将总体积保持在约700mL，并将内部温度保持在40℃。将所需产物的种子(0.75g，2.4mmol)加入到混合物中，其在40℃下搅拌16小时。为了诱导更多的沉淀，加入2-丙醇(1.5L)同时将总体积保持在约900mL，并将内部温度保持在40℃。在40℃下搅拌12小时后，将悬浮液冷却至18℃并在该温度下搅拌24小时。过滤获得的沉淀物，用2-丙醇(200mL)冲洗，并在40℃下真空干燥，得到所需产物(107g，0.34mol)。
步骤2. 4'-溴-α-(二氟甲基)-(αR)-[1,1'-联苯]-4-甲醇的合成
步骤2a-(R)-(+)-Ph-OAB催化剂的制备
在惰性气氛下，将(R)-(+)-二苯基(吡咯烷-2-基)甲醇(25.6g，99mmol)和苯基硼酸(12.94g，104mmol)溶解在甲苯(1L)中。将所得混合物回流20小时，同时使用迪安-斯塔克(Dean-Stark)装置共沸除去生成的水。通过NMR确保(R)-(+)-二苯基(吡咯烷基-2-基)甲醇的完全转化，并且将所获得的黄色溶液在室温下保持在惰性气氛下，直至原样用于下一步。
步骤2b–1-(4'-溴[1,1'-联苯]-4-基)-2,2-二氟乙酮的不对称还原
将上一步骤中获得的(R)-(+)-Ph-OAB的甲苯溶液(497mL，48.2mmol)添加到N,N-二乙基苯胺·硼烷复合物(189mL，1.06mol)的甲苯溶液(1.2L)中，并将所得混合物加热至45℃。在3小时内，逐滴加入1-(4′-溴-[1,1′-联苯]-4-基)-2,2-二氟乙酮(300g，0.96mol)的甲苯溶液(1.5L)。添加完成后，将反应混合物在45℃下搅拌1小时。在保持温度低于55℃的同时，非常缓慢地加入3.0N盐酸水溶液(1.2L)。添加完成后，将混合物在45℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温。弃去反应混合物的水相，而有机相用盐水(600mL)洗涤，并减压浓缩。将粗产物溶于甲醇和水(2.85L)2:3混合物中，并在40℃下温和搅拌18小时。过滤得到的固体，用甲醇和水的2：3混合物(2×500mL)冲洗，并在40℃下真空干燥，得到所需产物(297g，0.95mol)。
步骤2c–4'-溴-α-(二氟甲基)-(αR)-[1,1'-联苯]-4-甲醇的重结晶
将4'-溴-α-(二氟甲基)-(αR)-[1,1'-联苯]-4-甲醇(546g)添加到无水甲苯(1.09L)中，将温度升至65℃，在45分钟内缓慢加入庚烷(1.64L)同时保持温度在65℃。停止加热，将混合物冷却至室温过夜，同时温和搅拌。随着混合物冷却至约55℃，沉淀开始。停止搅拌，使固体沉降。过滤后，将得到的滤饼用甲苯和庚烷的2:3混合物(2.5L)制成浆液，然后用正庚烷(4L)冲洗。然后将固体真空干燥，得到纯的4′-溴-α-(二氟甲基)-(αR)-[1,1′-联苯]-4-甲醇。
步骤3. 1-[4'-[(1R)-2,2-二氟-1-羟乙基][1,1'-联苯]-4-基]-2,2,2-三氟乙酮的合成
在惰性气氛下，将(R)-1-(4'-溴-[1,1'-联苯]-4-基)-2,2-二氟乙醇(720g，2.30mol)溶于无水四氢呋喃(3.6L)中且所得溶液冷却至-70℃。在1小时内添加1.6M的甲基锂的乙醚溶液(1.58L，2.53mol)，同时保持温度在-70至-65℃之间。5分钟反应时间后，在15分钟内添加N,N,N',N'-四甲基乙烷-1,2-二胺(1.15L，7.59mol)，同时观测到温度从-70℃升高到-65℃。将所得混合物搅拌5分钟以使温度再次冷却至-70℃，然后加入2.5M的正丁基锂的正己烷溶液(1.012L，2.53mol)，并且观测到温度从-70℃升高到-65℃。10分钟反应时间后，在20分钟内滴加2,2,2-三氟乙酸乙酯(360mL，3.03mol)，观察到温度升高至-50℃。将反应混合物在-50℃下搅拌30分钟，并在10分钟内加入6N盐酸水溶液(3.83L)，同时使温度从-50℃升至0℃。加入甲基叔丁基醚(4L)，并将所得混合物搅拌10分钟。分离水层。有机层用盐水(2.5L)洗涤，并减压浓缩。将甲基叔丁基醚和石油醚的2：3混合物(800mL)添加到粗产物中，并将所得溶液使用石油醚在甲基叔丁基醚中的梯度通过硅胶柱色谱进行纯化。收集目标级分并减压浓缩后，分离出作为固体的所需产物(728g，2.20mol)
步骤4.(2S)-2-[[(1S)-1-[4-[4-[(1R)-2,2-二氟-1-羟基-乙基]苯基]苯基]-2,2,2-三氟-乙基]氨基]-4-氟-4-甲基-戊酸的合成
向反应器中装入(S)-γ-氟代亮氨酸乙酯酒石酸盐(688g，2.1mol)，碳酸钾(1.22kg，8.74mol)和甲醇(1.5L)。加入(R)-1-(4'-(2,2-二氟-1-羟乙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙酮(596g，1.80mol)的甲醇溶液(1.9L)后，加入水(31.5mL，1.75mmol)，同时观察到轻微的放热。所得混合物升温至内部温度为50℃，并在该温度下搅拌9小时。将温度降低至10℃，并将该反应混合物在该温度下进一步搅拌18小时。向第二反应器中加入氯化锌(II)(484g，3.55mol)和1,2-二甲氧基乙烷(2.6L)，并将所得混合物冷却至-20℃。分两份加入四氢硼酸钠(270g，7.14mol)，同时观察到温度从-20升高到-6℃。将反应混合物冷却至-15℃，并在该温度下搅拌1小时。加入乙腈(3.95L)，将温度调节至-15至-20℃，并将混合物老化30分钟。将第二反应器的温度降低至-50至-45℃之间，并在30分钟内添加预先冷却至-5℃的第一反应器的内容物，同时保持温度低于-5℃。用甲醇(500mL)冲洗第一反应器，将其加入第二反应器的内容物中。将温度调节至-20至-10℃，并将反应混合物老化90分钟。在15分钟内加入丙酮(2.25L)，使温度达到-5℃。老化30分钟后，将反应混合物冷却至-20℃，并在30分钟内加入3N盐酸水溶液(5.8L)，保持温度低于0℃。加入甲基叔丁基醚(8.4L)和水(1L)后，将所得的异质混合物搅拌18小时。加入另外的水(1.6L)，并将得到的悬浮液过滤。滤饼用甲基叔丁基醚(2L)洗涤，将其加入滤液中。分离水相后，将庚烷(400mL)加入到冷却至10℃的有机层中，然后用3N氢氧化钠水溶液(1.7L)萃取，然后用1N氢氧化钠水溶液(2×2.5L)萃取。在向合并的水层中添加甲基叔丁基醚(7.5L)后，将温度降低至10℃，并在保持温度低于15℃的同时添加6N盐酸水溶液(2.1L)。从水相分离后，将有机相用水(5×2.5L)洗涤，并在减压下浓缩至约5L的体积。将浓缩的有机相加热至30℃，并在搅拌下缓慢加入正庚烷(7.4L)。将获得的浓悬浮液冷却至5℃，过滤并将滤饼用正庚烷和甲基叔丁基醚的4∶1混合物(2.6L)洗涤，然后在40℃下真空干燥，得到所需产物(647g，1.40mol)。
在另外的实验中，用(S)-γ-氟代亮氨酸乙酯的硫酸氢盐进行上述合成。如WO2013148554中所述制备酒石酸酯和硫酸氢酯。在另一个实验中，分离最终产物的二异丙基铵盐，这使得该盐相对于游离酸略微提高光学纯度。
步骤5(2S)-N-(1-氰基环丙基)-2-[[((1S)-1-[4-[4-[(1R)-2,2-二氟-1-羟基-乙基]苯基]苯基]-2,2,2-三氟-乙基]氨基]-4-氟-4-甲基-戊酰胺的合成
将(2S)-2-[[(1S)-1-[4-[4-[(1R)-2,2-二氟-1-羟基-乙基]苯基]苯基]-2,2,2-三氟-乙基]氨基]-4-氟-4-甲基-戊酸(545g，1.18mol)和1-氨基环丙烷甲腈盐酸盐(167g，1.41mol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5L)中，并将所得溶液冷却至0℃。在20分钟内添加4-甲基吗啉(327mL，2.94mol)，同时保持温度低于2℃。向得到的悬浮液中，分两份添加O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(547g，1.41mol)，同时观测到温度从0℃升高到5℃。在5℃下反应7小时后，使反应混合物达到室温，并再搅拌18小时。在90分钟内将反应混合物的温度升高至60℃，并加入4％磷酸水溶液(6.52L)。添加完成后，得到浑浊的混合物。在90分钟内，在50至55℃之间的温度下添加水(8.75L)，并将所得混合物在该温度下搅拌2小时。然后在18小时内将反应混合物冷却至20至25℃。过滤获得的悬浮液，用水(800mL)洗涤反应器，其用于冲洗滤饼。滤饼顺序地用N,N-二甲基甲酰胺和水的1：3混合物(1.5L)和然后用水(3×3L)洗涤，然后通过施加氮气流进行干燥，从而得到作为白色固体的所需产物(610g，1.16mol)。
以下编号示例是本发明的具体实施方式：
1.一种式I化合物的制备方法，包括将式A化合物与碱和式B化合物反应，以得到式C化合物
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述碱是烷基锂，优选正丁基锂。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的制备方法，其中在低温下，优选低于-70℃，将所述碱加入到式A化合物中。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其中所述式B化合物在低温下加入，优选低于-70℃。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其进一步包括还原式C化合物以得到式D化合物
6.根据权利要求5所述的制备方法，其进一步包括将式D化合物与一种或多种碱和式E化合物反应，以得到式F化合物
7.根据权利要求6的制备方法，其中所述一种或多种碱包括有机锂试剂，优选甲基锂和正丁基锂。
8.根据权利要求6-7中任一项所述的制备方法，其中在低温下，优选低于-65℃，将甲基锂添加至式D化合物中。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其中在将甲基锂添加到式D化合物之后，在低温下添加正丁基锂，优选低于-65℃。
10.根据权利要求6-9中任一项所述的制备方法，其进一步包括在还原剂的存在下将式F化合物与式G化合物反应，
其中X-是抗衡离子；以产生式H化合物
11.根据权利要求10所述的制备方法，其中式G化合物为其中X-是硫酸氢根或酒石酸根，优选酒石酸根。
12.根据权利要求10-11中任一项所述的制备方法，其中所述还原剂是Zn(BH4)2。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的制备方法，其中所述还原在低温下进行，优选地不高于-5℃。
14.根据权利要求10至13中任一项所述的制备方法，其进一步包括在HATU存在下，将式H化合物与式J化合物或其盐反应，以生成式I化合物。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其中式H化合物与式J化合物的反应在N,N-二甲基甲酰胺中进行。
16.一种式I化合物的制备方法，包括以下步骤：
a)将式A化合物与碱以及式B化合物反应，以得到式C化合物
b)还原式C化合物以产生式D化合物
c)将式D化合物与一种或多种碱以及式E化合物反应，以得到式F化合物
d)在还原剂存在下将式F化合物与式G化合物反应，其中X-是硫酸氢根或酒石酸根，优选酒石酸根，以产生式H化合物
e)在O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)的存在下，将式H化合物与式J化合物或其盐反应，以生成式I化合物。
17.根据权利要求16所述的制备方法，其中在步骤a)中，所述碱是烷基锂，优选正丁基锂。
18.根据权利要求16至17中任一项所述的制备方法，其中在步骤a)中，在低温下将所述碱加入到式A化合物中，优选低于-70℃。
19.根据权利要求16-18中任一项所述的制备方法，其中在步骤a)中，在低温下加入式B化合物，优选低于-70℃。
20.根据权利要求16-19中任一项所述的制备方法，其中在步骤c)中，一种或多种碱包含有机锂试剂，优选甲基锂和正丁基锂。
21.根据权利要求20所述的制备方法，其中在步骤c)中，在低温下将甲基锂添加到式D化合物中，优选低于-65℃。
22.根据权利要求20或21所述的制备方法，其中在步骤c)中，在将甲基锂添加至式D化合物之后，在低温下添加正丁基锂，优选低于-65℃。
23.根据权利要求16-22中任一项所述的制备方法，其中在步骤d)中，X-是酒石酸根。
24.根据权利要求16至23中任一项所述的制备方法，其中，在步骤d)中，所述还原剂为Zn(BH4)2。
25.根据权利要求16至24中任一项所述的制备方法，其中，在步骤d)中，所述还原在不高于0℃，优选不高于-5℃的温度下进行。
26.根据权利要求16-25中任一项所述的制备方法，其中在步骤e)中，式H化合物与式J化合物的反应在N,N-二甲基甲酰胺中进行。
27.一种式Ia化合物的制备方法，包括以下步骤：
a)将式A化合物与碱以及式B化合物反应，以得到式C化合物
b)还原式C化合物以得到式Dd化合物
c)将式Dd化合物与一种或多种碱以及式E化合物反应，以得到式Ff化合物
d)将式Ff化合物与式Gg化合物在还原剂存在下反应，其中X-是硫酸氢根或酒石酸根，优选酒石酸根，以得到式Hh化合物
e)在偶联剂的存在下，将式Hh化合物与式J化合物或其盐反应，以得到式Ia化合物。
28.根据权利要求27所述的制备方法，其中在步骤a)中，所述碱是烷基锂，优选正丁基锂。
29.根据权利要求27-28中任一项所述的制备方法，其中在步骤a)中，在低温下将所述碱加入到式A化合物中，优选低于-70℃。
30.根据权利要求27-29中任一项所述的制备方法，其中在步骤a)中，式B化合物在低温下加入，优选低于-70℃。
31.根据权利要求27至30中任一项所述的制备方法，其中在步骤b)中，所述还原优选通过使用N,N-二乙基苯胺-硼烷复合物和式K催化剂来完成。
32.根据权利要求27-31中任一项所述的制备方法，其中在步骤b)中，所述还原在低于0℃且更优选低于-5℃的温度下进行。
33.根据权利要求27-32中任一项所述的制备方法，其中在步骤c)中，所述的一种或多种碱包含有机锂试剂，优选甲基锂和正丁基锂。
34.根据权利要求33所述的制备方法，其中在步骤c)中，在低温下将甲基锂添加到式Dd化合物中，优选低于-65℃。
35.根据权利要求33或34所述的制备方法，其中在步骤c)中，在将甲基锂添加到式Dd化合物中之后，在低温下添加正丁基锂，优选低于-65℃。
36.根据权利要求27-35中任一项所述的制备方法，其中在步骤d)中，X-是酒石酸根。
37.根据权利要求27-36中任一项所述的制备方法，其中在步骤d)中，所述还原剂为Zn(BH4)2。
38.根据权利要求27-37中任一项所述的制备方法，其中在步骤d)中，所述还原在不高于0℃，优选地不高于-5℃的温度下进行。
39.根据权利要求27-38中任一项所述的制备方法，其中在步骤d)中，可以通过添加碱，优选二烷基胺，更优选二异丙基乙基胺，将式Hh化合物作为盐分离。
40.根据权利要求27-39中任一项所述的制备方法，其中在步骤e)中，式Hh化合物与式J化合物的反应在N,N-二甲基甲酰胺中进行。
41.根据权利要求27至40中任一项所述的制备方法，其进一步包括通过以下过程从反应混合物中分离式Ia化合物：
i.在高于25℃，优选60℃的温度下添加磷酸，接着
ii.在高于25℃，优选在50至55℃之间的温度下添加水，然后
iii.将混合物冷却至20至25℃。
42.根据权利要求16-41中任一项所述的制备方法，其中在步骤a)的反应中，
i.加入正丁基锂，同时保持温度低于-70℃；和
ii.也在保持温度低于-70℃的同时加入式B化合物。
43.根据权利要求16-42中任一项所述的制备方法，其中步骤c)的还原通过使用式K催化剂来完成的。
44.一种式H化合物
45.根据权利要求44所述的化合物，其中所述化合物具有以下式Hh：