Vista抗原结合分子
阅读说明：本技术 Vista抗原结合分子 (VISTA antigen binding molecules ) 是由 J·D·博伊德-柯克普 P·英格拉姆 D·萨克 吴志浩 K·帕兹基维奇 V·桑塞农 关思 于 2019-03-29 设计创作，主要内容包括：公开了VISTA抗原结合分子。还公开了编码VISTA抗原结合分子的核酸和表达载体、包含VISTA抗原结合分子的组合物和其使用方法。(VISTA antigen binding molecules are disclosed. Also disclosed are nucleic acids and expression vectors encoding VISTA antigen binding molecules, compositions comprising VISTA antigen binding molecules, and methods of use thereof.)
本申请要求于2018年3月29日提交的PCT/EP2018/058258、2018年9月7日提交的GB1814562.3和2018年11月5日提交的US 16/180,949的优先权，其内容和要素出于所有目的通过引用合并于此。
发明领域
本发明涉及分子生物学领域，更具体地涉及抗体技术。本发明还涉及医学药物治疗和预防方法。
发明背景
已在多种实体瘤和淋巴瘤中发现了髓源性抑制细胞(MDSC)介导的免疫反应抑制。MDSCs在进展期结直肠癌中升高(Toor等，Front Immunol.2016；7:560)。在乳腺癌中也观察到了MDSCs，并且晚期乳腺癌患者外周血MDSCs的百分比升高(Markowitz等，Breast CancerRes Treat.2013年7月；140(1)：13-21)。MDSC丰度还与实体瘤的不良预后相关(Charoentong等，Cell Rep.2017年1月3；18(1)：248-262)。
MDSC通过多种机制抑制T细胞，包括产生活性氧、一氧化氮和精氨酸酶。这些最终导致DC、NK和T细胞活性受到抑制并增加了肿瘤负担(Umansky等人，Vaccines(Basel)(2016)4(4)：36)。MDSC还通过产生可溶性因子，例如基质金属蛋白酶、VEGF、bFGF、TGF-β和S100A8/A9来促进肿瘤的发展和转移，这些因子促进新血管形成、侵袭、增殖和转移。
靶向含V型免疫球蛋白域的T细胞活化抑制剂(VISTA)一种解除MDSC介导的效应免疫细胞功能抑制的有效治疗策略，VISTA是一种主要在MDSCs上表达的免疫检查点分子。
WO 2017/137830 A1公开了抗VISTA抗体VSTB174，例如在段落[00221]中公开，它包含了抗VISTA抗体VSTB112的可变区域。段落[00362]公开了VSTB123包含VSTB174的可变区。WO 2017/137830 A1的实施例25在段落[0417]和图42A公开了mIgG2a抗体VSTB123能够抑制MB49肿瘤模型中的肿瘤生长。段落[0418]和图42A公开显示，相反地，以IgG2a LALA形式提供的相同抗体VSTB124不抑制肿瘤生长；参见段落[0408]。基于这些结果，实施例25在段落[0419]中得出结论，抗VISTA抗体治疗的功效可能需要活性Fc。因此，提出的抗VISTA抗体的作用机制如图47所示(参见段落[0053]的图47的图例)，涉及NK细胞表达的Fc介导的FcγRIII的结合。
Le Mercier等人，Cancer Res.(2014)74(7)：1933-44中公开了仓鼠单克隆抗VISTA抗体mAb13F3抑制B16OVA和B16-BL6黑色素瘤模型中的肿瘤生长。第1942页的左右两段分别教导VISTA mAb的免疫原性和FcR结合活性可能是实现最佳靶标中和作用和治疗功效的关键限制因素。
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