阅读说明：本技术 糖蛋白激素长效超激动剂 (Long-acting superagonists of glycoprotein hormones ) 是由 M.斯库德林斯基 B.D.温特劳布 于 2013-07-29 设计创作，主要内容包括：本发明提供糖蛋白激素的长效、超活性类似物,其相比野生型对应物在体外和体内都显示增强的生物活性。该类似物具体地用于治疗显示低受体表达或较差的受体响应性的受试者,且用于治疗任何与糖蛋白激素活性相关的病症。(The present invention provides long-acting, super-active analogs of glycoprotein hormones that exhibit enhanced biological activity both in vitro and in vivo as compared to the wild-type counterparts. The analogs are particularly useful for treating subjects exhibiting low receptor expression or poor receptor responsiveness, and for treating any condition associated with glycoprotein hormone activity.)

糖蛋白激素长效超激动剂

本申请是中国发明专利申请(申请日：2013年7月29日；申请号：201380047511.2(国际申请号：PCT/US2013/052510)；发明名称：糖蛋白激素长效超激动剂)的分案申请。

发明领域

本发明大体涉及具有超激动剂活性的修饰糖蛋白激素，以及其在治疗与糖蛋白激素活性相关的病症中的用途。更具体地，本发明涉及修饰糖蛋白分子，其相比野生型α亚单位而言在α亚单位包含氨基酸取代和一个或多个插入的肽，其中该修饰分子相比野生型糖蛋白显示增强的药理学性质。

背景技术

促性腺素促滤泡素(促卵泡激素，FSH)和绒毛膜促性腺素(CG)、促黄体激素(黄体化激素，LH)和促甲状腺素(甲状腺刺激激素，TSH)构成糖蛋白激素家族。各激素为两个非共价连接的亚单位，即α和β亚单位的杂二聚体。在相同的物种，α-亚单位的氨基酸序列在所有激素中都相同，而β-亚单位的序列是激素特异性的(Pierce，Ann.Rev.Biochem.50:465-495(1981))。从鱼到哺乳动物所述亚单位的序列是高度保守的，该事实暗示这些激素都是由共同的祖先蛋白进化而来的(Fontaine，Gen.Comp.Endocrinol.32:341-347(1977))。

之前关于修饰糖蛋白激素的研究已显示令人鼓舞的数据。例如，除了提供具有增加活性的修饰糖蛋白激素之外，进一步的突变已显示了受体亲和结合的增加(参见例如WO2005/089445和WO 2005/101000)。然而，尽管亲和力增加，研究证明了修饰糖蛋白激素的清除即使不快于它们的野生型对应物，也与它们的野生型对应物一样快。为产生具有增强活性的临床有用的超激动剂，修饰糖蛋白超激动剂除了具有改善的受体结合亲和力之外，还应具有改善的生物半衰期。然而，之前进一步修饰糖蛋白激素以增加半衰期和提高生物利用度的尝试不太令人满意，且相反修饰糖蛋白激素仅证明了减弱的反应。