3-亚甲基环丁基衍生物的制备方法
阅读说明：本技术 3-亚甲基环丁基衍生物的制备方法 (Process for preparing 3-methylenecyclobutyl derivatives ) 是由 项宗涛 张峰 陈志华 朱经伟 于 2020-04-08 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种3-亚甲基环丁基衍生物的制备方法,以丙烯衍生物、丙二烯作为起始原料,采取连续流化学技术,通过对阻聚剂、反应溶剂等工艺条件的筛选,在保证产物转化率的同时解决了丙烯衍生物聚合堵塞反应通道的问题,反应安全可控,设备成本低,适合工业化生产。(The invention provides a preparation method of a 3-methylene cyclobutyl derivative, which takes a propylene derivative and propadiene as initial raw materials, adopts a continuous flow chemical technology, and solves the problem that a reaction channel is blocked by polymerization of the propylene derivative while ensuring the conversion rate of a product by screening process conditions such as a polymerization inhibitor, a reaction solvent and the like.)
技术领域
本发明涉及有机化学合成领域，具体涉及一种3-亚甲基环丁基衍生物的制备方法。
背景技术
3-亚甲基环丁基衍生物作为一种泛用性很强的医药中间体，已被广泛应用于各类药物分子的合成中。
现有的3-亚甲基环丁基衍生物，如3-亚甲基环丁基甲腈的制备通常在高温(200℃)、高压(3-4MPa)条件下长时间反应(30小时以上)，需要使用高压釜，对设备要求高；并且丙烯衍生物极易聚合从而导致反应失控，长时间的高温反应有极大的安全风险，反应后的高压釜有大量聚合物附着也导致设备清洁工作非常困难。
发明内容
为了解决现有3-亚甲基环丁基衍生物工业化生产的安全性、可控性、设备要求高等问题，本发明一方面提供了3-亚甲基环丁基衍生物的制备方法，其特征在于：
将丙烯衍生物、阻聚剂、丙二烯溶于反应溶剂中，通入连续式反应器中反应制得3-亚甲基环丁基衍生物，其中R为-CN、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)OCH(CH3)CH3。
优选的，阻聚剂为4-甲氧基苯酚或对苯二酚；反应溶剂为二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
更优选的，阻聚剂为4-甲氧基苯酚，反应溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
优选的，反应温度为200～280℃。
优选的，阻聚剂和丙二烯的摩尔比大于或等于0.1％，更优选为0.1％～2.9％。
优选的，丙烯衍生物和丙二烯的摩尔比为1.5～3.5:1，，更优选为3.5:1。
优选的，连续式反应器内的反应停留时间为11～110分钟，反应压力为2.5～5.5Mpa。
本发明不限制连续式反应器的型号，材质等。任何可用于实施本发明技术方案的连续式反应器均可。
优选的，连续式反应器为微通道反应器、管式反应器或板式反应器。
一方面，本发明采取连续流化学技术，使用连续式反应器使得整个反应过程安全可控；另一方面，本发明通过对阻聚剂、反应溶剂等工艺条件的筛选，在保证产物转化率的同时解决了丙烯衍生物聚合堵塞反应通道的问题。
具体实施方式
实施例1 3-亚甲基环丁基甲腈的制备
将丙烯腈(3.71kg，69.9mol，3.5eq.)，4-甲氧基苯酚(24.8g，0.20mol，0.01eq.)溶于N-甲基吡咯烷酮(8800g)中，降温至10～15℃，通入丙二烯(800g，20.0mol，1.0eq.)，10℃左右保温。
连续式反应器(内径6mm不锈钢管式反应器，有效体积380mL)导热油温度设定为250℃，将配置好的溶液用柱塞泵以5.43mL/min的速度进入连续式反应器，体系压力5.5MPa，停留时间为70分钟，经水冷却后出料。反应液用刺型柱(20cm)蒸馏，合并馏分，加入水(1600mL)，MTBE(8000mL)，搅拌分液，有机相水洗两次(1600mL)，脱溶得无色液体1414g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)3.11-3.12(d,5H，J＝1.84),4.88-4.89(t,2H,J＝1.4)，GC：99.7％，含量：97.7％。
实施例2 3-亚甲基环丁烷-1-羧酸甲酯的制备
将丙烯酸甲酯(6.02kg，70.0mol，3.5eq.)，4-甲氧基苯酚(124g，1.0mol，0.05eq.)溶于N-甲基吡咯烷酮(8800g)中，降温至10～15℃，通入丙二烯(800g，20.0mol，1.0eq.)，10℃左右保温。
连续式反应器(内径6mm不锈钢管式反应器，有效体积300mL)导热油温度设定为250℃，将配置好的溶液用柱塞泵以4.29mL/min的速度进入连续式反应器，体系压力5.5MPa，停留时间为70分钟，经水冷却后出料。反应液用刺型柱(20cm)蒸馏，合并馏分，加入水(1600mL)，MTBE(8000mL)，搅拌分液，有机相水洗两次(1600mL)，脱溶得淡黄色油状物1765g。
实施例3 3-亚甲基环丁烷-1-羧酸乙酯的制备
将丙烯酸乙酯(3.0kg，30.0mol，1.5eq.)，4-甲氧基苯酚(124g，1.0mol，0.05eq.)溶于N-甲基吡咯烷酮(8800g)中，降温至10～15℃，通入丙二烯(800g，20.0mol，1.0eq.)，10℃左右保温。
连续式反应器(内径6mm不锈钢管式反应器，有效体积300mL)导热油温度设定为250℃，将配置好的溶液用柱塞泵以5mL/min的速度进入连续式反应器，体系压力5.5MPa，停留时间为60分钟，经水冷却后出料。反应液用刺型柱(20cm)蒸馏，合并馏分，加入水(1600mL)，MTBE(8000mL)，搅拌分液，有机相水洗两次(1600mL)，脱溶得淡黄色油状物1820g。
实施例4 3-亚甲基环丁烷-1-羧酸异丙酯的制备
将丙烯酸异丙酯(4.56kg，40.0mol，2.0eq.)，4-甲氧基苯酚(124g，1.0mol，0.05eq.)溶于二甲基乙酰胺(8000g)中，降温至10～15℃，通入丙二烯(800g，20.0mol，1.0eq.)，10℃左右保温。
连续式反应器(内径6mm不锈钢管式反应器，有效体积300mL)导热油温度设定为250℃，将配置好的溶液用柱塞泵以3mL/min的速度进入连续式反应器，体系压力5.5MPa，停留时间为100分钟，经水冷却后出料。反应液用刺型柱(20cm)蒸馏，合并馏分，加入水(1600mL)，MTBE(8000mL)，搅拌分液，有机相水洗两次(1600mL)，脱溶得黄色油状物1941g。
试验例1阻聚剂、反应溶剂筛选试验
参考实施例1的制备步骤，对阻聚剂、反应溶剂进行筛选，结果如表1所示。
表1
可见本发明通过对阻聚剂、反应溶剂等工艺条件的筛选，在保证产物转化率的同时解决了丙烯衍生物聚合堵塞反应通道的问题。