阅读说明：本技术 一种二芳基二硫醚化合物的合成方法 (Synthesis method of diaryl disulfide compound ) 是由 吴戈 许亚玲 于 2020-08-12 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种二芳基二硫醚化合物的合成方法,在有机溶剂中,氮气条件下,以芳硼酸和硫磺为反应原料,在过渡金属银催化剂作用下,通过自由基硫化/自聚偶联反应得到二芳基二硫醚化合物。所述方法反应条件简单、实验操作简便、产物的产率和纯度高,为二芳基二硫醚化合物的制备开拓了合成路线和方法,具有良好的应用潜力和研究价值。(The invention relates to a method for synthesizing diaryl disulfide compound, which comprises the steps of taking arylboronic acid and sulfur as reaction raw materials in an organic solvent under the condition of nitrogen, and obtaining the diaryl disulfide compound through free radical vulcanization/self-polymerization coupling reaction under the action of a transition metal silver catalyst. The method has the advantages of simple reaction conditions, simple and convenient experimental operation, high yield and purity of the product, development of a synthetic route and a method for preparing the diaryl disulfide compound, and good application potential and research value.)

一种二芳基二硫醚化合物的合成方法

技术领域

本发明属于有机化合物合成技术领域，尤其是涉及一种二芳基二硫醚化合物的合成方法。

背景技术

二芳基二硫醚是有机合成中非常重要的中间体，其铜配合物是蛋白质翻译后修饰的潜在传感器和抗菌剂，二芳基二硫醚不仅可以应用于在液晶材料、半导体、有机光电管等领域，而且可用于光诱导的分子识别。此外，二硫醚可以作为硫化剂，用于生产合成橡胶、天然橡胶以及其它高弹体，可以使它们具有良好的抗拉强度。目前对于二芳基硫醚化合物的合成方法主要包括硫酚在氧化剂条件下的自聚偶联(Chromium(VI)based oxidants-1：Chromium peroxide complexes as versatile，mild，and efficient oxidants inorganic synthesis，Tetrahedron，1986，42，719-726；TEMPO visible lightphotocatalysis：The selective aerobic oxidation of thiols to disulfides，Chinese Chemical Letters，2020，31，1520-1524；N-Phenyltriazolinedione as anefficient，selective，and reusable reagent for the oxidation of thiols todisulfides，Tetrahedron Letters，2006，47，9211-9213；A Simple Procedure for theOxidation of Thiols to Disulphides by Means of Bromine/Aqueous PotassiumHydrogen Carbonate in a Two-Phase System，Synthesis 1980，32-34.)和芳香卤化物与硫磺在过渡金属铜催化剂下的插硫自聚反应(Synthesis of disulfides anddiselenides by copper-catalyzed coupling reactions in water，Org.Biomol.Chem.，2013，11，2943-2946；Ligand-free copper-catalysed direct synthesis of diarylsulfides and diaryl disulfides in wet poly(ethylene glycol)，Appl.Organometal.Chem.2017；31：e3579；Mono-or Dichalcogenation of Aryl Iodidewith Sulfur or Selenium by Copper Catalyst and Aluminum，Synlett 2005，11，1687-1690；Use of Base Control To Provide High Selectivity between Diaryl Thioetherand Diaryl Disulfide for C-S Coupling Reactions of Aryl Halides and Sulfurand a Mechanistic Study，Organometallics 2013，32，19，5514-5522.)；然而这两大类型的研究策略主要存在使用恶臭的硫酚原料，铜催化在强碱性条件下使得对强碱比较敏感的官能团难以容忍，减少了二硫醚化合物的分子结构多样性可能性。近年来，于金涛课题组报道了铜催化芳硼酸与硫磺的插硫反应合成二芳基二硫醚化合物(The Chan-Lam Reactionof Chalcogen Elements Leading to Aryl Chalcogenides，Adv.Synth.Catal.，356：749-752.)，但是该研究方法也仅能局限于常规的官能团，对于羟基，胺基和羧酸官能团均不能够容忍；郭涛课题组报道了铜/银催化芳硼酸与硫磺的氧化硫化反应合成了二苯基二硫醚化合物(Copper-Catalyzed One-Pot Synthesis of Chalcogen-Benzothiazoles/Imidazo[1，2-a]pyridines with Sulfur/Selenium Powder and Aryl Boronic Acids，Synlett2018，29，1530-1536)，但是贵金属银盐作为氧化剂抑制了该反应条件在工业上制备二芳基二硫醚的进一步应用。因此，深入探索和发展反应条件简单的芳硼酸硫化反应合成二芳基二硫醚化合物仍然具有重要的实用价值和工业意义，为含二硫醚创新药物分子的发现提供很好的物质基础，这也是本发明得以完成的基础和动力所在。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是利用芳硼酸和硫磺为反应原料，通过芳硼酸的自由基硫化/自聚偶联反应得到二芳基二硫醚化合物。

为解决以上技术问题，本发明提供下述技术方案：有机溶剂中，氮气条件下，以芳硼酸和硫磺为反应原料，在过渡金属银催化剂作用下，通过自由基硫化/自聚偶联反应得到二芳基二硫醚化合物。

上述的反应过程，可用下述的反应式表示：

所述芳硼酸和硫磺用量的摩尔比1∶3。

(1)过渡金属银催化剂

本发明中的过渡金属银催化剂是醋酸银、硝酸银、亚硝酸银或碳酸银，优选为硝酸银，以摩尔量计，所述硝酸银的用量与所述芳硼酸用量的20％。

(2)有机溶剂

本发明中的反应溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，4-二氧六烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃中的至少一种，优选二甲基亚砜。

(3)反应温度

本发明的制备方法中，反应温度为120-140℃，非限定性地例如可为120℃、130℃或140℃，优选120℃。

(4)反应时间

在本发明的制备方法中，反应时间并无特别的限定，例如可通过液相色谱仪检测目标产物或原料的残留百分比而确定合适的反应时间，其通常为20-24小时，非限定性例如为20小时、21小时、22小时、23小时或24小时，优选24小时。

(5)分离纯化

在一种优选的实施方式中，反应结束后的后处理步骤可为如下方法：反应结束后，将反应液冷却后加入水和乙酸乙酯进行萃取，用无水硫酸钠干燥，然后过滤到鸡心瓶里，旋掉溶剂，将浓缩物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，收集洗脱液，浓缩后得到目标产物。

本发明提供的一种二芳基二硫醚化合物的合成方法的合成方法具有如下有益效果：

a)反应高效率、高收率、后处理简便；

b)利用硫粉作为硫化试剂；

c)利用廉价易的银盐作为催化剂；

d)催化体系简单，高效；

本发明以芳硼酸和硫磺为反应原料，在过渡金属银催化剂作用下，通过芳硼酸的自由基硫化/自聚偶联反应得到二芳基二硫醚化合物。本发明反应产物的产率和纯度高，为二芳基二硫醚化合物的制备开拓了合成路线和方法，具有重要的社会意义和经济意义。

具体实施方式

下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。

以下实施例所给出的新化合物的数据和纯度均通过核磁共振鉴定。

实施1：

1，2-二(4-甲基苯基)二硫醚化合物的合成

在室温下，将4-甲基苯硼酸(0.4mmol，1.0equiv)、硫粉(1.2mmol，3.0equiv)、硝酸银(0.08mmol，0.2equiv)和2mL二甲亚砜加入到反应管中，然后抽气-充入氮气，并且置换三次，用特氟龙塞子旋紧，在120℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入水和乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯为8∶2)，产物为白色固体，熔点为48-49℃，收率99％，产物重量为49mg。

所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.43(d，J＝7.5Hz，4H)，7.14(d，J＝8.3Hz，4H)，2.35(s，6H)；

所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ137.49，133.98，129.86，128.60，21.12；

所得产物的高分辨质谱数据如下：

HRMS(ESI)：calcd for C₁₄H₁₄S₂[M+H]⁺247.0616，found 247.0619.

实施2：

1，2-二(4-胺基苯基)二硫醚化合物的合成

在室温下，将4-胺基苯硼酸(0.4mmol，1.0equiv)、硫粉(1.2mmol，3.0equiv)、硝酸银(0.08mmol，0.2equiv)和2mL二甲亚砜加入到反应管中，然后抽气-充入氮气，并且置换三次，用特氟龙塞子旋紧，在120℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入水和乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯为8∶2)，产物为黄色固体，熔点为76-77℃，收率72％，产物重量为36mg。

所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.24(d，J＝8.4Hz，4H)，6.56(d，J＝8.4Hz，4H)，3.76(br，4H)；

所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ147.17，133.97，125.67，115.42；

所得产物的高分辨质谱数据如下：

HRMS(ESI)：calcd for C₁₂H₁₂N₂S₂[M+H]⁺249.0521，found 249.0522.

实施3：

1，2-二(4-乙酰胺基苯基)二硫醚化合物的合成

在室温下，将4-乙酰胺基苯硼酸(0.4mmol，1.0equiv)、硫粉(1.2mmol，3.0equiv)、硝酸银(0.08mmol，0.2equiv)和2mL二甲亚砜加入到反应管中，然后抽气-充入氮气，并且置换三次，用特氟龙塞子旋紧，在120℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入水和乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯为8∶2)，产物为白色固体，熔点为188-189℃，收率75％，产物重量为50mg。

所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ10.08(br，2H)，7.71-7.25(m，8H)，2.04(s，6H)；

所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ168.98，139.97，130.61，129.82，120.14，24.49；

所得产物的高分辨质谱数据如下：

HRMS(ESI)：calcd for C₁₆H₁₆N₂O₂S₂[M+H]⁺333.0732，found 333.0738.

实施4：

1，2-二(4-羟基苯基)二硫醚化合物的合成

在室温下，将4-羟基苯硼酸(0.4mmol，1.0equiv)、硫粉(1.2mmol，3.0equiv)、硝酸银(0.08mmol，0.2equiv)和2mL二甲亚砜加入到反应管中，然后抽气-充入氮气，并且置换三次，用特氟龙塞子旋紧，在120℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入水和乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯为8∶2)，产物为白色固体，熔点为148-149℃，收率70％，产物重量为35mg。

所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.83(br，2H)，7.27(d，J＝8.6Hz，4H)，6.76(d，J＝8.7Hz，4H)；

所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ158.74，133.49，125.59，116.77；

所得产物的高分辨质谱数据如下：

HRMS(ESI)：calcd for C₁₂H₁₀O₂S₂[M+H]⁺251.0201，found 251.0204.

实施5：

1，2-二(4-甲氧基苯基)二硫醚化合物的合成

在室温下，将4-甲氧基苯硼酸(0.4mmol，1.0equiv)、硫粉(1.2mmol，3.0equiv)、硝酸银(0.08mmol，0.2equiv)和2mL二甲亚砜加入到反应管中，然后抽气-充入氮气，并且置换三次，用特氟龙塞子旋紧，在120℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入水和乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯为8∶2)，产物为黄色液体，收率85％，产物重量为47mg。

所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.41(d，J＝8.8Hz，4H)，6.84(d，J＝8.8Hz，4H)，3.80(s，6H)；

所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ159.95，132.68，128.46，114.66，55.39；

所得产物的高分辨质谱数据如下：

HRMS(ESI)：calcd for C₁₄H₁₄O₂S₂[M+H]⁺279.0514，found 279.0516.

实施6：

1，2-二(4-氯苯基)二硫醚化合物的合成

在室温下，将4-羧基苯硼酸(0.4mmol，1.0equiv)、硫粉(1.2mmol，3.0equiv)、硝酸银(0.08mmol，0.2equiv)和2mL二甲亚砜加入到反应管中，然后抽气-充入氮气，并且置换三次，用特氟龙塞子旋紧，在120℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入水和乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯为8∶2)，产物为白色固体，熔点为65-66℃，收率66％，产物重量为38mg。

所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.39(d，J＝8.6Hz，4H)，7.26(d，J＝8.6Hz，4H)；

所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ135.17，133.67，129.36，129.34；

所得产物的高分辨质谱数据如下：

HRMS(ESI)：calcd for C₁₂H₁₈Cl₂S₂[M+H]⁺286.9523，found 286.9527.

由上述1-6实施例可看出，当采用本发明的所述方法时，能够以高产率、高纯度得到一种二芳基二硫醚化合物的合成方法。

实施例7-9

除将其中的过渡金属催化剂硝酸银分别替换为如下的银盐外，与实施例1相同的方式而分别实施了实施例7-9，所使用银盐化合物和相应产物的收率如下表1所示。

表1

编号	过渡金属银催化剂	反应产率(％)
			实施例7	醋酸银	不反应
实施例8	碳酸银	不反应
			实施例9	亚硝酸银	55

由上表1可看出，当使用其它银盐时，只有亚硝酸银可以得到可比较的产物，醋酸银和碳酸银均不能催化该反应，由此证明了硝酸银是该反应成功的关键因素，且对该反应体系最为有效。

实施例10-16

除将其中的有机溶剂二甲亚砜分别替换为如下的有机溶剂外，以与实施例1相同的方式而分别实施了实施10-16，所使用有机溶剂和相应产物的收率如下表2所示。

表2

编号	溶剂	反应产率(％)
			实施例10	N，N-二甲基甲酰胺	22
实施例11	N，N-二甲基乙酰胺	不反应
			实施例12	1，4-二氧六烷	不反应
实施例13	1，2-二氯乙烷	不反应
			实施例14	乙腈	不反应
实施例15	甲苯	不反应
			实施例16	四氢呋喃	不反应

由上表2可看出，使用其他强极性溶剂N，N-二甲基甲酰胺，能够得到比较低产率的目标化合物，其他有机溶剂均不能促进该反应的顺利进行，证明了有机溶剂的合适选择对反应能否进行有着显著的，甚至是决定性的影响。

综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法使用过渡金属银催化剂(尤其是硝酸银)和合适的有机溶剂(尤其是二甲亚砜)所组成的催化反应体系时，在氮气条件下，能够使芳硼酸和硫磺，通过银催化芳硼酸的自由基硫化/自聚偶联反应以高产率和高纯度合成得到二芳基二硫醚化合物，为该类化合物的高效快捷合成提供了全新的合成路线。

最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然科研对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。