增强型硝酸盐组合物和使用方法

文档序号:98350 发布日期:2021-10-12 浏览:35次 >En<

阅读说明:本技术 增强型硝酸盐组合物和使用方法 (Enhanced nitrate compositions and methods of use ) 是由 A·尼古拉迪斯 R·克雷默 于 2020-01-31 设计创作,主要内容包括:本公开涉及在受试者中降低血压、治疗高血压、改善运动表现和增加有氧能力、持久力、肌肉力量、耐力和/或力竭时间的方法,其包括向所述受试者共同施用元素金属和硝酸根阴离子(NO-(3)~(-))源。本公开还涉及包含元素金属和硝酸根阴离子(NO-(3)~(-))源的相关组合物。(The present disclosure relates to methods of reducing blood pressure, treating hypertension, improving athletic performance, and increasing aerobic capacity, stamina, muscle strength, endurance and/or time to exhaustion in a subject comprising co-administering to the subject an elemental metal and a nitrate anion (NO) 3 ‑ ) A source. The disclosure also relates to compositions comprising an elemental metal and a nitrate anion (NO) 3 ‑ ) Related composition of sources.)

增强型硝酸盐组合物和使用方法

对相关申请的交叉引用

本申请要求2019年2月1日提交的美国临时专利申请62/800,361和2019年6月25日提交的美国临时专利申请62/866,540的权益和优先权,这两件申请公开的全部内容在此通过引用并入。

背景技术

申请人在2007年发现,施用硝酸盐(NO3 -,在本文中也被描述为硝酸根阴离子)可以提高运动表现、增加血流量并改善血管舒张。自从申请人的发现以来,研究界已经发现了这些无机硝酸盐的许多好处,例如,改善运动疲劳、增加力竭时间、减少运动过程中的耗氧量、减少患有代谢应激相关疾病的受试者的耗氧量、改善葡萄糖代谢紊乱、降低体脂百分比(因此有助于降低发展成肥胖和肥胖前期的可能性)、改善脂肪肝疾病、增加肌肉力量,以及治疗胃溃疡的潜力。值得注意的是,新的硝酸盐研究表明,与早先观察到的硝酸盐或亚硝酸盐的钠或钾摄入与血压升高之间的相关性相反,施用硝酸盐实际上导致血压降低。

这些发现已经导致了包括硝酸盐的多种补充剂制剂的开发。申请人发现了将硝酸盐与氨基酸组合以改善氨基酸的溶解度、药代动力学和血管舒张特性的惊人益处(美国专利号7,777,074)。另一研究组考虑将硝酸盐与益生菌或多酚一起使用(美国专利号9,180,140)。目前,市场上最受欢迎的无机硝酸盐补充剂的形式是:氨基酸的硝酸盐(在美国专利号7,777,074中公开)和植物提取物,其中硝酸盐含量通过浓缩或分离过程增加,这也导致与仅摄入蔬菜相比,硝酸盐的生物利用度增加。

虽然目前寻找无机硝酸盐的有益效果的流行已经导致超过200项临床试验,但很明显,仍然存在某些缺点阻碍了人们充分利用这些益处。一个这样的缺点是硝酸盐必须在其全部作用显现之前数小时施用于受试者。多个研究小组发现,摄入无机硝酸盐至少需要三个小时才能对身体活动产生全部有益效果(美国专利号9,180,140;Hoon等人,Int JSport Nutr Exerc Metab.,2013,23(5):522-32;以及Kapil等人,Hypertension.,2010,56(2):274-81)。此外,大多数研究中用于引发对心血管系统作用的硝酸盐剂量高于目前可接受的每日硝酸盐摄入量,其目前的上限为3.7mg/kg或对于75公斤的人277mg(约4.46mmol无机硝酸盐)。这可能会引起监管机构的关注,引发安全问题并禁止上市适当剂量的硝酸盐产品。

因此,需要开发新的无机硝酸盐制剂,其包含更少量的硝酸盐并且将允许无机硝酸盐更快地起作用,理想地增加摄入的每毫摩尔无机硝酸盐的有效性。

发明内容

本公开内容涉及供人摄入的组合物,其包含元素金属和硝酸根阴离子(NO3 -)源。元素金属为碱土金属、碱金属或过渡金属。在一些实施方案中,元素金属为元素镁、元素钙、元素锂、元素锌或元素铁。在一些方面,硝酸根阴离子源为硝酸盐,例如硝酸钾、硝酸钠或硝酸镁。在某些实施方式中,所述组合物进一步包含酸。摄入本文公开的组合物增加血压(舒张压和收缩压)降低的幅度和速度,并且这在不摄入超过可接受的每日摄入量的硝酸盐的情况下实现。

本公开还涉及降低受试者的血压、治疗高血压和/或改善运动表现的方法。在改善受试者运动表现的方法的一些方面中,受试者的有氧能力、持久力、肌肉力量、耐力和/或力竭时间增加。该方法包括向受试者施用有效量的元素金属和向受试者施用有效量的硝酸根阴离子(NO3 -)源。在一些实施方式中,施用的元素金属为元素镁、元素钙、元素锂、元素锌或元素铁。在一些实施方式中,通过向受试者施用本文公开的组合物,来向受试者施用有效量的元素金属和硝酸根阴离子(NO3 -)源。

附图说明

图1A-图1D再现了Kapil等人的结果(Kapil等人,Hypertension.,2010,56(2):274-81),证明施用无机硝酸盐降低血压。图1A和图1B分别描绘了24mmol KNO3对收缩压和舒张压的影响(n=20,对照为24mmol KCl)。图1C和图1D分别描绘了较低量的KNO3(4mmol和20mmol)对收缩压和舒张压的影响(n=6)。数据表示为平均值±SEM。统计显著性显示在由§§§标记的组之间的比较中,其中P<0.001用于双向方差分析;*其中P<0.05,**其中P<0.01,和***其中P<0.001用于Bonferroni事后检验;和其中P<0.05用于单向方差分析,然后是Dunnett后测与基线的比较(t=0)。

图2A-图2B再现了Lara等人的结果(Lara等人,Eur J Nutr,2016,55(2):451-59),其报道了无机硝酸盐对内皮功能的作用受施用的无机硝酸盐剂量的影响,而不受持续时间影响。

具体实施方式

本公开的详细方面和应用在以下技术的详细描述中描述。除非特别指出,否则本说明书和权利要求中的词语和短语旨在被赋予对适用领域的普通技术人员来说简单、普通和习惯的含义。

在以下描述中,并且为了解释的目的,阐述了许多具体细节以提供对本公开的各个方面的透彻理解。然而,相关领域的技术人员将理解,可以在没有这些具体细节的情况下实践本文公开的技术的实现。应当注意,存在可以应用所公开的技术的许多不同和可替代的配置、设备和技术。本文公开的技术的全部范围不限于以下描述的示例。

单数形式“一种(a)”、“一个(an)”和“该(the)”包括复数所指对象,除非上下文另有明确规定。因此,例如,提及“一个步骤”包括提及一个或多个这样的步骤。

如本文所用,术语“约”是指不超过给定值的5%的偏差,例如给定值的3%、2%、1%、0.5%或0.1%的偏差。

如本文所用,术语“可接受的”是以其最广泛意义使用的短语,并且可以描述符合食品和药物管理局(FDA)标准、美国药典(USP)标准、美国农业部(USDA)对于食品级材料的标准、营养补充剂行业普遍接受的标准、行业标准、植物标准或任何个人制定的标准的组合物的成分。这些标准可以描述组合物的成分方面的可接受范围,例如可食用性、毒性、药理作用或用于组合物的实施中的化学品、组合物或制剂的任何其他方面。

如本文所用,术语“组合物”是指成分或组分的混合物以及包含不同成分或组分的胶囊的组合。因此,在某些实施方案中,组合物包括被包装在一起并旨在一起服用的单独胶囊。

如本文所用,术语“元素金属”是指带中性电荷状态的金属元素,换言之,元素形式的金属而不是盐形式的或带电形式的(示例性的盐形式和带电形式包括金属的氧化物、碳酸盐、氯化物、乳酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、甘氨酸盐和葡萄糖酸盐)。因此,如本文所用,元素金属和相同金属的盐是不同的组分。金属盐的存在不能满足组合物包含元素金属的描述,反之亦然。例如,由柠檬酸镁组成的组合物不是包含元素镁的组合物,尽管有柠檬酸镁提供一定量的元素镁的任何描述。本文所述的元素金属包括元素镁、元素钙、元素锂、元素锌和元素铁。

本公开内容涉及具有硝酸根阴离子(NO3 -)源的组合物,其减少了可以在受试者中观察到硝酸盐益处的时间。本文所述的组合物包含硝酸根阴离子(NO3 -)源和元素金属。本公开还涉及增加硝酸根阴离子(NO3 -)在向受试者提供有益效果方面的有效性的组合物和方法,例如在五分钟内引起受试者的血管舒张或受试者的血压下降,或硝酸根阴离子(NO3 -)(以及因此公开的组合物)的施用较少。在其他方面,与单独施用相同量的硝酸根阴离子(NO3 -)相比,所述组合物引起受试者的血压更大的降低或血管舒张的更大的增加。在还有的其他方面,与单独施用相同的硝酸根阴离子(NO3 -)相比,所述组合物引起受试者运动表现的更大提高(例如,通过有氧能力、持久力、肌肉力量、耐力或至力竭时间来确定)。

在一些方面,硝酸根阴离子(NO3 -)源为硝酸盐。世界卫生组织首先制定的硝酸盐的每日摄入上限为3.7mg无机硝酸盐/kg体重,这对应于平均成人的上限约为229mg(基于平均(全球)成人体重62kg)或总摄入量约为3.7mmol无机硝酸盐。

如图1A-图1D和图2B所示,证明了口服施用无机硝酸盐的降低舒张压和收缩压的能力的大多数研究以高于每日可接受摄入量的剂量施用补充的硝酸盐。正如Kapil等人报道的那样,用于降低收缩压和舒张压的无机硝酸盐的有效剂量远远超过了可接受的每日摄入量,这可能会引发对这样使用无机硝酸盐的安全性的质疑。同样令人担忧的是,即使施用如此大量的无机硝酸盐,在静息状态下,收缩压的平均血压降低仅为4.1mm Hg,且舒张压的平均血压降低仅为2.0mm Hg。

虽然长期以来,镁补充剂一直被用于与无机硝酸盐类似的声称益处,例如降低血压、提高运动表现或防止抽筋和增加力量,但对镁补充剂研究的荟萃分析(meta-analysis)(每天摄入镁10mmol(240mg))发现,它对降低血压的影响仅为收缩压平均0.6mm Hg和舒张压平均0.8mm Hg(Jee等人,Am J Hypertens.2002,15(8):691-6)。因此,如果镁和无机硝酸盐对血压的影响是相加的,人们只会预计收缩压至多可降低约4.3mm Hg和舒张压至多可降低约2.3mm Hg。令人惊讶地发现,与单独施用硝酸盐或单独施用典型形式的镁补充剂相比,元素镁(Mg)与硝酸根阴离子(NO3 -)源的组合导致血压更大和更快的降低。

实际上所有的镁补充剂都是以镁盐的形式,例如柠檬酸镁、天冬氨酸镁,或以氧化镁的形式进行的。这是因为与上述镁盐和自然界中发现的其他盐形式相比,元素镁价格昂贵。由于安全性和稳定性问题,元素镁也被避免作为镁补充剂的一种形式。少量聚集的元素镁,例如粉末状形式或切成细条状,是高度易燃的,但难以大量或大块点燃。元素镁也很容易与空气中的水或湿气发生反应,释放出高反应性和易燃气体,例如氢气。然而,如本文所公开,元素镁已成功且安全地掺入具有硝酸盐的组合物中并施用于人类受试者。

元素镁与硝酸根阴离子(NO3 -)源的施用导致收缩压和舒张压降低达30mm Hg(参见实验1-9)。在摄入所述组合物的几分钟内,受试者报告更好的全身血液流动的感觉。相比之下,施用无机硝酸盐与镁补充剂的典型盐的组合的受试者没有报告类似的感觉。更好的血液流动的感觉被运动员称为具有“泵感”,虽然部分是心理的,但是仅仅感觉组合物有一定作用就可以充分增强组合物的生理益处。

还令人惊奇地发现,硝酸根阴离子(NO3 -)源与其他元素金属(例如,元素钙和元素锌)的共同施用也增加了硝酸根阴离子(NO3 -)的有效性,特别是在降低血压方面。虽然钙补充剂预计不会对血压产生任何影响,但同时施用元素钙和一定量的硝酸根阴离子(NO3 -)源(其单独施用不会引起血压变化)实际上导致舒张压、收缩压和平均血压在施用后一小时内降低(参见实验10)。高剂量的锌实际上已被证明会升高血压。然而,当元素锌与同样低量的硝酸根阴离子(NO3 -)源共同施用时,舒张压、收缩压和平均血压也在施用一小时内降低(参见实验10)。

如实施例中所示,摄入所公开的组合物的生理效应发生在摄入该组合物后的15分钟内和早至5分钟。特别是,在摄取组合物后15分钟内收缩压和舒张压降低。对于收缩压,施用后降低至少持续一小时。在一些实施方式中,收缩压的降低持续至少两小时,甚至至少六小时。由于硝酸根阴离子(NO3 -)与元素金属的共同施用增强了硝酸根阴离子(NO3 -)的生理活性,因此本公开涉及在受试者中降低血压、治疗高血压和/或改善运动表现的方法,其包括向所述受试者共同施用元素金属和硝酸根阴离子(NO3 -)源。在一些方面,改善受试者运动表现的方法增加所述受试者的有氧能力、持久力、肌肉力量、耐力和/或力竭时间。

该时间范围与通常施用锻炼前(pre-workout)补充剂的时间一致。虽然建议大多数锻炼前补充剂应在训练前30分钟左右服用,但使用者通常就在训练前服用补充剂。因此,所公开的组合物更符合运动员和其他锻炼前补充剂使用者的习惯。他们不需要记住在训练前三小时服用硝酸盐补充剂以最大化硝酸盐补充剂的益处,而是只需要在训练前几分钟(例如五分钟)摄入所要求保护的组合物。在训练开始时的热身期可以很容易地满足所要求保护的组合物的摄入与归因于无机硝酸盐的生理效应之间的最小延迟。因此,在改善运动表现或增加持久力、肌肉力量、耐力和/或力竭时间的方法的某些实施方式中,受试者在进行体育活动或训练之前30分钟内共同施用元素金属和硝酸根阴离子(NO3 -)源。

由于所公开的组合物的快速和有效作用,因此这些组合物可用于硝酸盐的作用是有益的并且需要快速作用的所有情况。这些情况包括,例如,降低或对抗由兴奋剂引起的血压升高,所述兴奋剂例如奥多君、苯丙胺、甲基苯丙胺、可卡因、咖啡因、二甲基戊胺(DMAA)等,以及作为患有高血压或处于高血压危象中的受试者的治疗。本文公开的组合物还适用于在体能训练期间改善运动表现和/或增加持久力、肌肉力量、耐力和/或力竭时间。

组合物

本文公开的组合物包含元素金属和硝酸根阴离子(NO3 -)源。元素金属为碱土金属或碱金属。在一些实施方案中,元素碱土金属为元素镁、元素钙或元素锂。在一些方面,组合物包含有效量的硝酸根阴离子(NO3 -)源和有效量的元素金属,其中有效量的元素金属载体增强硝酸根阴离子(NO3 -)在提供有益效果方面的有效性。因此,在一些实施方案中,硝酸根阴离子(NO3 -)源的有效量为足以引起受试者的血管舒张、降低血压或增加运动表现的量。在其他实施方案中,组合物中硝酸根阴离子(NO3 -)源的有效量小于单独在受试者中引起血管舒张、降低血压或提高运动表现所需的硝酸根阴离子(NO3 -)的量,同时元素金属的有效量为足以支持硝酸根阴离子(NO3 -)源在受试者中引起血管舒张、降低血压或增加运动表现的量。

在某些实施方案中,组合物包含1至约900mg元素镁和硝酸根阴离子(NO3 -)源,其中无机硝酸根源提供约5至约2000mg硝酸根阴离子(NO3 -)。在一些方面,硝酸根阴离子(NO3 -)源提供约30mg至约2000mg硝酸根阴离子(NO3 -)、约50mg至约2000mg硝酸根阴离子(NO3 -)、约5mg至约1000mg硝酸根阴离子(NO3 -)、约30mg至约1000mg硝酸根阴离子(NO3 -)、约50mg至约1000mg硝酸根阴离子(NO3 -)、约5mg至约600mg硝酸根阴离子(NO3 -)、约30mg至约600mg硝酸根阴离子(NO3 -)、约50mg至约600mg硝酸根阴离子(NO3 -)、约5mg至约500mg硝酸根阴离子(NO3 -)、约30mg至约500mg硝酸根阴离子(NO3 -)或约50mg至约500mg硝酸根阴离子(NO3 -)。在某些实施方案中,硝酸根阴离子(NO3 -)源为硝酸盐,例如硝酸镁或硝酸脯氨酸。

在一些方面,组合物中的硝酸根阴离子(NO3 -)源与元素金属的摩尔比为至少2:1。元素金属和硝酸根阴离子(NO3 -)源的剂量可以根据受试者的体重、年龄和健康状况进行调整。典型地,血压正常的受试者比高血压的受试者需要更少的元素金属和硝酸根阴离子(NO3 -),而低血压的受试者比正常血压的受试者需要甚至更少的元素金属和硝酸根阴离子(NO3 -)。在一些实施方案中,组合物中元素金属的量为1mg至800mg或5mg至400mg。在一些实施方案中,硝酸根阴离子(NO3 -)源的量为30mg至2000mg或50mg至600mg。在一个实施方案中,组合物包含100mg元素金属和250mg六水合硝酸镁(相当于60.5mg硝酸根阴离子(NO3 -)和23.6mg Mg)。

组合物中的元素金属可以是任何形式,例如,粉末或颗粒。可包含在组合物中的硝酸根阴离子(NO3 -)源的形式为例如氨基酸或氨基酸衍生物的硝酸盐(例如硝酸肌酸、硝酸精氨酸、硝酸肉毒碱、n-乙酰肉毒碱硝酸盐、硝酸瓜氨酸和硝酸脯氨酸)、无机硝酸盐(例如硝酸镁、硝酸钠、硝酸钾、硝酸钙和硝酸锂,或它们的混合盐、共晶制剂和水合物)或天然硝酸盐源。对于天然硝酸盐源,硝酸盐已经从天然源浓缩和/或分离,天然硝酸盐源的示例包括但不限于甜菜汁、甜菜汁粉末(beet juice powder)、浓缩甜菜汁粉末(concentrated beetjuice powder)、芹菜粉和红菠菜提取物。在优选的实施方式中,天然硝酸盐源的硝酸盐含量被标准化以提供足够量的硝酸盐。在一些方面,组合物包含多种硝酸根阴离子(NO3 -)源。

在一些实施方案中,组合物中的元素金属被合适的材料覆盖或微囊化,所述合适的材料在水中难溶但在胃的酸性环境中可溶,例如氧化镁、纤维素聚合物、藻酸盐(例如藻酸钙)或氢氧化铝。

在一些实施方案中,硝酸脯氨酸为组合物中硝酸根阴离子(NO3 -)源。在一些实施方案中,硝酸镁为组合物中硝酸根阴离子(NO3 -)源。在这样的实施方案中,硝酸镁可以是无水的或水合的。硝酸镁的水合度为每分子亚硝酸镁一到六个水分子。在一个特别实施方案中,六水合硝酸镁为组合物中的硝酸盐。

在一些实施方案中,所公开的组合物进一步包含酸。加入酸以确保在摄入要求保护的组合物时胃的pH值保持酸性。酸组分可以为任何适合人食用的酸,例如柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸或酒石酸。在一些方面,酸呈固体形式,例如粉末。因此,在一些实施方案中,组合物中酸的量在50mg至20000mg、50mg至2000mg、50mg至1000mg、100mg至20000mg、100mg至2000mg、100mg至1000mg、200mg至20000mg、200mg至2000mg、200mg至1000mg、300mg至20000mg、300mg至2000mg、300mg至1000mg、500mg至20000mg、500mg至2000mg,或500mg至1000mg。在一些方面,组合物的酸组分为醋。在一些实施方式中,所公开的组合物不包含酸,但该组合物与酸一起施用。例如,该组合物与pH在2-6之间的酸性溶液,例如稀释的醋或柠檬酸溶液共同施用。在一些方面,酸性溶液为稀乙酸、硝酸、硫酸等。

所公开的组合物可以为胶囊、片剂、丸剂、液体、液体悬浮液、蒸气、粉末、颗粒、粉剂或其组合的形式。在一个优选的实施方案中,所公开的组合物为固体形式。在一些实施方案中,将元素金属和硝酸根阴离子(NO3 -)源以及在一些方面中的酸组合成胶囊或片剂。在其他实施方案中,酸在与元素金属和硝酸根离子源不同的片剂或胶囊中。如果受试者分别摄入硝酸根阴离子(NO3 -)源和元素金属,例如通过共同施用硝酸根阴离子(NO3 -)源和元素金属的单独的胶囊,则共同施用硝酸根阴离子(NO3 -)源和元素金属的增强的活性不会降低。因此,在一些方面,本文所述的组合物包括包含硝酸根阴离子(NO3 -)源的胶囊和包含元素金属的胶囊。在进一步包含酸的组合物的实施方案中,组合物进一步包括包含酸的胶囊。

值得注意的是,所公开的组合物的粉末形式在摄入前在水中施用时将失去其效力。因此,粉末形式的组合物的施用应注意减少与水的接触。例如,受试者应该摄入粉状组合物,然后用水冲洗,而不是将粉状组合物溶解在水中并饮用混合物。此外,如果将组合物加入碱性混合物(pH值高于7)中,例如与小苏打混合的水,它可以在摄入前至少10分钟保持其有效性,这通常足以让一个人混合他的锻炼前饮料并服用。

在一个实施方案中,组合物为一个胶囊,其包含100mg元素金属、250mg六水合硝酸镁(提供60.5mg硝酸根阴离子(NO3 -)和23.6mg Mg+)和600mg无水柠檬酸。在另一个实施方案中,组合物包含1-2g苋菜(Amaranthus)(提供10-90%硝酸盐)、50-1000mg维生素C、50-1000mg氧化镁、10-1000mg L-半胱氨酸、50-1000mg茶氨酸、5-100mg元素锌、0.5-30mg叶酸/5-MTHF和1-500mcg钼酸钾。

在另一个实施方案中,组合物包括三个胶囊,其中两个胶囊各自包含硝酸根阴离子(NO3 -)源和元素金属,而剩余的胶囊包含酸。例如,包含硝酸根阴离子(NO3 -)源和元素金属的胶囊包含硝酸脯氨酸和元素镁,而包含酸的胶囊包含柠檬酸。在一个特别的实施方案中,组合物包括各自包含250-750mg硝酸脯氨酸和5-200mg元素镁的两个胶囊和包含250-1250mg柠檬酸的一个胶囊。作为另一个示例,组合物包含多个胶囊,当组合时提供1-2g苋菜(提供10-90%硝酸盐)、50-1000mg维生素C、50-1000mg氧化镁、10-1000mg L-半胱氨酸、50-1000mg茶氨酸、5-100mg元素锌、0.5-30mg叶酸/5-MTHF和1-500mcg钼酸钾。在优选的实施方式中,维生素C与其他成分一样在单独的胶囊中。

在一些方面,组合物进一步包含合适的药学上可接受的防止水分进入片剂的包衣和/或添加剂。药学上可接受的包衣的非限制性示例包括蜡、聚合物、固体脂肪酸等。添加剂的非限制性示例包括载体、赋形剂、粘合剂、着色剂、调味剂、防腐剂、缓冲剂、稀释剂及其组合。在一些方面,添加剂为药学上可接受的添加剂或可接受的食品添加剂。

实施例

通过以下不应被解释为限制性的实施例进一步说明本公开。在本申请中引用的所有参考文献、专利和公开的专利申请的内容以及附图出于所有目的通过引用整体并入本文。

使用标准电子袖带血压计测量所有受试者的血压。在受试者休息时测量血压。对于所有受试者,除实施例2中的受试者外,在受试者坐着的情况下测量他们的血压。

实验1:

一名35岁的中度高血压的男性受试者口服施用了含有100mg元素镁、250mg硝酸镁和650mg柠檬酸的胶囊。在摄入胶囊前和服用胶囊后15、30、45、60和120分钟测量他的血压,结果记录在下表中。组合物的施用引起血压迅速降低,收缩压至多降低了33mm Hg(24%),舒张压至多降低了46mm Hg(45%)。收缩压的降低很容易地持续一个小时,舒张压的降低至少持续两个小时。

实验2

一名55岁血压正常的男性受试者服用了含有200mg硝酸镁、50mg元素镁和350mg柠檬酸的胶囊。当受试者在摄入胶囊前和服用胶囊后15、30、45、60和120分钟平躺在床上时测量他的血压。他的血压测量值记录在下表中。观察到受试者的收缩压最大降低了33mm Hg(25%),并且收缩压的降低至少维持了6小时。

实验3

一名体重270磅、训练有素的27岁男性口服施用了含有150mg元素镁、300mg六水合硝酸镁和550mg柠檬酸的胶囊。他的血压测量值记录在下表中。观察到舒张压最大降低了38mm Hg(35%),收缩压最大降低了28mm Hg(21%)。降低持续了至少一个小时。

实验4

一名体重为120磅的血压正常的33岁女性服用了含有25mg元素镁、100mg六水合硝酸镁和900mg柠檬酸的胶囊。她的血压测量值记录在下表中。尽管镁的剂量相对较低,但仍观察到血压的显著降低,收缩压至多降低了10mm Hg(10%),舒张压至多降低了9mm Hg(13%)。

实验5

为了检查元素镁对缩短降低血压的时间是否至关重要,向一名32岁血压正常的女性同时口服施用含有500mg六水合硝酸镁和500g柠檬酸的胶囊和含有氧化镁和柠檬酸镁以提供总共400mg镁的单独胶囊。两种胶囊的总镁剂量约为435mg。她的血压测量值记录在下表中。尽管与其他测试的胶囊相比,所施用的胶囊中硝酸盐和镁的剂量要高得多,但所经历的血压下降更少且较不持续。

实验6

为了检查无机硝酸盐和元素镁之间在胃中发生的任何化学反应对于观察到的对血压的影响是否至关重要,在施用于受试者之前将元素镁与无机硝酸盐在水中混合。具体而言,将100mg元素镁、300mg六水合硝酸镁和1g柠檬酸加入水中,充分搅拌5分钟,然后将混合物施用于一名男性受试者。他的血压测量值记录在下表中。

实验7

为了测试对运动引起的肌肉耐力和肌肉充血的影响,在施用和不施用含有100mg元素镁、400mg六水合硝酸镁和500mg柠檬酸的胶囊的情况下,在运动前和运动直到力竭后测量一名训练有素的惯用右手的27岁男性的二头肌周长。在运动前他的左右二头肌周长分别为46cm和45cm。受试者直接使用50磅哑铃用右臂进行二头肌弯举,直到力竭。他完成了19次重复,由于肌肉充血,他的右侧二头肌周长增加到46cm(增加1cm或约2.2%)。受试者口服施用含有元素镁和硝酸盐的胶囊。施用胶囊后15分钟,他被要求用左臂重复二头肌弯举练习。受试者在施用胶囊后用左臂完成了24次二头肌弯举。在运动后他的左二头肌周长为47.5cm(增加1.5cm或约3.3%)。因此,元素镁-无机硝酸盐补充剂的施用使二头肌周长(由运动引起的充血导致)多增加了50%。

实验8

在未补充本文所述组合物的受试者(基线)和在进行练习前15分钟摄入含有150mg元素镁、350mg六水合硝酸镁和500mg柠檬酸的胶囊的受试者之间,比较一名训练有素的37岁240磅重男性的最大举起重量和在自行车机上的力竭时间。为期一周的清除期将基线的数据收集与摄入胶囊的影响分开。对于自行车运动,记录受试者在机器设置为最高难度的情况下达到力竭的时间。

实验9

为了测试元素镁是否可以单独影响血压,将含有100mg元素镁的胶囊给予一名35岁血压正常的男性受试者。在摄入胶囊前和服用胶囊后5、15、30、45和60分钟测量了他的血压。结果记录在下表中。单用元素镁仅能轻微降低收缩压(施用后15分钟最大降低了14mmHg(12%)),而且这种降低是短暂的。令人惊讶地,在大部分观察时期,舒张压升高。

实验10

为了确定元素镁是否可以替代其他金属(以其元素形式),配制含有100mg元素钙、250mg六水合硝酸镁(提供60.5mg无机硝酸盐和23.6mg镁)和600mg无水柠檬酸的胶囊。将该胶囊施用于一名体重220磅的35岁血压正常的男性受试者。他的血压测量值记录在下表中。

可以看出,再次出现收缩压快速且显著降低、舒张压总体降低和平均血压持续降低。应该注意的是,与镁不同,钙本身即使在每天1.5g的剂量下对血压也没有显著影响(Weinberger等人,Am J Hypertens.1993,6(9):799-805)。此外,根据之前的报告,本补充剂中提供的硝酸盐和镁的剂量过低,无法对血压产生任何影响。

在单独的一天,还配制了含有100mg元素锌、250mg六水合硝酸镁和600mg柠檬酸的胶囊,并将其施用于同一受试者。他在施用含锌胶囊后的血压测量值记录在下表中。

尽管已知锌在高剂量时会增加血压,但胶囊的施用导致收缩压、舒张压和平均血压降低。因此,元素金属与无机硝酸盐的共同施用大大增加了无机硝酸盐降低血压的有效性。

实验11

在运动前五分钟,十名健康受试者施用了包含100mg元素镁、1g硝酸脯氨酸和1g柠檬酸的组合物。通过多普勒超声测量评估流向他们肌肉的血流和血管舒张,并与受试者未施用组合物时的相同测量进行比较(见下表)。

在力竭运动前5分钟施用该组合物时,血流量从4.9IU(基线)增加至5.2IU(施用后和运动前)至5.6IU(运动后),其值在整个监测期间的剩余时间里持续超过5.0IU。观察到血管舒张(肱动脉直径)的类似趋势。因此,该组合物对血流和血管舒张的作用是强而持久的。

实验12

十二名受试者服用了包含100mg元素镁、1g硝酸脯氨酸和1g柠檬酸的组合物。向受试者施用该组合物在施用后仅5分钟就以统计学显著的量增加了他们的有氧能力、力竭时间和肌肉力量。有氧能力、力竭时间和肌肉力量的增加量远大于仅施用无机硝酸盐时的增加量。

引用的参考文献(其全部内容以引用方式并入本文)

·Hoon等人,Int J Sport Nutr Exerc Metab.,2013,23(5):522-32.

·Jee等人,Am J Hypertens.2002,15(8):691-6.

·Kapil等人,Hypertension.,2010,56(2):274-81.

·Lara等人,Eur J Nutr,2016,55(2):451-59.

·Weinberger等人,Am J Hypertens.1993,6(9):799-805.

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