阅读说明：本技术 选择用于过继细胞疗法的t细胞系及其供体的方法 (Methods of selecting T cell lines and their donors for adoptive cell therapy ) 是由 R·J·奥赖利 E·道布罗维纳 冈瑟·科伊内 艾莎·N·哈桑 苏珊·E·普罗科普 于 2015-11-04 设计创作，主要内容包括：本文揭示了选择用于治疗性给予携带/患有或疑似携带/患有病原体或癌症的患者的同种异体T细胞系的方法。还揭示了选择从中得到用于治疗性给予携带/患有或疑似携带/患有病原体或癌症的患者的同种异体T细胞系的供体的方法。(Disclosed herein are methods of selecting an allogeneic T cell line for therapeutic administration to a patient carrying/having or suspected of carrying/having a pathogen or cancer. Also disclosed are methods of selecting donors from which to derive an allogeneic T cell line for therapeutic administration to a patient carrying/having or suspected of carrying/having a pathogen or cancer.)

具体实施方式

：

1.一种选择用于治疗性给予携带/患有或疑似携带/患有病原体或癌症的人类患者的同种异体T细胞系的方法，所述方法包括：

使用示图选择与识别病原体或癌症的抗原的至少一个表位的患者是同种异体的T细胞系，所述示图(i)鉴定多个HLA等位基因和任选HLA等位基因组合，和(ii)揭示各个识别病原体或癌症的抗原的至少一个表位并受限于大量HLA等位基因或HLA等位基因组合的不同HLA等位基因或HLA等位基因组合的T细胞系的相对活性的指标；其中在示图中各个鉴定的HLA等位基因或HLA等位基因组合与受限于HLA等位基因或HLA等位基因组合的T细胞系的相对活性的相应指标有关，所述相对活性是由T细胞系显示的针对病原体或针对癌症的已知活性的相对度量；其中

(A)所选的T细胞系具有与患者或患者中的患病细胞一样的通过示图鉴定的T细胞系的识别受其限制的HLA等位基因或HLA等位基因组合；和

(B)所选的T细胞系受其限制的HLA等位基因或HLA等位基因组合在示图中与在示图中已知与患者或患者的患病细胞一致且未以别的方式使之不合格的HLA等位基因和HLA等位基因组合中的最高相对活性的指标有关。

2.实施方案1的方法，所述方法进一步包括在选择步骤之前制作示图的步骤。

3.实施方案2的方法，所述方法进一步包括在制作步骤之前测量相对活性的步骤。

4.实施方案1-3中任一项的方法，所述方法进一步包括在选择步骤之前确定患者或患者的患病细胞的HLA配型的步骤。

5.实施方案4的方法，其中确定的步骤包括对至少4个HLA基因座分型。

6.实施方案1-5中任一项的方法，其中所述示图是通过相对活性排序的大量HLA等位基因和任选HLA等位基因组合的一览表。

7.实施方案1-5中任一项的方法，其中所述示图是列举大量HLA等位基因和任选HLA等位基因组合的数据库，每一个与表明相对活性的评分有关。

8.实施方案1-5中任一项的方法，其中所述示图是散点图。

9.实施方案8的方法，其中散点图的第一轴表示大量HLA等位基因和任选HLA等位基因组合中不同的HLA等位基因和任选HLA等位基因组合；且其中散点图的第二轴表示在用对各个T细胞系是自体的并负载显示病原体或癌症的抗原性的一种或多种肽的抗原呈递细胞刺激时，来源于针对其在示图中揭示相对活性的指标的各T细胞系的干扰素-γ-分泌CD3⁺细胞的百分比，作为所述相对活性的指标。

10.实施方案1-8中任一项的方法，其中所述相对活性是T细胞系在携带/患有病原体或癌症的患者的治疗中的体内临床功效。

11.实施方案1-10中任一项的方法，其中所述示图存储在数据库中。

12.实施方案1-11中任一项的方法，其中所述方法是计算机执行的。

13.实施方案1-12中任一项的方法，其中所述患者携带或疑似携带病原体，其中所述T细胞系识别病原体的抗原的至少一个表位，且其中所述相对活性是针对病原体的已知活性的相对度量。

14.实施方案13的方法，其中所述病原体是病毒、细菌、真菌、寄生虫或原生生物。

15.实施方案14的方法，其中所述病原体是病毒。

16.实施方案15的方法，其中所述病毒是CMV。

17.实施方案16的方法，其中所述患者在患者进行造血干细胞移植(下称“HSCT”)之后患有或疑似患有CMV感染。

18.实施方案16或17的方法，其中所述抗原是CMV pp65。

19.实施方案16或17的方法，其中所述抗原是CMV IE1。

20.实施方案15的方法，其中所述病毒是EBV。

21.实施方案20的方法，其中所述抗原是EBNA1、EBNA2、EBNA3A、EBNA3B、EBNA3C、LMP1或LMP2。

22.实施方案15的方法，其中所述病毒是BKV、JCV、疱疹病毒、腺病毒、人免疫缺陷病毒、流感病毒、埃博拉病毒、痘病毒、棒状病毒或副黏病毒。

23.实施方案15的方法，其中所述病毒是人疱疹病毒-6(HHV-6)或人疱疹病毒-8(HHV-8)。

24.实施方案1-12中任一项的方法，其中所述患者患有或疑似患有癌症，其中所述T细胞系识别癌症的抗原的至少一个表位，且其中所述相对活性是针对癌症的已知活性的相对度量。

25.实施方案24的方法，其中所述癌症是血癌。

26.实施方案24的方法，其中所述癌症是乳腺、肺、卵巢、胃、胰腺、喉、食管、睾丸、肝、腮腺、胆管、结肠、直肠、宫颈、子宫、子宫内膜、肾、膀胱、前列腺、甲状腺、脑或皮肤的癌症。

27.实施方案24的方法，其中所述抗原是WT1。

28.实施方案24的方法，其中所述癌症是淋巴增殖性病症。

29.实施方案28的方法，其中所述癌症是EBV阳性移植后淋巴增殖性病症。

30.实施方案29的方法，其中所述抗原是EBNA1、EBNA2、EBNA3A、EBNA3B或EBNA3C。

31.实施方案29的方法，其中所述抗原是LMP1或LMP2。

32.实施方案24的方法，其中所述癌症是EBV阳性鼻咽癌。

33.实施方案32的方法，其中所述抗原是EBNA1、LMP1或LMP2。

34.一种选择从其得到同种异体T细胞系用于治疗性给予携带/患有或疑似携带/患有病原体或癌症的人类患者的同种异体T细胞供体的方法，所述方法包括：

使用示图，选择对患者是同种异体的T细胞供体，所述示图(i)鉴定多个HLA等位基因和任选HLA等位基因组合，和(ii)揭示各个识别病原体或癌症的抗原的至少一个表位并受限于大量HLA等位基因或HLA等位基因组合的不同HLA等位基因或HLA等位基因组合的T细胞系的相对活性的指标；其中在示图中各个鉴定的HLA等位基因或HLA等位基因组合与受限于HLA等位基因或HLA等位基因组合的T细胞系的相对活性的相应指标有关，所述相对活性是由T细胞系显示的针对病原体或针对癌症的已知活性的相对度量；其中

(A)所选的T细胞供体具有与患者或患者中的患病细胞一样的至少一个HLA等位基因或HLA等位基因组合；和

(B)与患者或患者的患病细胞一样的至少一个HLA等位基因或HLA等位基因组合之一在示图中与在示图中已知与患者或患者的患病细胞一样且未以别的方式使之不合格的HLA等位基因和HLA等位基因组合中的最高相对活性的指标有关。

35.实施方案34的方法，所述方法进一步包括在选择步骤之前制作示图的步骤。

36.实施方案35的方法，所述方法进一步包括在制作步骤之前测量相对活性的步骤。

37.实施方案34-36中任一项的方法，所述方法进一步包括在选择步骤之前确定患者或患者的患病细胞的HLA配型和T细胞供体的HLA配型的步骤。

38.实施方案37的方法，其中确定的步骤包括对至少4个HLA基因座分型。

39.实施方案34-38中任一项的方法，其中所述示图是通过相对活性排序的大量HLA等位基因和任选HLA等位基因组合的一览表。

40.实施方案34-38中任一项的方法，其中所述示图是列举大量HLA等位基因和任选HLA等位基因组合的数据库，每一个与表明相对活性的评分有关。

41.实施方案34-38中任一项的方法，其中所述示图是散点图。

42.实施方案41的方法，其中散点图的第一轴表示大量HLA等位基因和任选HLA等位基因组合中不同的HLA等位基因和任选HLA等位基因组合；且其中散点图的第二轴表示在用对各个T细胞系是自体的并负载显示病原体或癌症的抗原性的一种或多种肽的抗原呈递细胞刺激时，来源于针对其在示图中揭示相对活性的指标的各T细胞系的干扰素-γ-分泌CD3⁺细胞的百分比，作为所述相对活性的指标。

43.实施方案34-41中任一项的方法，其中所述相对活性是T细胞系在携带/患有病原体或癌症的患者的治疗中的体内临床功效。

44.实施方案34-43中任一项的方法，其中所述示图存储在数据库中。

45.实施方案34-44中任一项的方法，其中所述方法是计算机执行的。

46.实施方案34-45中任一项的方法，其中所述患者携带或疑似携带病原体，其中所述T细胞系识别病原体的抗原的至少一个表位，且其中所述相对活性是针对病原体的已知活性的相对度量。

47.实施方案46的方法，其中所述病原体是病毒、细菌、真菌、寄生虫或原生生物。

48.实施方案46的方法，其中所述病原体是病毒。

49.实施方案48的方法，其中所述病毒是CMV。

50.实施方案49的方法，其中所述患者在患者进行HSCT后携带或疑似携带CMV感染。

51.实施方案49或50的方法，其中所述抗原是CMV pp65。

52.实施方案49或50的方法，其中所述抗原是CMV IE1。

53.实施方案48的方法，其中所述病毒是EBV。

54.实施方案53的方法，其中所述抗原是EBNA1、EBNA2、EBNA3A、EBNA3B、EBNA3C、LMP1或LMP2。

55.实施方案48的方法，其中所述病毒是BKV、JCV、疱疹病毒、腺病毒、人免疫缺陷病毒、流感病毒、埃博拉病毒、痘病毒、棒状病毒或副黏病毒。

56.实施方案48的方法，其中所述病毒是人疱疹病毒-6(HHV-6)或人疱疹病毒-8(HHV-8)。

57.实施方案34-45中任一项的方法，其中所述患者患有或疑似患有癌症，其中所述T细胞系识别癌症的抗原的至少一个表位，且其中所述相对活性是针对癌症的已知活性的相对度量。

58.实施方案57的方法，其中所述癌症是血癌。

59.实施方案57的方法，其中所述癌症是乳腺、肺、卵巢、胃、胰腺、喉、食管、睾丸、肝、腮腺、胆管、结肠、直肠、宫颈、子宫、子宫内膜、肾、膀胱、前列腺、甲状腺、脑或皮肤的癌症。

60.实施方案57的方法，其中所述抗原是WT1。

61.实施方案57的方法，其中所述癌症是淋巴增殖性病症。

62.实施方案61的方法，其中所述癌症是EBV阳性移植后淋巴增殖性病症。

63.实施方案62的方法，其中所述抗原是EBNA1、EBNA2、EBNA3A、EBNA3B或EBNA3C。

64.实施方案62的方法，其中所述抗原是LMP1或LMP2。

65.实施方案57的方法，其中所述癌症是EBV阳性鼻咽癌。

66.实施方案65的方法，其中所述抗原是EBNA1、LMP1或LMP2。

67.一种选择从其得到同种异体T细胞系用于治疗性给予携带/患有或疑似携带/患有病原体或癌症的人类患者的同种异体T细胞供体的方法，所述方法包括：

使用示图选择对具有与患者或患者中的患病细胞一样的一个或多个HLA等位基因的患者是同种异体的T细胞供体，所述示图(i)鉴定多个HLA等位基因，和(ii)揭示各个识别病原体或癌症的抗原的至少一个表位并受限于大量所述HLA等位基因的不同HLA等位基因的T细胞系产生的相对频率的指标；其中在示图中各个鉴定的HLA等位基因与受限于HLA等位基因的所述T细胞系产生的相对频率的相应指标有关，其中:

所选的T细胞供体具有与在示图中同与患者或患者的患病细胞不一样的供体的HLA等位基因相比与产生的较高频率的指标有关的患者或患者的患病细胞一样的至少一个HLA等位基因。

68.实施方案67的方法，所述方法进一步包括在选择步骤之前制作示图的步骤。

69.实施方案68的方法，所述方法进一步包括在制作步骤之前测量相对频率的步骤。

70.实施方案67-69中任一项的方法，所述方法进一步包括在选择步骤之前确定患者或患者的患病细胞的HLA配型和T细胞供体的HLA配型的步骤。

71.实施方案70的方法，其中确定的步骤包括对至少4个HLA基因座分型。

72.实施方案67-71中任一项的方法，其中所述示图是通过所述相对频率排序的大量HLA等位基因的一览表。

73.实施方案67-71中任一项的方法，其中所述示图是列举大量HLA等位基因的数据库，每一个与表示相对频率的评分有关。

74.实施方案67-73中任一项的方法，其中所述示图存储在数据库中。

75.实施方案67-74中任一项的方法，其中所述方法是计算机执行的。

76.实施方案67-75中任一项的方法，其中所述患者携带或疑似携带病原体，且其中所述T细胞系识别病原体的抗原的至少一个表位。

77.实施方案76的方法，其中所述病原体是病毒、细菌、真菌、寄生虫或原生生物。

78.实施方案76的方法，其中所述病原体是病毒。

79.实施方案78的方法，其中所述病毒是CMV。

80.实施方案79的方法，其中所述患者在患者进行HSCT后携带或疑似携带CMV感染。

81.实施方案79或80的方法，其中所述抗原是CMV pp65。

82.实施方案79或80的方法，其中所述抗原是CMV IE1。

83.实施方案78的方法，其中所述病毒是EBV。

84.实施方案83的方法，其中所述抗原是EBNA1、EBNA2、EBNA3A、EBNA3B、EBNA3C、LMP1或LMP2。

85.实施方案78的方法，其中所述病毒是BKV、JCV、疱疹病毒、腺病毒、人免疫缺陷病毒、流感病毒、埃博拉病毒、痘病毒、棒状病毒或副黏病毒。

86.实施方案78的方法，其中所述病毒是人疱疹病毒-6(HHV-6)或人疱疹病毒-8(HHV-8)。

87.实施方案67-75中任一项的方法，其中所述患者患有或疑似患有癌症，其中所述T细胞系识别癌症的抗原的至少一个表位。

88.实施方案87的方法，其中所述癌症是血癌。

89.实施方案87的方法，其中所述癌症是乳腺、肺、卵巢、胃、胰腺、喉、食管、睾丸、肝、腮腺、胆管、结肠、直肠、宫颈、子宫、子宫内膜、肾、膀胱、前列腺、甲状腺、脑或皮肤的癌症。

90.实施方案87的方法，其中所述抗原是WT1。

91.实施方案87的方法，其中所述癌症是淋巴增殖性病症。

92.实施方案91的方法，其中所述癌症是EBV阳性移植后淋巴增殖性病症。

93.实施方案92的方法，其中所述抗原是EBNA1、EBNA2、EBNA3A、EBNA3B或EBNA3C。

94.实施方案92的方法，其中所述抗原是LMP1或LMP2。

95.实施方案87的方法，其中所述癌症是EBV阳性鼻咽癌。

96.实施方案95的方法，其中所述抗原是EBNA1、LMP1或LMP2。

97.实施方案1-96中任一项的方法，其中所述患者曾是HSCT的接受者。

98.实施方案97的方法，其中HSCT是骨髓移植、外周血干细胞移植或脐带血移植。

99.实施方案1-96中任一项的方法，其中所述患者曾是实体器官移植的接受者。

100.一种选择同种异体T细胞系用于治疗性给予携带/患有或疑似携带/患有病原体或癌症的人类患者的计算机系统，其包括：

中央处理器；

与中央处理器连接的存储器，存储器存储用于执行实施方案1-99中任一项的方法的步骤的指令。

101.一种计算机可读介质，其具有用于执行实施方案1-99中任一项的方法的步骤的计算机可执行指令。

102.一种治疗携带/患有或疑似携带/患有病原体或癌症的人类患者的方法，所述方法包括：

(a)按照实施方案1-33中任一项的方法选择同种异体T细胞系用于治疗性给予患者；和

(b)将来源于所选的同种异体T细胞系的T细胞群给予患者。

103.实施方案102的方法，其中所述患者曾是HSCT的接受者。

104.实施方案103的方法，其中HSCT是骨髓移植、外周血干细胞移植或脐带血移植。

105.实施方案102的方法，其中所述患者曾是实体器官移植的接受者。

106.一种获得同种异体T细胞系用于治疗性给予携带/患有或疑似携带/患有病原体或癌症的人类患者的方法，所述方法包括：

(a)按照实施方案34-99中任一项的方法选择同种异体T细胞供体；和

(b)从所选的同种异体T细胞供体得到同种异体T细胞系，所述同种异体T细胞系识别病原体或癌症的抗原的至少一个表位。