瑞卢戈利的制备方法
阅读说明：本技术 瑞卢戈利的制备方法 (Preparation method of Ruogeli ) 是由 解加福 王宝亮 徐前松 李红宾 高冈 蔡西武 毕爱莲 于 2021-07-14 设计创作，主要内容包括：本发明提供了瑞卢戈利的制备方法,以及瑞卢戈利的中间体式(VI)化合物、式(V)化合物、式(III)化合物及其制备方法,该方法操作简单、安全高效、反应纯度及收率高、工艺成本较低,是一种符合绿色化学原则、适合大规模生产的制备方法。(The invention provides a preparation method of Rugosril, and intermediates of Rugosril, namely a compound in formula (VI), a compound in formula (V), a compound in formula (III) and a preparation method thereof.)
1、
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种瑞卢戈利的制备方法以及中间体及其制备方法。
2、
背景技术
瑞卢戈利(Relugolix)是由Takeda(武田制药)研发的一种口服小分子促性腺激素-释放激素受体(GnRH)拮抗剂。2019年1月8日获准在日本上市，商品名为Relumina，上市适应症为子宫平滑肌瘤引起的下述适应症：月经过多、下腹痛、腰痛、贫血。
瑞卢戈利的化学名为：1-(4-{1-(2,6-二氟苄基)-5-[(二甲氨基)甲基]-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲氧基脲，结构如式(I)所示：
中国发明专利申请CN200480008798.9公开了一种制备瑞卢戈利的方法，反应路线如下所示。此方法中硝基还原步骤及倒数第二步脱保护基步骤均使用10％钯炭作催化剂、氢气加压制备关键中间体，最后一步甲基化需要采用碘甲烷等毒性较大的甲基化试剂，存在潜在金属和基毒杂质等难清除问题，且多步中间体使用色谱法分离，杂质多，收率不高，工业化放大价值不大。
中国发明专利申请CN201380051107.2公开了一种制备瑞卢戈利的方法，反应路线如下所示。该方法使用金属催化剂加氢还原制备关键中间体，而氢化加压装置存在很大的安全隐患，限制了该方法的应用。值得注意的是该方法中，重金属催化还原在倒数第二步，重金属去除难度大，存在较高的重金属超标风险；另在最后一步芳胺在CDI作用下与O-甲基羟胺缩合这一步骤容易产生二聚杂质，且二聚杂质在成品中很难除干净。
中国发明专利申请CN202011438877.0公开了一种制备瑞卢戈利的方法，反应路线如下所示。该路线中，9与10反应制备11，采用金属催化偶联，反应条件苛刻，后处理纯化困难，需增加成盐纯化操作；由11制备14，经硝基还原步骤，不论是采用贵金属钯碳加氢或其他氢源还原，还是采用氯化亚铁加水合肼还原，均因离终产品步骤近造成产品中金属钯残留或基毒杂质水合肼残留超限的风险；另，该路线中为达到纯化目的，在纯化12操作中，使用磷酸成盐，而纯化溶剂使用无水乙醇、乙酸乙酯，存在生成基毒磷酸酯的风险，且磷酸对环境不友好，与开发绿色工艺相违背。
Journal of Medicinal Chemistry,2011,54(14),4998-5012公开了一种硝基还原、亲核取代、水解、酰化胺解环合、脱甲氧基乙基、氮甲基化制备瑞卢戈利的方法，反应路线如下所示。此方法中使用10％钯炭、氯化铵还原硝基制备了关键中间体，使用的金属催化剂成本较高，得到的关键中间体为油状物，纯度较低，质量控制困难，很难实现生产放大。且该路线收率偏低，工业化价值不大。
综上所述，目前报道的瑞卢戈利制备的方法中均用到成本较高的钯炭或铂炭等金属催化剂，成本较高；而且引进重金属或基因毒性杂质步骤离终产品步骤近，去除难度大，存在重金属超标风险或引入基因毒性杂质的风险；同时使用氢气加压还原，加压装置安全隐患较大，放大生产受限。受上述条件的制约，瑞卢戈利目前的制备方法存在安全风险大，纯化难度大，金属催化剂钯、铂等残留风险高，成本高，收率低等缺点，因此，研究一种操作简便安全、成本低廉、产品纯度较高、适合大规模生产的瑞卢戈利的制备方法是本领域亟待解决的问题。
3、
发明内容
本发明的目的是解决现有技术中存在的问题，提供一种操作简便安全、无苛刻反应条件、反应纯度及收率高、工艺成本较低、适合大规模生产、符合绿色化学原则的瑞卢戈利的制备方法，以满足现有需要。
本发明提供了一种瑞卢戈利的制备方法，以及过程中的中间体式(VI)化合物、式(V)化合物、式(III)化合物及其制备方法。
本发明提供了一种瑞卢戈利的制备方法，包括如下步骤：
(1)将式(VII)化合物在溶剂中与水合肼、氯化铁和活性炭反应制得式(VI)化合物；
(2)将式(VI)化合物在溶剂中与甲氧基铵盐、N,N'-羰基二咪唑和碱反应后得到式(V)化合物；
(3)将式(V)化合物在溶剂中与碱反应后得到式(III)化合物；
(4)式(III)化合物酰胺化得到式(II)化合物；
(5)式(II)化合物环合得到式(I)化合物瑞卢戈利。
其中，
步骤(1)中，所述溶剂为乙醇、醇、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或几种，优选为乙醇；反应温度为20-100℃，优选50-80℃。
步骤(2)中，所述溶剂为乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一种或几种，优选为乙腈；所述甲氧基铵盐可以为甲氧基盐酸盐或甲氧基硫酸盐，优选甲氧基盐酸盐；反应温度为0～100℃，优选50～70℃；所述碱为三乙胺、二异丙基胺、四甲基胍、碳酸钾、碳酸钠等，优选三乙胺。步骤(2)还进一步包括结晶的过程，将式(VI)化合物在溶剂中与甲氧基铵盐、N,N'-羰基二咪唑和碱反应后在析晶溶剂中结晶得到式(V)化合物；所述析晶溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醚、甲苯、叔丁基甲叔醚、正庚烷、正己烷中的一种或几种，优选为乙酸乙酯。
步骤(3)中，所述溶剂为甲醇、乙醇、水、丙酮、四氢呋喃中的一种或几种，优选乙醇；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾等，优选氢氧化钾；反应温度为0-100℃，优选为40～60℃。步骤(3)还进一步包括结晶的过程，将式(V)化合物在溶剂中与碱反应后在析晶溶剂中结晶得到得式(III)化合物；所述析晶溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、正己烷、正庚烷中的一种或几种，优选为乙酸乙酯。
本发明提供了一种瑞卢戈利的制备方法，包括如下步骤：
(1)将式(VII)化合物在溶剂中与水合肼、氯化铁和活性炭反应制得式(VI)化合物；
(2)将式(VI)化合物在溶剂中与甲氧基铵盐、N,N'-羰基二咪唑和碱反应后，在析晶溶剂中结晶得到式(V)化合物；
(3)将式(V)化合物在溶剂中与碱反应后，在析晶溶剂中结晶得到得式(III)化合物；
(4)式(III)化合物酰胺化得到式(II)化合物；
(5)式(II)化合物环合得到式(I)化合物瑞卢戈利。
步骤(1)中，所述溶剂为乙醇、醇、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或几种，优选为乙醇；反应温度为20-100℃，优选50-80℃。
步骤(2)中，所述溶剂为乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一种或几种，优选为乙腈；所述甲氧基铵盐可以为甲氧基盐酸盐或甲氧基硫酸盐，优选甲氧基盐酸盐；反应温度为0～100℃，优选50～70℃；所述碱为三乙胺、二异丙基胺、四甲基胍、碳酸钾、碳酸钠等，优选三乙胺；所述析晶溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醚、甲苯、叔丁基甲叔醚、正庚烷、正己烷中的一种或几种，优选乙酸乙酯。
步骤(3)中，所述溶剂为甲醇、乙醇、水、丙酮、四氢呋喃中的一种或几种，优选乙醇；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾等，优选氢氧化钾；反应温度为0-100℃，优选为40～60℃；所述析晶溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、正己烷、正庚烷中的一种或几种，优选为乙酸乙酯。
本发明提供了一种瑞卢戈利的制备方法，包括如下步骤：
(1)将式(VII)化合物在乙醇中与水合肼、氯化铁和活性炭反应制得式(VI)化合物；
(2)将式(VI)化合物在乙腈中与甲氧基铵盐、N,N'-羰基二咪唑和三乙胺反应后，在乙酸乙酯中结晶得到式(V)化合物；
(3)将式(V)化合物在乙醇中与氢氧化钾反应后，在乙酸乙酯中结晶得到式(III)化合物；
(4)式(III)化合物酰胺化得到式(II)化合物；
(5)式(II)化合物环合得到式(I)化合物瑞卢戈利。
本发明提供了一种式(VI)所示的化合物，名称为：5-(4-氨基苯基)-2-[(2,6-二氟苄基)(乙氧基羰基)氨基]-4-[(二甲氨基)甲基]噻吩-3-羧酸乙酯，结构式为：
本发明还提供了式(VI)化合物的制备方法，
包含如下步骤：将化合物VII在溶剂中，与水合肼、氯化铁和活性碳原反应制得式(VI)化合物。其中，所述溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或几种，优选为乙醇。反应温度为20-100℃，优选为50-80℃。
本发明还提供了式(V)所示的化合物，名称为：2-[(2,6-二氟苄基)(乙氧基羰基)氨基]-4-[(二甲氨基)甲基]-5-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]噻吩-3-羧酸乙酯，结构式为：
本发明还提供了式(V)化合物的制备方法，
包含如下步骤：将式(VI)化合物在溶剂中与甲氧基胺盐、N,N'-羰基二咪唑和碱反应后得到式(V)化合物。其中，所述溶剂为乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一种或几种，优选为乙腈。所述甲氧基铵盐可以为甲氧基盐酸盐或甲氧基硫酸盐，优选为甲氧基盐酸盐。反应温度为0～100℃，优选为50～70℃。所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、四甲基胍、碳酸钾、碳酸钠等，优选为三乙胺。
本发明提供的式(V)化合物的制备方法进一步包括结晶的过程，将式(VI)化合物在溶剂中与甲氧基胺盐、N,N'-羰基二咪唑和碱反应后，在析晶溶剂中结晶得到式(V)化合物。所述析晶溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醚、甲苯、叔丁基甲叔醚、正庚烷、正己烷中的一种或几种，优选为乙酸乙酯。
本发明提供了式(III)所示的化合物，名称为：2-[(2,6-二氟苄基)(乙氧基羰基)氨基]-4-[(二甲氨基)甲基]-5-[-4-(3-甲氧基脲基)苯基]噻吩-3-羧酸，结构式为：
本发明还提供了式(III)化合物的制备方法，
包含如下步骤：将式(V)化合物在溶剂中与碱反应得到式(III)化合物。其中，所述溶剂为甲醇、乙醇、水、丙酮、四氢呋喃中的一种或几种，优选为乙醇。所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾等，优选氢氧化钾。反应温度为0-100℃，优选为40～60℃。
本发明提供的式(III)化合物的制备方法进一步包括结晶的过程，将式(V)化合物在溶剂中与碱反应后，在析晶溶剂中结晶得到式(III)化合物。其中，所述的析晶溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、正己烷、正庚烷中的一种或几种，优选为乙酸乙酯。
本发明的有益效果为：
(1)本发明在制备式(VI)化合物的反应过程中，不必要使用钯、铂等贵金属催化剂，而采用价廉易得的氯化铁/活性炭作为催化剂，制造成本大大降低；避免了重金属超标的风险，产品质量更安全。
(2)本发明在制备式(V)化合物的过程中对现有技术反应过程容易产生的二聚杂质具有充分步骤清除，另通过控制条件，该杂质基本无生成。
(3)本发明的制备过程中不需要使用氢气，不需要特殊反应设备和特殊的安全控制，大大降低了生产过程中的安全风险；采用常规设备即可放大至商业化规模生产。
(4)本发明获得的式(I)化合物瑞卢戈利的纯度高，大于99.8％，杂质含量低。
(5)本发明的工艺路线简洁、收率高，共5步反应，总收率大于50％，不需要使用色谱分离，采用常规分离和纯化手段即可高效得到高纯度的式(I)化合物。
综上所述，本发明提供的制备方法，反应过程安全、产品质量安全、反应条件温和、操作简便易于控制、采用的溶剂均为常规溶剂、无特殊专用设备、成本低、收率高，是一种适合大规模商业化生产的方法。
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附图说明
图1是本发明实施例8制备所得化合物(I)有关物质图谱。
5、
具体实施方式
下面详细描述本发明的具体实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
实施例1：式(VI)化合物制备
将式(VII)化合物60.0g加入120g无水乙醇中，加热至60～80℃，加入六水氯化铁8.9g，搅拌溶清，加入10g活性炭搅拌，缓慢加入水合肼(80％)34.0g，加毕，控温60～80℃搅拌反应，TLC检测原料反应完全，抽滤洗涤，母液减压浓缩干，加入乙酸乙酯120g，降温搅拌析晶1.0小时，抽滤，50～70℃干燥，得式(VI)化合物，称重53.1g，收率：93.6％，纯度98.9％。
MS(ESI)：准分子离子峰m/z，518[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.08(3H，m)，1.23(3H，t，J＝6.8Hz)，2.08(6H，m)，3.60(2H，m)，3.63(3H，s)，4.01～4.17(4H，overlap)，4.90(2H，s)，5.45(2H，s)，6.60(2H，d，J＝8.0Hz)，7.01(2H，d，J＝8.0Hz)，7.07(2H，t，J＝8.0Hz)，7.43(1H，m)。
实施例2：式(VI)化合物制备
将式(VII)化合物100g加入200g无水乙醇中，加热至60～80℃，加入六水氯化铁20g，搅拌溶清，加入30g活性炭搅拌，缓慢加入水合肼(80％)57.0g，加毕，控温60～80℃搅拌反应，TLC检测原料反应完全，抽滤洗涤，母液减压浓缩干，加入乙酸乙酯200g，降温搅拌析晶1.0小时，抽滤，50～70℃干燥，得式(VI)化合物，称重89.5g，收率：94.6％，纯度99.1％。
MS(ESI)：准分子离子峰m/z，518[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.08(3H，m)，1.23(3H，t，J＝6.8Hz)，2.08(6H，m)，3.60(2H，m)，3.63(3H，s)，4.01～4.17(4H，overlap)，4.90(2H，s)，5.45(2H，s)，6.60(2H，d，J＝8.0Hz)，7.01(2H，d，J＝8.0Hz)，7.07(2H，t，J＝8.0Hz)，7.43(1H，m)。
实施例3：式(V)化合物制备
将N,N'-羰基二咪唑36.0g加入乙腈300g中，加入三乙胺11.0g，降温，控温-10～0℃，加入甲氧基胺盐酸盐20.6g，加毕，搅拌反应0.5小时，将50.0g式(VI)化合物溶于50g乙腈中，加入反应液中，升温至50～70℃反应，TLC原料反应完全，向反应液中加入纯化水300g，使用乙酸乙酯340g萃取2次，合并有机相，水洗，有机相减压浓缩干得油状物，向油状物中加入乙酸乙酯100g，降温至15～25℃搅拌析晶2.0小时，抽滤，60℃干燥，得式(V)化合物51.6g，收率：90.4％，纯度99.3％。
MS(ESI)：准分子离子峰m/z，591[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.08(3H，m)，1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，1.94(6H，s)，3.43(2H，s)，3.63(3H，s)，4.01～4.14(4H，overlap)，4.92(2H，s)，7.07(2H，dd，J＝8.0,7.6Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43(1H，m)，7.67(2H，d，J＝8.4Hz)，9.06(1H，s)，9.62(1H，s)。
实施例4：式(V)化合物制备
将N,N'-羰基二咪唑61.2g加入乙腈510g中，加入三乙胺18.7g，降温至-10～0℃，加入甲氧基胺盐酸盐35.0g，加毕，搅拌反应0.5小时，将85.0g式(VI)化合物溶于85g乙腈中，加入反应液中，升温至50～70℃反应，至原料反应完全，向反应液中加入纯化水510g，使用乙酸乙酯580g萃取2次，合并有机相，水洗，有机相减压浓缩干得油状物，向油状物中加入乙酸乙酯170g，降温至15～25℃搅拌析晶2.0小时，抽滤，60℃干燥，得式(V)化合物89.2g，收率：92.0％，纯度99.2％。
MS(ESI)：准分子离子峰m/z，591[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.08(3H，m)，1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，1.94(6H，s)，3.43(2H，s)，3.63(3H，s)，4.01～4.14(4H，overlap)，4.92(2H，s)，7.07(2H，dd，J＝8.0,7.6Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43(1H，m)，7.67(2H，d，J＝8.4Hz)，9.06(1H，s)，9.62(1H，s)。
实施例5：式(III)化合物制备
将式(V)化合物25g加至无水乙醇175g、水30g中，滴加50％氢氧化钾水溶液14g，加毕，升温至40℃反应，TLC原料基本反应完全，减压浓缩去除大部分溶剂，加入纯化水100g，二氯甲烷100.0g，用6mol/L盐酸调pH 6～7，取有机相减压浓缩干，加入乙酸乙酯50g搅拌析晶1.0小时，抽滤，50℃干燥，得式(III)化合物21.0g，收率：88.5％，纯度98.8％。MS(ESI)：准分子离子峰m/z，563[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.86、1.08(3H，t，J＝7.2Hz)，2.43(6H，s)，3.62(3H，s)，3.94(2H，s)，4.01～4.12(2H，overlap)，4.90(2H，m)，7.05(2H，dd，J＝8.0,7.6Hz)，7.16(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40(1H，m)，7.70(2H，d，J＝8.0Hz)，9.12(1H，s)，9.65(1H，s)。
实施例6：式(III)化合物制备
将式(V)化合物85g加至无水乙醇600g、水100g中，滴加50％氢氧化钾水溶液48g，加毕，升温至40℃反应，TLC原料基本反应完全，减压浓缩去除大部分溶剂，加入纯化水340g，二氯甲烷340.0g，用6mol/L盐酸调pH 6～7，取有机相减压浓缩干，加入乙酸乙酯170g搅拌析晶2.0小时，抽滤，50℃干燥，得式(III)化合物73.7g，收率：91.0％，纯度99.1％。MS(ESI)：准分子离子峰m/z，563[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.86、1.08(3H，t，J＝7.2Hz)，2.43(6H，s)，3.62(3H，s)，3.94(2H，s)，4.01～4.12(2H，overlap)，4.90(2H，m)，7.05(2H，dd，J＝8.0,7.6Hz)，7.16(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40(1H，m)，7.70(2H，d，J＝8.0Hz)，9.12(1H，s)，9.65(1H，s)。
实施例7：式(II)化合物制备
将21.0g式(III)化合物、10.0g 3-氨基-6-甲氧基哒嗪及15.0g N,N-二异丙基乙胺加至210g N,N-二甲基乙酰胺中，氮气保护，加入50g丙基磷酸酐(50％)，加毕，升温至30～40℃反应，至原料反应完全，向反应液中加入纯化水200g，使用二氯甲烷200g萃取，分液，取有机相，减压浓缩干，加入乙酸乙酯50.0g搅拌析晶1.0小时，抽滤，60℃干燥，得式(II)化合物22.1g，收率：88.4％，纯度99.5％。
MS(ESI)：准分子离子峰m/z，607[M+H]+、335.5[(M+2H)/2]+。
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ1.06(3H，m)，2.09(6H，s)，3.53(2H，m)，3.64(3H，s)，4.00(3H，s)，4.06(2H，m)，4.89(2H，m)，6.98(2H，dd，J＝7.8,7.2Hz)，7.21(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27(1H，d，J＝9.6Hz)，7.30(1H，m)，7.70(2H，d，J＝8.4Hz)，8.37(1H，d，J＝9.6Hz)，9.09(1H，s)，9.63(1H，s)，13.98(1H，brs)。
实施例8：式(I)化合物制备
将21.0g式(II)化合物加至125g甲醇中，加入2.4g甲醇钠，加毕，升温至30～40℃反应，原料反应完全，降温至0～5℃搅拌析晶1.0小时，抽滤，重结晶，真空干燥即可得到式(I)化合物16.9g，收率：86.3％，纯度99.8％。其质谱图与图1保持一致。
MS(ESI)：准分子离子峰m/z，624[M+H]+。
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ2.04(6H，s)，3.52(1H，m)，3.64(3H，s)，3.66(1H，m)，4.10(3H，s)，5.21(1H，d，J＝14.4Hz)，5.40(1H，d，J＝14.4Hz)，7.15(2H，dd，J＝8.4,7.8Hz)，7.46(1H，d，J＝9.0Hz)，7.47(1H，m)，7.53(2H，d，J＝8.4Hz)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.76(1H，d，J＝9.0Hz)，9.08(1H，s)，9.64(1H，s)。
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