阅读说明：本技术 一种制备2,3-二氢-1-氧代-1h-茚-4-甲腈的方法 (Method for preparing 2, 3-dihydro-1-oxo-1H-indene-4-carbonitrile ) 是由 张稳稳 刘小东 于 2020-06-30 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种制备2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈的方法包括将2-氰基苄溴与丙二酸环(亚)异丙酯反应后,再过缩合、水解、脱羧,最后经付克酰基化而得到,本发明的方法简单、无氰化物污染环境、收率高。(The invention discloses a method for preparing 2, 3-dihydro-1-oxo-1H-indene-4-carbonitrile, which comprises the steps of reacting 2-cyanobenzyl bromide with malonic acid cyclo (isopropylidene), then carrying out condensation, hydrolysis and decarboxylation, and finally carrying out friedel-crafts acylation.)

一种制备2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈的方法

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种Ozanimod中间体2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈的制备方法。

背景技术

2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈(如下式I化合物)是制备药物Ozanimod的关键中间体，也是用于其它化合物的合成原料。

现有技术公开了几种制备2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈的方法，第一种方法：Journal of Organic Chemistry,52(8)：1381-96，1987；Journal of Organic Chemistry,49(22)：4226-37，1984等公开以2-溴苄溴为起始原料，在乙醇钠/乙醇溶液回流条件下，通过与丙二酸二乙酯缩合，然后再经过氢氧化钠水解，高温165℃脱羧，付克酰基化反应，最后与氰化亚铜或氰化锌反应制得2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈。

第二种方法：Organic Letters,15(23),6022-6025，2013公开以2-溴苄溴为起始原料，在冰水浴条件下和60％钠氢条件下，与丙二酸二乙酯缩合，然后再经过氢氧化钠水解，高温165℃脱羧，付克酰基化反应，最后与氰化亚铜或氰化锌反应制得2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈。

第三种方法：Journal of Organic Chemistry,11,884-892；2015报道的以2-溴苄苯甲醛为起始原料，在PhCOOH/Piperidine/PhMe条件下与丙二酸二乙酯缩合，再经硼氢化钠还原，氢氧化钠水解，高温165℃脱羧，付克酰基化反应，最后与氰化亚铜或氰化锌反应制得2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈。

(Chemistry-A European Journal,21(13),4975-4987；2015；WO2015066515公开以2-溴苄苯甲醛为起始原料，在AcOH/Benzene回流条件下，与丙二酸二乙酯缩合，然后经硼氢化钠还原，氢氧化钠水解，高温165℃脱羧，付克酰基化反应，最后与氰化亚铜或氰化锌反应制得2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈。

CN110003049A公开了一种制备4-氰基-1-茚酮的方法，包括将4-溴-1-茚酮加入反应溶剂中，反应浓度为0.5mol/L，加入铁***，催化剂，碱性条件，氮气置换，反应温度为100-150℃，反应完成。

上述合成方法中，氰基的引入主要是通过与氰化亚铜高温反应，所用到的氰化亚铜剧毒品，安全隐患大，同时，后处理产生大量的含有氰基的废水，环境污染严重。同时脱羧反应高温165℃，对设备要求严格，对工艺放大生产具有一定局限性。

发明内容

本发明的提供了一种新的制备式I所示化合物即2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈的方法，该方法包括将式(Ⅱ)2-氰基苄溴与和式(Ⅲ)丙二酸环(亚)异丙酯(以称“米氏酸”)反应后，再过缩合、水解、脱羧，最后经付克酰基化得到式I所示化化合物，

在一实施方案中，本发明的一种制备式I所示化合物的方法，具体包括以下步骤，

1)式(Ⅱ)2-氰基苄溴与式(Ⅲ)丙二酸环(亚)异丙酯在碱的存在下在溶剂中缩合反应得到式(Ⅳ)化合物；

2)将式(Ⅳ)化合物在酸或碱的存在下水解得到式(Ⅴ)化合物；

3)将式(Ⅴ)化合物在溶剂中加热脱羧得到式(Ⅵ)化合物；

4)将式(Ⅵ)化合物用酰氯化试剂酰氯化后，在催化剂存在下经付克酰基化反应得式(Ⅰ)2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈。

上述本发明的方法，步骤1)中，式II2-氰基苄溴与式III丙二酸环(亚)异丙酯的摩尔比：1:1.05～3.0，优选1:1.05；或者，2-氰基苄溴与碱的摩尔比：1:1.05～3.0，优选1:1.10式II2-氰基苄溴与式III丙二酸环(亚)异丙酯反应的温度为-20～100℃，所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、哌啶和它们任意的混合物，所述的溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、乙醇、甲醇、四氢呋喃、N,N,-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和乙腈。

上述本发明的方法，步骤2)的反应温度为0-150℃，所述的酸选自盐酸、醋酸和三氟乙酸，所述的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂。

上述本发明的方法，步骤3)中所述的溶剂选自N,N,-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮，反应温度为50～200℃，优选地，为100-105℃。

上述本发明的方法，步骤3)在碱性条件下进行，优选地，所述的碱选自吡啶。

上述本发明的方法，步骤4)中所述酰氯化试剂为草酰氯，所述付克酰基化反应是在有溶剂或者没有溶剂的条件下，在催化剂的存在下完成，反应温度为0-200℃，优选100-150℃，更优选130-135℃，其中，所述溶剂为二氯甲烷、二硫化碳，所述催化剂选自硫酸、多聚磷酸和三氯化铝。

在一具体实施方案中，本发明的一种制备式I化合物的方法，其反应式如下：

该方法包括以下步骤：

1)将式Ⅱ2-氰基苄溴与式Ⅲ丙二酸环(亚)异丙酯在溶剂中，在碱性条件下缩合反应得到式Ⅳ化合物即2-((2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二氧代-5-基)甲基)苯腈，其中，反应温度为：-20～100℃，优选的，为室温条件下进行，所述溶剂为N,N,-二甲基甲酰胺，所述碱为碳酸钾、碳酸钠，式II化合物：式III化合物：碱摩尔比为：1：1.05：1.10；

2)式Ⅳ化合物在溶剂和酸或碱的存在下，于温度60～70℃水解得到式Ⅴ化合物即2-(2-氰基苯基)丙二酸，优选的，所述溶剂为水，所述酸为三氟乙酸，式Ⅳ化合物与三氟乙酸摩尔比为1：1.0-10.0；

3)式Ⅴ化合物在碱和溶剂中加热至100～105℃脱羧得到式Ⅵ化合物即3-(2-氰基苯基)丙酸，所述的溶剂选自N,N,-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮，优选的，所述溶剂为N-甲基吡咯烷酮，所述碱为吡啶，式Ⅴ化合物与吡啶摩尔比为1：1.0-3.0；

4)式Ⅵ化合物用酰氯化试剂酰氯后，在溶剂中在lewis酸催化下经付克酰基化得结构式(Ⅰ)化合物2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈，其中，优选的，反应温度为130～135℃，酰氯化试剂为草酰氯，lewis酸为三氯化铝，式Ⅵ化合物与三氯化铝摩尔比为1：1.05，所述溶剂为二氯甲烷。

在一优选实施方案中，本发明的一种制备式I化合物的方法，包括以下步骤：

1)将式Ⅱ化合物(2-氰基苄溴)与式Ⅲ化合物(丙二酸环(亚)异丙酯)在溶剂N,N,-二甲基甲酰胺中,在碱性试剂碳酸钾存在下，于室温下进行缩合反应，备得式Ⅳ化合物，其中，所述式Ⅱ化合物与式III化合物的摩尔比为1：1.05，式Ⅱ化合物与碱的摩尔比为1：1.10；

2)将式IV化合物2-((2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二氧代-5-基)甲基)苯腈溶于溶剂水中，于温度60～70℃下，在三氟乙酸存在下水解，得到式Ⅴ化合物2-(2-氰基苯基)丙二酸，其中，式Ⅳ化合物与三氟乙酸的摩尔比为1:(5.0～10.0)；

3)将式Ⅴ化合物溶于溶剂N-甲基吡咯烷酮中，加入吡啶，在100～105℃下脱羧得到式Ⅵ化合物(3-(2-氰基苯基)丙酸)，其中，式Ⅴ化合物与吡啶摩尔比为1：1.5-3.0；

4)将式Ⅵ化合物在溶剂二氯甲烷中，经草酰氯酰氯化，然后在三氯化铝催化剂下进行付克酰基化反应，得到式Ⅰ化合物(2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈)，其中，式Ⅵ化合物与三氯化铝的摩尔比为1:1.05；反应温度为130-135℃。

本发明的方法克服了现有技术的不足，其制备方法，其具有原料易得，路线短，操作方便，三废污染小、收率高等优点。

具体实施方式

以下实施例仅是代表性的，用于进一步理解和阐明本发明的精神实质，但不以此限制本发明的范围，任何在本发明的精神实质范围内进行的变通和简单的修饰都属于本发明的范围。

实施例1 2-((2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二氧代-5-基)甲基)苯腈(即式IV化合物)的制备

向1000毫升四口反应瓶中加入碳酸钾140克，米氏酸(即式III化合物)(80.8克)和溶剂DMF(500毫升)，室温搅拌0.5小时，加入2-氰基苄溴(即式II化合物)(100克)的DMF(200毫升)溶液，大约30分钟加完，继续反应6.0小时，TLC跟踪反应结束，加入乙酸乙酯(500毫升)，过滤除去不溶性固体，加入1000毫升的水，萃取分层，下层水相用浓盐酸调节PH至酸性，析出大量的白色固体，烘干得白色固体(即式IV化合物)129.0克，摩尔收率77.4％。

LCMS-ESI(m/z)：[M+23]⁺＝282.0，[M+39]⁺＝298.0，[2M+23]⁺＝541.1。

实施例2 2-(2-氰基苯基)丙二酸(即式V化合物)的制备

向反应瓶中加入2-((2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二氧代-5-基)甲基)苯腈(60克)，三氟乙酸(180毫升)，水(90毫升)，升温至60～70℃搅拌反应3.0小时，反应体系澄清，TLC跟踪反应完毕，减压浓缩除去溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取，分出有机相，依次加入水洗，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得白色固体2-(2-氰基苯基)丙二酸的制备37.68g，摩尔收率74.4.0％。

LCMS-ESI(m/z)：[M+1]⁺＝220.1，[M+23]⁺＝242.0。

实施例3 3-(2-氰基苯基)丙酸(即式VI化合物)的制备

向反应瓶中加入上述制备的2-(2-氰基苯基)丙二酸(31.40克)，加入DMF(35毫升)，哌啶(0.8毫升)，升温至100～105℃反应3.0小时，TLC检测反应完毕，降温至室温，减压浓缩除去溶剂，加入水100毫升，用2M的盐酸调节PH＝2～3，析出大量的白色固体，过滤得类白色固体3-(2-氰基苯基)丙酸25.01克，摩尔收率99.6％。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.62(d，1H),7.53(d，1H),7.37(d，1H)，3.20(t，2H),2.78(t，2H)；

LCMS-ESI(m/z)：[M+1]⁺＝176.0，[M+23]⁺＝198.1，[2M+1]⁺＝351.0。

实施例4 2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈)(即目标产物式I化合物)的制备

向反应瓶中加入式VI化合物3-(2-氰基苯基)丙酸(8.0克)，加入二氯甲烷(40毫升)，室温下缓慢滴加草酰氯(5.1毫升)，滴加完毕，室温搅拌，TLC跟踪反应完毕，浓缩除去溶剂，向浓缩液中加入三氯化铝(10.8克)，氯化钠6.0克，升温至130-135℃反应4.0小时，冷却至室温，加入冰水和二氯甲烷搅拌溶清，萃取分液，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到目标产物2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈5.0克，摩尔收率68.2％。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.96(d，1H),7.88(d，1H),7.52(t，1H)，3.34(t，2H),2.81(t，2H)；

LCMS-ESI(m/z)：[M+1]⁺＝158.1，[M+23]⁺＝180.0。

实施例5 2-((2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二氧代-5-基)甲基)苯腈(即式IV化合物)的制备

向1000毫升四口反应瓶中加入碳酸钠145克，米氏酸(即式III化合物)(80.8克)和溶剂DMF(500毫升)，室温搅拌0.5小时，加入2-氰基苄溴(即式II化合物)(100克)的DMF(200毫升)溶液，大约30分钟加完，继续反应5h小时，TLC跟踪反应结束，加入乙酸乙酯(500毫升)，过滤除去不溶性固体，加入1000毫升的水，萃取分层，下层水相用浓盐酸调节PH至酸性，析出大量的白色固体，烘干得白色固体(即式IV化合物)126.0克，摩尔收率75.6％。

实施例6 2-(2-氰基苯基)丙二酸(即式V化合物)的制备

向反应瓶中加入2-((2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二氧代-5-基)甲基)苯腈(60克)，醋酸(200毫升)，水(100毫升)，升温至60～70℃搅拌反应4.0小时，反应体系澄清，TLC跟踪反应完毕，减压浓缩除去溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取，分出有机相，依次加入水洗，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得白色固体2-(2-氰基苯基)丙二酸的制备36.17g，摩尔收率71.40％。

实施例7 3-(2-氰基苯基)丙酸(即式VI化合物)的制备

向反应瓶中加入上述制备的2-(2-氰基苯基)丙二酸(31.50克)，加入N-甲基吡咯烷酮(35毫升)，吡啶(0.8毫升)，升温至100～105℃反应3.0小时，TLC检测反应完毕，降温至室温，减压浓缩除去溶剂，加入水100毫升，用2M的盐酸调节PH＝2～3，析出大量的白色固体，过滤得类白色固体3-(2-氰基苯基)丙酸25.4克，摩尔收率99.6％。

实施例8 2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈)(即目标产物式I化合物)的制备

向反应瓶中加入式VI化合物3-(2-氰基苯基)丙酸(8.0克)，加入二氯甲烷(40毫升)，室温下缓慢滴加草酰氯(5.0毫升)，滴加完毕，室温搅拌，TLC跟踪反应完毕，浓缩除去溶剂，向浓缩液中加入三氯化铝(11.0克)，氯化钠6.5克，升温至130-135℃反应4.5小时，冷却至室温，加入冰水和二氯甲烷搅拌溶清，萃取分液，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到目标产物2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈5.2克，摩尔收率70.9％。