阅读说明：本技术 一种电催化合成氘代布洛芬的方法 (Method for synthesizing deuterated ibuprofen through electrocatalysis ) 是由 苏陈良 欧伟 李瑛� 于 2020-07-29 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种电催化合成氘代布洛芬的方法,涉及药物合成技术领域。该方法包括步骤：S1、电解重水产生氘气；S2、将苯丙酮与S1得到的氘气进行氘代反应,并还原羰基,得到氘代化合物1；S3、将氘代化合物1进行傅克酰基化反应,使乙酰基进入对位,得到氘代的对异丁基苯乙酮；S4,将氘代的对异丁基苯乙酮与氯乙腈在碱的作用下进行羰基环氧化反应；S5,将S4的产物水解,即得到氘代布洛芬。本发明提供的电催化合成氘代布洛芬的方法,是以重水为氘源的电催化合成氘代布洛芬的温和高效方法,整个合成过程温和,合成的苄位氘代的布洛芬有望延长药物代谢周期,增强药效,减少给药量,从而降低毒副作用。(The invention discloses a method for synthesizing deuterated ibuprofen by electrocatalysis, and relates to the technical field of drug synthesis. The method comprises the following steps: s1, electrolyzing the heavy water to generate deuterium gas; s2, carrying out a deuteration reaction on propiophenone and deuterium gas obtained in the step S1, and reducing carbonyl to obtain a deuteration compound 1; s3, carrying out Friedel-crafts acylation reaction on the deuterated compound 1 to enable acetyl to enter para position to obtain deuterated p-isobutylacetophenone; s4, carrying out carbonyl epoxidation reaction on deuterated p-isobutylacetophenone and chloroacetonitrile under the action of alkali; and S5, hydrolyzing the product of S4 to obtain the deuterated ibuprofen. The method for synthesizing deuterated ibuprofen by electrocatalysis is a mild and efficient method for synthesizing deuterated ibuprofen by electrocatalysis with deuterium source as deuterium source, the whole synthesis process is mild, and the synthesized benzyl deuterated ibuprofen is expected to prolong the drug metabolism period, enhance the drug effect and reduce the dosage, thereby reducing the toxic and side effects.)

一种电催化合成氘代布洛芬的方法

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种电催化合成氘代布洛芬的方法。

背景技术

布洛芬化学学名2-(4-异丁基苯基)丙酸，1968年，布洛芬口服制剂首次由英国布茨公司在英国上市，用于治疗轻至中度疼痛和发热，截至目前有50余年得使用历史。布洛芬作为临床上广泛使用的非甾体抗炎药，与阿司匹林相比，具有更强的解热、消炎和镇痛作用，而副作用却比阿司匹林小得多。因其稳定且广谱的优异疗效，布洛芬成为解热镇痛的首选药物。布洛芬在体内代谢迅速，其代谢主要发生在异丁基的ω-1和ω-2氧化，首先氧化为醇，再氧化为酸，所有的代谢物都失活。

将药物代谢位点中的氢原子用氘替代可以改变药物的特性，例如半衰期(减少服药次数、可以降低剂量)、吸收、分布和毒性，保持原有的活性和选择性，而不改变药物的生物学性质。2017年4月，第一例氘代新药，氘代丁苯那嗪(英文缩写为SD809)，被美国食品药品监督管理局(FDA)批准。根据临床数据显示，丁苯那嗪原药具有极其严重的毒副作用，19％的病人呈现抑郁症病症，严重者甚至有***倾向；而对丁苯那嗪进行氘代，得到的氘代丁苯那嗪毒副作用显著降低，只有2-4％的病人表现出抑郁症的病症。鉴于氘代药物的重要性，目前全球已有多家知名药企以氘代化为核心来开发新药。然而，当前绝大多数药企特别是国内药企，由于缺乏先进氘代技术，仍侧重于传统药物合成方法，依赖昂贵的、进口的氘代试剂，成为了严重制约我国氘代新药研发的主要瓶颈；此外，难以实现对药物代谢位点精准氘代。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是背景技术中提到的不足和缺陷，提供一种以重水为氘源的电催化合成氘代布洛芬的方法。

为了解决上述问题，本发明提出以下技术方案：

一种电催化合成氘代布洛芬的方法，包括以下步骤：

S1、电解重水产生氘气；

S2、将苯丙酮与S1得到的氘气进行氘代反应，并还原羰基，得到氘代化合物1；

S3、将氘代化合物1进行傅克酰基化反应，使乙酰基进入对位，得到氘代的对异丁基苯乙酮；

S4，将氘代的对异丁基苯乙酮与氯乙腈在碱的作用下进行羰基环氧化反应；

S5，将S4的产物水解，即得到氘代布洛芬；

所述苯丙酮的结构式如下式:

所述氘代布洛芬的结构式如下：

其进一步地技术方案为，所述的电催化合成氘代布洛芬的方法，步骤S1中，电催化重水的具体操作为：

电解池中加入重水的盐溶液，放入导电电极；

将阴极池与阳极池用质子交换膜分隔，通电后，阴极池产生的氘气用导气管送至步骤S2中。

其进一步地技术方案为，所述导电电极为铂电极和/或石墨电极。

其进一步地技术方案为，所述的电催化合成氘代布洛芬的方法，步骤S2的具体操作为：

将苯丙酮、钯催化剂和叔丁醇钾按摩尔比8-12:0.8-2:1.5-3置于反应装置，反应装置为负压，向反应装置中通入氘气，在室温下进行氘代反应；

反应完全后，过滤，滤液减压浓缩即得到氘代化合物1；

所述氘代化合物1的结构如下：

其进一步地技术方案为，所述反应装置中还有氯苯；当氯苯作为溶剂时，氯苯的量为溶剂的用量；当反应装置中还有其他溶剂时，体系中苯丙酮:氯苯的物质的量比大于等于0.8。

其进一步地技术方案为，所述的电催化合成氘代布洛芬的方法，步骤S3的具体操作为：

冰水浴下，将氘代化合物1缓慢加入到乙酰氯中，在氯化物催化剂和氯化物溶剂存在的条件下反应3-5小时；

反应完后用饱和氯化钠水溶液淬灭反应，对产物进行萃取、纯化，即得到氘代的对异丁基苯乙酮；

氘代化合物1与乙酰氯的摩尔比为0.8-1.2：0.8-1.2。

其进一步地技术方案为，所述氯化物催化剂为无水氯化铝，氯化物溶剂为无水二氯甲烷。

其进一步地技术方案为，所述的电催化合成氘代布洛芬的方法，步骤S4的具体操作为：

将氘代的对异丁基苯乙酮、氯乙腈和碱按摩尔比0.8-1.2:0.8-1.2：0.9-1.3进行反应，溶剂为无水二氯甲烷，反应温度为5-8摄氏度；

反应完后用冰水淬灭反应，对产物进行萃取、纯化，得到环氧产物。

其进一步地技术方案为，所述碱缓慢滴加至反应体系中，所述碱为叔丁醇钾的叔丁醇溶液。

其进一步地技术方案为，所述的电催化合成氘代布洛芬的方法，步骤S5的具体操作为：

将S4的产物、溴化锂和水按摩尔比0.5-1:1-1.5:1.8-3进行反应，溶剂为DMF和MeCN的混合物，反应温度为80-95摄氏度，反应完全后冷却至室温，对产物进行萃取、纯化，即得到所述的氘代布洛芬。

与现有技术相比，本发明所能达到的技术效果包括：

本发明提供的电催化合成氘代布洛芬的方法，是以重水为氘源的电催化合成氘代布洛芬的温和高效方法，成本低廉，整个合成过程温和，氘代位点精准，合成的苄位氘代的布洛芬有望延长药物代谢周期，增强药效，减少给药量，从而降低毒副作用。

本发明提供的电催化合成氘代布洛芬的方法，基于该电催化原位产氘(气)用氘(气)的策略，使用廉价的重水为氘源，避免了昂贵及危险的氘气的使用，同时该“电化学原位产氘气——化学反应用氘气”的装置也可用于其他涉氢/氘气的化学反应，以实现廉价重水为氘源的高附加值氘代化学品合成。

附图说明

图1为电催化重水的反应装置示意图。

具体实施方式

下面将对实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述

术语“室温”表示0-50℃；在一些实施例中，室温表示20-40℃，在一些实施例中室温表示25-35℃。

本发明所使用的“反应所需溶剂的量”以完全溶解反应物为宜，随反应物的不同而适应性的改变。在一些实施例中，反应所需溶剂的量也可适应性的多于恰好溶解反应物所需的量。

本发明所使用的“惰性反应溶剂”具有本领域通常所述的解释，具体的是指不易于同反应物发生反应的溶剂，且不影响反应进程的溶剂。

一般合成过程

一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。

所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。

下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Inc.,Arco Chemical Company和Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。

本发明所使用的溶剂，如氯苯、二氯苯、对甲基氯苯、无水四氢呋喃、二氧六环、甲苯、***、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、石油醚、正己烷、N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺，事先都经过本领域适应性的干燥方法干燥使用。

色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC1₃、d⁶-DMSO、CD₃OD或d⁶-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、q(quartet，四重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、dd(doublet of doublets，双二重峰)、dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。

气相色谱法(GC)是利用气体作流动相的色层分离分析方法。汽化的试样被载气(流动相)带入色谱柱中，柱中的固定相与试样中各组份分子作用力不同，各组份从色谱柱中流出时间不同，组份彼此分离。采用适当的鉴别和记录系统，制作标出各组份流出色谱柱的时间和浓度的色谱图。根据图中表明的出峰时间和顺序，可对化合物进行定性分析；根据峰的高低和面积大小，可对化合物进行定量分析。具有效能高、灵敏度高、选择性强、分析速度快、应用广泛、操作简便等特点。适用于易挥发有机化合物的定性、定量分析。对非挥发性的液体和固体物质，可通过高温裂解，气化后进行分析。

GC-MS是指气相色谱-质谱联用仪，这是一种测量离子荷质比(电荷-质量比)的分析仪器。

薄层色谱法(TLC)，系将适宜的固定相涂布于玻璃板、塑料或铝基片上，成一均匀薄层。待点样、展开后，根据比移值(Rf)与适宜的对照物按同法所得的色谱图的比移值(Rf)作对比，用以进行药品的鉴别、杂质检查或含量测定的方法。薄层色谱法是快速分离和定性分析少量物质的一种很重要的实验技术，也用于跟踪反应进程。

具体操作过程：

S1、电解重水产生氘气；

参见图1，电催化重水的装置如图1图所示。电解池中加入重水的盐溶液(硫酸钠，碳酸钠等)，放入导电电极；电极可为铂电极、石墨电极等导电电极均可，电解池用质子交换膜隔开，阴极池与步骤S2的化学反应装置用导气管连接。通电后，阴极池产生的氘气用导气管送至步骤S2中。

可以理解地，电离出盐的阴离子还原电势不能比氢氧根的还原电势低，否则会消耗盐的量。

在一实施例中，步骤S2的化学反应装置为烧瓶。

S2、将苯丙酮与S1得到的氘气进行氘代反应，并还原羰基，得到氘代化合物1，反应过程如下：

在圆底烧瓶中加入磁子，化合物1(1480mg,10mmol,1.0equiv.)，醋酸钯(224mg,1.0mmol,0.1equiv.)，氯苯(10mL)，叔丁醇钾(224mg,2.0mmol,0.2equiv.)，烧瓶通过导气管同电解重水装置的阴极池相连，扎上气球，抽出烧瓶内的空气使之处于负压，随后将电催化设置为100mA恒电流模式(使电催化分解重水产生的氘气原位用于烧瓶里的氘代反应)，室温搅拌反应，GC-MS监测反应，12小时后反应完全。将反应液过滤，滤液减压浓缩后，得到化合物2(化合物2即为所述的氘代化合物1)，化合物2直接用于下一步傅克酰基化反应。

可以理解地，在反应初始阶段，产生的氘气会完全用于反应，一旦反应完全不需要氘气时，氘气会进入气球，暂时储存。整个过程来说，电解重水产生的氘气量会略大于反应所需氘气量。

S3、将氘代化合物1进行傅克酰基化反应，使乙酰基进入对位，得到氘代的对异丁基苯乙酮，反应过程如下：

冰水浴下将上一步骤的产物化合物2缓慢加入到乙酰氯(785mg,10mmol,1.0equiv)、无水氯化铝(1330mg,10mmol,1.0equiv)的无水二氯甲烷(15mL)中，保持在冰浴下反应三个小时，GC-MS监测反应完全。用饱和氯化钠水溶液(10mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取三次(3×6mL)，合并有机相减压浓缩后进一步柱层析纯化得纯产物氘代化合物3(1655mg)，为无色油状物，两步的总产率为93％，经核磁确定氘代率80％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ0.91(d,J＝6.6Hz,6H),1.86-1.91(m,0.88H),2.51-2.54(m,0.4H),2.58(s,3H),7.23(d,J＝8.1Hz,2H),7.87(d,J＝8.1Hz,2H)ppm；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ22.2,26.5,30.0,44.9,128.3,129.2,134.9,147.5,197.9ppm；HRMS(ESI)m/zcalcd for[C₁₂H₁₅D₂O]⁺(M+H⁺):179.1399；found:179.1397.

S4，将氘代的对异丁基苯乙酮与氯乙腈在碱的作用下进行羰基环氧化反应，反应过程如下：

在圆底烧瓶中依次加入磁子，化合物3(178mg,1mmol,1.0equiv.)，氯乙腈(76mg,1.0mmol,1.0equiv.)，无水二氯甲烷(5mL)，保持反应温度5-8摄氏度的情况下，缓慢滴加叔丁醇钾的叔丁醇溶液(1M in t-BuOH,1.1mL,1.1mmol,1.1equiv.)。反应一个小时之后，加入冰水(5mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取三次(3×6mL)，合并有机相减压浓缩，柱层析(洗脱剂为5％-12％乙酸乙酯的正己烷溶液)产物为顺反异构体混合物4，混合物4直接用于下一步反应。

S5，将S4的产物水解，即得到氘代布洛芬，反应过程如下：

在圆底烧瓶中依次加入磁子，上一步柱层析所得的环氧化合物4(顺反异构体混合物4)(150mg,0.74mmol,1.0equiv.)，溴化锂(116mg,1.33mmol,1.8equiv.)，DMF(1.5mL)，MeCN(1.5mL),H₂O(40mg,2.2mmol,3.0equiv.)，在90摄氏度下反应24小时，用TLC检测原料是否已反应完全，将反应冷却至室温，向产物中加入乙酸乙酯(10mL)，去离子水(5mL)，用乙酸乙酯萃取三次(3×6mL)，合并有机相减压浓缩，柱层析(洗脱剂为40％乙酸乙酯的正己烷溶液)得氘代布洛芬104mg，为白色固体，S4、S5两步的总产率为50％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ0.90(d,J＝6.6Hz,6H),1.51(d,J＝7.2Hz,3H),1.83-1.86(m,1H),2.43-2.45(m,0.4H),3.72,(q,J＝7.2Hz,1H),7.10-7.13(m,2H),7.21-7.24(m,2H)；¹³C(150MHz,CDCl₃)δ18.1,22.4,30.1,44.9,45.1,127.3,129.4,137.0,140.9,180.3ppm；HRMS(ESI)m/z calcd for[C₁₃H₁₇D₂O₂]⁺(M+H⁺):209.1505；found:209.1501.

综上，本发明提供的电催化合成氘代布洛芬的方法，是以重水为氘源的电催化合成氘代布洛芬的温和高效方法，成本低廉；整个合成过程温和，氘代位点精准，合成的苄位氘代的布洛芬有望延长药物代谢周期，增强药效，减少给药量，从而降低毒副作用。

本发明提供的电催化合成氘代布洛芬的方法，基于该电催化原位产氘(气)用氘(气)的策略，使用廉价的重水为氘源，避免了昂贵及危险的氘气的使用，同时该“电化学原位产氘气——化学反应用氘气”的装置也可用于其他涉氢/氘气的化学反应，以实现廉价重水为氘源的高附加值氘代化学品合成。

在上述实施例中，对各个实施例的描述都各有侧重，某个实施例中没有详细描述的部分，可以参见其他实施例的相关描述。

以上所述，为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到各种等效的修改或替换，这些修改或替换都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以权利要求的保护范围为准。