发明内容

因此，本发明的目的是提供一种简单且廉价的制造HMB的方法，其中形成的有害副产物较少，并且其中副产物的形成被最小化。

发明概述

本发明的发明人已经发现了满足上述目的要求的合成HMB的新路线。

更具体地，本发明提供制备3-羟基-3-甲基丁酸化物(HMB)或其盐的方法，该方法包括(a)使环氧异丁烷与氰化物反应以获得3-羟基-3-甲基丁腈，和(b)将在步骤(a)中获得的3-羟基-3-甲基丁腈水解以获得HMB，其中使用至少一种腈水解酶，或者可另选地，使用以下酶的组合进行水解步骤(b)，所述组合包含至少一种腈水合酶和至少一种酰胺酶。

发明详述

根据本发明的方法的关键合成反应是环氧异丁烷(1,2-环氧-2-甲基丙烷)与氰化物在pH>7的水溶液中的反应(方法步骤(a))。

令人惊奇地，已经发现，所述环氧化物的开环在pH>7，特别是在pH为7至12之间的水溶液中是完全选择性的，这意味着根本不形成相应的伯醇化物。该反应以定量方式进行。在含水的、任选微酸性的后处理之后由所述醇化物获得3-羟基-3-甲基丁腈。

上述开环反应的选择性特别令人惊奇，因为与环氧异丁烷的亲核反应通常导致形成末端伯醇。取决于溶剂体系，叔醇可作为少量产物被分离出来。

根据本发明的开环反应可在室温下进行。可另选地，所述反应可在升高的温度下进行以使该反应加速。1,2-环氧-2-甲基丙烷的量相对于氰化物的量应在1:1至1:1.2之间。

通常，10分钟至10小时，和特别是2小时至5小时的反应时间或停留时间将适合于实现合理且足够的反应产率。

可以将所述腈从反应混合物中分离出来并使用本领域公知的技术进行纯化，所述技术例如蒸馏或在二氧化硅上的快速色谱法。

适合用于所述环氧化物开环反应的氰化物特别是碱金属氰化物或碱土金属氰化物。优选使用氰化钠。

pH>7，特别是pH在9至12之间，优选pH为约11的氰化钠水溶液是特别合适的。

在步骤(a)中使用的环氧异丁烷可经由催化环氧化获得。适用于根据本发明的方法的氧化剂是过氧化氢或氢过氧化物。氢过氧化物的实例包括叔丁基氢过氧化物(tBuOOH，TBHP)和乙基苄基氢过氧化物(EBHP)。作为另外的可另选方案，所述环氧化步骤可以使用臭氧(O₃)或间氯过苯甲酸(mCPBA)进行。

优选用于根据本发明的方法的氧化剂是过氧化氢(H₂O₂)。

过氧化氢的量相对于异丁烯的量不是关键的。最合适的是异丁烯:过氧化氢的摩尔比例为100:1至1:10。优选地，异丁烯与过氧化氢的摩尔比例在1:5至10:1的范围内。异丁烯与过氧化氢的摩尔比例为1:2是特别优选的。

除了底物和氧化剂或环氧化试剂外，在反应混合物中还存在非均相催化剂和溶剂。

根据本发明用于环氧异丁烷制备的非均相催化剂含有第4族(例如Ti、Zr、Hf)，第5族(例如V、Nb、Ta)或第6族(例如Cr、Mo、W)金属，并且可以是结晶的或无定形的。优选地，所述催化剂包含第4族金属，特别是钛。特别优选的催化剂是结晶分子筛，并且特别是含钛的沸石。

可作为催化剂用于异丁烯环氧化的钛硅分子筛包括沸石，其中钛取代了分子筛的晶格骨架中的一部分硅原子。这样的物质是本领域公知的。

钛硅分子筛包括通常被称为“TS-1”(具有类似于ZSM-5铝硅酸盐沸石的MFI拓扑结构)、“TS-2”(具有类似于ZSM-11铝硅酸盐沸石的MEL拓扑结构)和“TS-3”(在BE 1,001,038中描述)的分子筛类别。优选的催化剂是钛硅分子筛-1。

催化剂的用量不是关键的，但所述用量应足以在特别短的时间内完成所希望的环氧化。催化剂的最佳量将取决于许多因素，包括反应温度、异丁烯浓度、过氧化氢/环氧化试剂浓度、有机溶剂的类型和浓度以及催化剂活性和反应器类型。

所述催化剂可以粉末、丸粒、微球、挤出物、整体式或其它合适的物理形式使用。

用于所述环氧化反应的温度在0℃至100℃之间，特别是在30℃至80℃之间，和优选在35℃至40℃之间。所述环氧化反应通常在升高的压力下进行，因为希望将反应组分保持为液体混合物。

通常，10分钟至24小时，和特别是2小时至5小时的反应时间或停留时间将适合于实现合理且足够的反应产率。

可以将所述环氧化物从反应混合物中分离出来并使用本领域公知的技术进行纯化，所述技术例如真空蒸馏。

在第二个方法步骤(方法步骤(b))中，将在步骤(a)中获得的3-羟基-3-甲基丁腈水解以得到作为游离酸形式的HMB。

腈可以通过各种化学过程容易地转化为相应的羧酸。典型的试剂是本领域已知的。例如，腈水解可通过使腈与以下物质发生反应来进行：氢氧化钙；氧化铈/氧化锆，其任选作为纳米粉末；丙酮/氢氧化钾；二氧化钛，其任选与硫酸组合或与氢氧化钠组合或与氢氧化钾/过氧化氢组合。

然而，这样的方法通常需要强酸性或苛性碱性反应条件和/或高反应温度。另外，产生不想要的副产物和/或大量无机盐作为不想要的废物。

关于方法简单性和产物收率，令人惊奇地发现，与上述化学水解条件相比，酶催化水解提供了优越的结果。

对于在水溶液中的酶催化腈水解，可以使用腈水解酶或两种酶(腈水合酶和酰胺酶)的组合。

腈水解酶将脂族腈直接转化为相应的羧酸，而不形成相应的酰胺中间体。

腈水合酶(NHase)初始将脂族腈转化为酰胺，该酰胺随后可被酰胺酶进一步转化为相应的羧酸。

在根据本发明的方法中，使用具有腈水解酶活性的酶，或者可另选地，使用具有腈水解酶活性的酶的组合。

3-羟基-3-甲基丁腈的酶催化水解优选在磷酸盐缓冲液(磷酸二氢钾/磷酸氢二钾)中，在6.5至7.5范围内的pH下，以及在30℃至42℃范围内的温度下进行。

所述酶催化剂的存在形式可以是微生物细胞(生物质)，例如大肠杆菌(E.coli)细胞，渗透微生物细胞，微生物细胞提取物的一种或多种细胞组分，或者作为(部分)纯化的酶存在。这些不同的形式可以被固定在可溶性或不溶性载体上。

如果使用微生物细胞进行3-羟基-3-甲基丁腈的酶催化水解，则可以通过将在介质中存在的细菌生物质完全(100％)去除或者几乎完全去除，即超过或大于(>)90％，>95％，>97％，>99％，而将HMB产物从反应介质中分离出。

可另选地，反应介质的其余成分可在很大程度上留在HBM产物中，即达到30％至100％，40％至100％，50％至100％，60％至100％，70％至100％，80％至100％，或90％至100％，优选大于或等于(≥)50％，≥60％，≥70％，≥80％，≥90％或≥95％的程度，或者达到完全(100％)的程度。后一种变体，即HMB产物和生物质的混合物，特别适用于饲料应用。

可以通过使用分离方法，例如离心、过滤、倾析、絮凝或它们的组合，来去除或分离出所述生物质。然后，所述生物质可以被再循环，即重新用于另外的腈水解酶反应。

然后可以使用已知方法，例如借助旋转蒸发器、薄膜蒸发器、降膜蒸发器，通过反渗透，通过纳滤，或它们的组合，来增稠或浓缩在去除生物质后获得的介质，以获得作为顺滑(lubricous)流体的HMB产物。

游离的HMB有强烈的气味。因此，牲畜会避免食用纯HMB。因此，游离的HMB仅在特定条件下适合作为饲料添加剂。然而，碱金属、碱土金属或其组合的HMB盐没有气味，并在动物胃中转化为游离的HMB酸。

因此，在步骤(b)中获得的HMB产物可以被转化为HMB盐，其包括但不限于碱金属盐、碱土金属盐或两者。在这种情况下，将游离酸形式的HMB用至少一种阳离子源处理，所述阳离子源优选钙阳离子的源，例如氢氧化钙。

任选地，将HMB盐，例如Ca-HMB，从重结晶溶剂，例如乙醇中重结晶，以提供高纯度的结晶HMB盐。

所述HMB产物、HMB或HMB盐可用作饲料、饲料原料、预混物或饲料添加剂。

所述饲料、饲料原料、预混物或饲料添加剂可以在包括如上文详述的根据本发明的方法制备3-羟基-3-甲基丁酸化物(HMB)或其盐的方法中制备。制备饲料、饲料原料、预混料或饲料添加剂的方法任选进一步包括以下步骤：

(e)将所述HMB产物或其盐与加工助剂混合，和/或

(f)将所述HMB产物或其盐，或步骤(e)中获得的混合物制粒，和/或

(g)将所述HMB产物或其盐，或步骤(f)中获得的丸粒包衣。