阅读说明：本技术 一种多替诺德的合成方法 (Synthesis method of dortinode ) 是由 许学农 于 2020-07-17 设计创作，主要内容包括：本发明揭示了一种多替诺德(Dotinurad)的合成方法,以2,3-二氢苯并噻唑为起始原料,通过氧化和缩合反应,方便地合成出目标产物多替诺德。该制备过程原料易得、快捷方便、经济环保,适于大规模工业化生产。(The invention discloses a method for synthesizing dortinode (Dotinurad), which takes 2, 3-dihydrobenzothiazole as an initial raw material and conveniently synthesizes a target product dortinode through oxidation and condensation reactions. The preparation process has the advantages of easily available raw materials, rapidness, convenience, economy, environmental protection and suitability for large-scale industrial production.)

一种多替诺德的合成方法

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种可用于治疗部分高尿酸血症和痛风的药物多替诺德的制备方法。

背景技术

多替诺德(Dotinurad)是由日本富士山药品(Fuji Yakuhin)、持田制药(Mochida)联合开发用于治疗部分高尿酸血症和痛风的口服片剂。Dotinurad于2020年1月23日获得日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市，商品名为URECE。该药是一种尿酸盐重吸收抑制剂，可以靶向抑制尿酸盐重吸收转运子(URAT1)活性。通过选择性抑制肾脏中尿酸重吸收的转运蛋白(URAT1)，抑制尿酸重吸收并降低血液中的尿酸水平。因该药物尚未在我国正式上市，不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“多替诺德”。

多替诺德的化学名为：(3,5-二氯-4-羟基苯基)(1,1-二氧化物-3(2H)-苯并噻唑基)甲酮。

国际专利WO2011040449报道了多替诺德的合成路线和制备方法。其基本合成思路是通过2-氨基苯硫醇与甲醛缩合制得苯并噻唑，苯并噻唑再与羟基保护的侧链苯甲酰氯发生酰胺化反应制得羟基保护的苯并噻唑苯甲酰胺中间体。该中间体通过硫醚的氧化和羟基脱保护可制得目标化合物多替诺德。

分析已公开的多替诺德的制备方法，存在原料较难获得和反应步骤偏多等不足，从而导致产品质量和总收率下降。寻求更加简洁方便、选择性强及成本可控的工艺路线，对于该原料药的经济技术发展至关重要。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种改进的多替诺德(Dotinurad，I)的合成方法，该合成方法以2,3-二氢苯并噻唑(II)为原料，通过改变缩合反应方式以及缩合和氧化的反应顺序，简化了保护和脱保护过程，有利于该药品的质量提升和工业化生产，并能促进该原料药的经济技术发展。

为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种多替诺德(I)的制备方法，

该制备方法包括如下步骤：2,3-二氢苯并噻唑(II)在氧化剂作用下发生氧化反应制得2,3-二氢-1,1-二氧-苯并噻唑(III)，2,3-二氢-1,1-二氧-苯并噻唑(III)与3,5-二氯-4-羟基苯甲酸(IV)在缩合剂和碱促进剂作用下发生缩合反应制得多替诺德(I)。

此外，本发明还提供如下附属技术方案：

所述氧化反应的投料比为2,3-二氢苯并噻唑(II)(1当量)和氧化剂(2～6当量)，优选2,3-二氢苯并噻唑(II)(1当量)和氧化剂(4当量)。

所述氧化反应的氧化剂为过氧乙酸、过氧苯甲酸、双氧水、次氯酸、臭氧或间氯过氧苯甲酸，优选间氯过氧苯甲酸或双氧水。

所述氧化反应的的溶剂为乙酸、甲苯、二甲苯或四氢呋喃，优选乙酸。

所述氧化反应的温度为0～120℃。

其中，当氧化剂为间氯过氧苯甲酸时，优选25～30℃。

其中，当氧化剂为双氧水时，优选90～100℃。

所述缩合反应投料比为3,5-二氯-4-羟基苯甲酸(IV)(1当量)、2,3-二氢-1,1-二氧-苯并噻唑(III)(1～1.5当量)、缩合剂(1～2当量)和碱促进剂(1～2当量)，优选3,5-二氯-4-羟基苯甲酸(II)(1当量)、2-氨基苯硫醇(III)(1.1当量)、缩合剂(1.5当量)和碱促进剂(1.5当量)。

所述缩合反应的缩合剂为N,N,-二环己基碳二亚胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、N,N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-羟基-苯并三氮唑(HOBt)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，优选苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)。

所述缩合反应的碱促进剂为三乙胺(TEA)、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉(NMM)、N-乙基吗啉(NEM)、二异丙基乙胺(DIEA)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)，优选1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)。

所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈，优选乙腈。

所述缩合反应的温度为0～100℃，优选60～70℃。

本发明所涉及的多替诺德制备方法，通过以2,3-二氢苯并噻唑(II)为起始原料，依次进行氧化和缩合反应制备得到目标产物。该合成方法原料易得、快捷方便、经济环保，尤其避免了保护和脱保护等过程，适于大规模工业化生产。

具体实施方式

以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。其中原料2,3-二氢苯并噻唑(II)和3,5-二氯-4-羟基苯甲酸(IV)的制备可分别参考文献“Journal of Organic Chemistry,25,2062；1960”和“European Journal of OrganicChemistry,(19),4398-4404；2006”中对相同化合物的制备方法。

实施例一：

于反应瓶中加入2,3-二氢苯并噻唑(II)(3.43g,25mmol)、间氯过氧苯甲酸(17.2g，0.1mol)和乙酸150mL，30～35℃搅拌60小时。减压蒸出乙酸，剩余物用50mL硫代硫酸钠溶液中和。乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水和水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，残余物用正己烷重结晶得类白色固体2,3-二氢-1,1-二氧-苯并噻唑(III)4.1g，收率97.0％，EI-MS m/z:170[M+H]⁺。

实施例二：

于反应瓶中加入2,3-二氢苯并噻唑(II)(3.43g,25mmol)、30％双氧水(11.3g，0.1mol)和乙酸50mL，升温至90～100℃搅拌反应2小时。减压蒸出乙酸，剩余物用50mL硫代硫酸钠溶液中和。乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水和水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，残余物用正己烷重结晶得类白色固体2,3-二氢-1,1-二氧-苯并噻唑(III)4.0g，收率94.7％，EI-MS m/z:170[M+H]⁺。

实施例三：

氮气保护下，于反应瓶中加入3,5-二氯-4-羟基苯甲酸(IV)(1.04g，5mmol)、缩合剂苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)(3.33g，7.5mmol)和乙腈50mL。搅拌下，加入碱促进剂1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)(1.16g，7.5mmol)，升温至60～70℃，反应12小时。加入2,3-二氢-1,1-二氧-苯并噻唑(III)(0.93g,5.5mmol)，继续搅拌反应12小时。冷却至室温，用饱和食盐水淬灭反应，并用稀盐酸调节pH＝4～5。减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，依次用纯水和盐水洗涤，干燥，减压浓缩，残余物用乙酸乙酯重结晶得多替诺德(I)1.6g，收率为89.4％，EI-MS m/z:359[M+H]⁺；¹HNMR(DMSO-d6)δ11.04(brs,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.76(dd,J＝8.4,7.6Hz,1H),7.74(s,2H),7.44(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),5.35(s,2H)。

需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。