阅读说明：本技术 一种苯并噻唑衍生物及其合成方法与作为抗菌药物的应用 (benzothiazole derivatives, synthesis method thereof and application thereof as antibacterial drugs ) 是由 吴梓芸 陈华进 于 2019-11-08 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种苯并噻唑衍生物及其合成方法与作为抗菌药物的应用,所述苯并噻唑衍生物具有式I所示结构：<Image he="264" wi="700" file="DDA0002266100830000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>其中R选自H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤素。(The invention relates to benzothiazole derivatives, a synthesis method thereof and application thereof as antibacterial drugs, wherein the benzothiazole derivatives have a structure shown in a formula I: wherein R is selected from H, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy or halogen.)

一种苯并噻唑衍生物及其合成方法与作为抗菌药物的应用

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种苯并噻唑衍生物及其合成方法与作为抗菌药物的应用。

背景技术

细菌耐药性被看作是21世纪最大的公共卫生问题之一，引发了医药领域研究者的研究热潮。苯并噻唑结构存在于多种天然来源化合物中，具有广泛的药理活性，其中不乏许多抗菌活性化合物。本发明设计合成一种苯并噻唑衍生物，其对敏感型和耐药性致病菌均显示出良好的体外抑菌活性。

发明内容

本发明提供一种式I结构的苯并噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述式I结构如下：

其中R选自H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤素。其中R优选H、甲基。

本发明提供一种式I结构的苯并噻唑衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

式II化合物与式III化合物反应得到式I化合物。

本发明的另一实施方案提供上述式I结构的苯并噻唑衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的应用。所述抗菌药物用于治疗由金黄色葡萄球菌感染引起的疾病，尤其是由耐药金黄色葡萄球菌感染引起的疾病。

本发明的另一实施方案提供一种药物组合物，其特征在于所述药物组合物以上述式I结构的苯并噻唑衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分。该药物组合物还可包含其他抗菌药物。该药物组合物还可包含药学上可接受的辅料。该药物组合物的剂型优选液体制剂或固体制剂。

与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明提供了一种全新结构的苯并噻唑衍生物，其对金黄色葡萄球菌尤其是耐药金黄色葡萄球菌具有很强的抑制作用。

具体实施方式

为了便于对本发明的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的实施方式不限于以下内容。

实施例1

取2-硝基苯乙酮(1.0mmol)溶于无水乙醇(10mL)中，加入水合肼(120μL)、冰醋酸(70μL)，加热至回流温度反应4小时后，TLC检测反应完全后，减压浓缩后，加入二氯甲烷稀释、水洗，有机相浓缩后经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/6-1/4)，得黄色油状物(88mg，收率约49.3％)，¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz) δ:7.82-7.74(m,1H),7.66(dd，J＝15.8,8.4Hz,1H),7.57(d，J＝7.5Hz,1H),7.48(t， J＝7.6Hz,1H),6.60(brs,2H),2.01(s,3H).

采用2-硝基苯甲醛替代2-硝基苯乙酮，可得到化合物2：

¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ:8.00(s,1H),7.96(d，J＝8.0Hz,1H),7.90(d，J＝8.1Hz,1H), 7.64(t，J＝7.6Hz,1H),7.56(brs,2H),7.44(t，J＝7.8Hz,1H).

实施例2

取化合物1(1mmol)溶于干燥的二氯甲烷中(10mL，溶液呈淡黄色)，于-20℃搅拌下，加入二氧化锰(1.2mmol)，搅拌1小时后，过滤除去二氧化锰，收集滤液(呈红色)，备用。取式II化合物(D-荧光素，0.4mmol)溶于甲醇-二氯甲烷混合液(12mL，体积比1:1)中，于冰浴搅拌下，加入上述收集的滤液，搅拌反应过夜，TLC检测反应完全后，减压浓缩后，经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/6-1/4)，得白色固体(119mg，收率约69.4％)，ESI-MS m/z430.0[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ:10.28(brs,1H),8.10-7.74(m，4H),7.67-7.54(m，1H),7.52-7.44(m，1H),7.08(dd，J＝8.9,2.2Hz,1H),6.23(td，J＝6.4,4.6Hz, 1H),5.61-5.56(m,1H),3.81(dd，J＝21.0,10.0Hz,1H),3.68-3.63(m,1H),1.67(dd， J＝6.5,2.7Hz,3H).

采用化合物2替换化合物1，可得到化合物12：ESI-MS m/z 416.0[M+H]⁺；¹H NMR (DMSO-d₆,400MHz)δ:10.26(brs,1H),8.16(d，J＝8.0Hz,1H),7.99(d，J＝9.0Hz, 1H),7.88-7.75(m，2H),7.66(t，J＝7.5Hz,1H),7.48(d，J＝2.2Hz,1H),7.15-7.02(m， 1H),5.76-5.54(m，3H),3.85(t，J＝10.5Hz,1H),3.75(dd，J＝10.2,8.0Hz,1H).

实施例3

采用滤纸片法测试本发明化合物11和12对耐药金黄色葡萄球菌 Staphylococcusaureus ATCC43300、敏感金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus ATCC25923的抑制活性(苯唑西林钠作为阳性对照药)，结果见下表。

化合物	ATCC43300(mm)	ATCC25923(mm)
			11	9.1	11.6
12	8.9	11.0
			苯唑西林钠	6.7	20.8

注：数据表示抑菌圈的直径(数据含滤纸片直径为6.0mm)。